Areosolterapia

Aerosolterapia Concepto: Los sistemas de producción de partículas sólidas se denominan inhaladores y los que producen partículas líquidas, nebulizadores. Actualmente, la aerosolterapia y la nebulización, son las bases fundamentales para la aplicación de la terapia farmacológica en el asma y en otras enfermedades respiratorias.

Aerosolterapia . Es la administración de fármacos en forma de aerosol por vía inhalatoria, con el objetivo de obtener concentraciones de medicamentos en el aparato respiratorio. La principal ventaja de la aerosolterapia, sobre otras modalidades de admi-nistración farmacológica, es que el medicamento entra en contacto directamente con las zonas del tracto respiratorio, que necesitan de su acción, incluso las vías respiratorias inferiores. Así, se logra un rápido efecto farmacológico con menores dosis de fármaco y se eliminan los efectos secundarios. Esto es posible por el resultado de la fina dispersión de un líquido o un sólido en un medio gaseoso, mediante generadores, presentando una velocidad de sedimentación despreciable.

Estos generadores, producen partículas de diámetro medio de 5,5 micras, que aseguran una buena cobertura de las vías respiratorias medias y profundas gracias a la adherencia de las micelas al moco bronquial. Los sistemas de producción de partículas sólidas se denominan inhaladores y los que producen partículas líquidas, nebulizadores. Actualmente, la aerosolterapia y la nebulización, son las bases fundamentales para la aplicación de la terapia farmacológica en el asma y en otras enfermedades respiratorias.

Generalidades

Si existe un campo dentro de la fisioterapia, que debe desarrollarse ampliamente en Cuba, este debe ser el campo de la rehabilitación respiratoria; de manera obligatoria, por la incidencia de afecciones crónicas respiratorias como el asma y la EPOC, y de manera emergente por la incidencia creciente, en los últimos años, de síndromes respiratorios agudos. En este sentido, resulta interesante que hace apenas 10 años, merecía especial atención un cuadro clínico “SR+14” (síntomas respiratorios de más de 14 días de evolución), porque se establecía como una medida entre un catarro común y una entidad inflamatoria de consideración. Sin embargo, hoy no solo es frecuente que los “catarros” duren mucho más de 14 días, sino que dejan secuelas inflamatorias y de insuficiencia respiratoria, que predisponen el árbol bronquial a nuevas colonizaciones.

Dentro de la demanda para la rehabilitación respiratoria se incluye el avance en las intervenciones quirúrgicas, la transplantología, las técnicas anestésicas y el desarrollo de la medicina intensiva, en la que se incrementa cada vez más el índice de supervivencia. En todos los casos, se exigen intervenciones preventivas y acciones de rehabilitación que disminuyan las complicaciones.

Por esto se considera importante dedicar un capítulo a las terapias inhalatorias o la aerosolterapia. Esta técnica se incluye dentro de la categoría del medio aéreo artificial, como componentes de la medicina física, dentro de la rehabilitación respiratoria, y constituye parte del conocimiento que debe ser del dominio, no solo de neumólogos, sino de clínicos, médicos de familia y fisiatras, entre otros.

Existe un gran desconocimiento de la inhaloterapia, sus ventajas, inconvenientes y efectos adversos; por lo que se coincide totalmente con Rosell y Salgado cuando plantean que son necesarios planes de formación, para el conocimiento de las bases técnicas de su funcionamiento y aplicación práctica.

Definición

Un aerosol es un conjunto de partículas microscópicas, sólidas o líquidas, que se encuentran en suspensión en un gas. La definición se refiere en particular a la sustancia sólida o líquida de tamaño mayor que una molécula, pero lo suficientemente pequeña como para permanecer en suspensión en la atmósfera durante, al menos, unas horas. Sin embargo, el término aerosol también se emplea, con frecuencia, para referirse a un bote presurizado (pulverizador), diseñado para liberar un chorro fino de materiales como pintura, medicamentos, etc. También ha sido asociado, de manera errónea, con el gas (propelente) empleado para expulsar el material contenido en el pulverizador.

El tamaño de las partículas puede ser desde 0,002 µm hasta más de 100 µm, esto es, desde unas pocas moléculas hasta el tamaño en el que dichas partículas no pueden permanecer suspendidas en el gas al menos durante unas horas.

La aerosolterapia es la administración de fármacos en forma de aerosol por vía inhalatoria, con el objetivo de obtener concentraciones de medicamentos en el aparato respiratorio. La principal ventaja de la aerosolterapia, sobre otras modalidades de admi-nistración farmacológica, es que el medicamento entra en contacto directamente con las zonas del tracto respiratorio, que necesitan de su acción, incluso las vías respiratorias inferiores. Así, se logra un rápido efecto farmacológico con menores dosis de fármaco y se eliminan los efectos secundarios. Esto es posible por el resultado de la fina dispersión de un líquido o un sólido en un medio gaseoso, mediante generadores, presentando una velocidad de sedimentación despreciable. Estos generadores, producen partículas de diámetro medio de 5,5 micras, que aseguran una buena cobertura de las vías respiratorias medias y profundas gracias a la adherencia de las micelas al moco bronquial.

Los sistemas de producción de partículas sólidas se denominan inhaladores y los que producen partículas líquidas, nebulizadores. Actualmente, la aerosolterapia y la nebulización, son las bases fundamentales para la aplicación de la terapia farmacológica en el asma y en otras enfermedades respiratorias.

Elementos históricos sobre la Aerosolterapia

La aerosolterapia ha sido utilizada de forma empírica, para tratar las enfermedades de las vías respiratorias, desde hace más de 4 000 años, pero el punto de partida del uso científico de esta vía de administración data de hace unos 60 años. La terapia nebulizada tiene sus inicios en 1849, donde Auphan, médico, director del Balneario de Euzetles-Bains (Francia) ideó una sala denominada vaporarium, en la que hacía chocar contra la pared una columna de agua mineral que producía una atmósfera saturada de finísimas partículas acuosas pulverizadas que los enfermos respiraban.

Desde inicios del siglo XX, se produjo un desarrollo creciente de este tipo de terapia, hasta la década del 70 en el pasado siglo, donde la irrupción de los inhaladores presurizados de dosis controlada, de tamaño reducido y fáciles de controlar por el enfermo, relegaron el uso de los aparatos convencionales de nebulización.

Es muy importante señalar que el resurgir de este tipo de terapia, no ha dependido del rescate de los antiguos y obsoletos aparatos, sino del desarrollo de modernos y funcionales sistemas de aire comprimido u oxígeno a chorro, los cuales se aplican con indicaciones precisas.

Tipos de Aerosoles

La generación de aerosoles puede ser de origen natural o antropogénica (causada por el hombre). Las mayores fuentes naturales de aerosol son los volcanes, las tormentas de polvo, los incendios (forestales y de pastizales), así como el polvo del suelo y de origen biológico (polen, hongos y bacterias). La pulverización de agua marina también es la segunda gran fuente de aerosoles, aunque la mayoría de estos caen al mar cerca de donde fueron emitidos. El aerosol, resultado de la pulverización de agua marina lo ponemos en explotación durante la talasoterapia.

La mayor fuente de aerosoles debida a la actividad humana, es la quema de combustibles en motores térmicos, para el transporte y en centrales termoeléctricas, para la generación de energía eléctrica, además del polvo generado en las obras de construcción y otras zonas de tierra, donde el agua o la vegetación ha sido removida.

Siaitemas Generadores de Aerosoles

Los sistemas disponibles para producir aerosoles son los inhaladores presurizados de dosis controlada, los inhaladores de polvo seco y los nebulizadores.

• Inaladores presurizados de dosis controlada (metered dose inhalers o MDI). Constan de un cartucho o cilindro metálico en cuyo interior el medicamento se encuentra en suspensión en un gas propelente, a una presión de 3 a 4 atm.

Como propelentes se utilizan diversos compuestos clorofluorados, puesto que son fáciles de licuar y no resultan corrosivos, inflamables ni tóxicos localmente. Los propelentes se volatilizan a temperatura ambiente y generan una corriente gaseosa de gran velocidad. El segundo componente de los MDI es una válvula dosificadora, que expulsa partículas micronizadas, con un diámetro aerodinámico de 2,5 a 3,5 micras. Ambos componentes están incluidos en un envase de plástico, en el que encaja el cilindro y que al presionar hacia abajo acciona la válvula; así, el aerosol es expulsado a una velocidad media de 30 m/s. Los MDI tienen muchas ventajas, ya que son sencillos de utilizar, rápidos, baratos, portátiles y no precisan la preparación del fármaco, conteniendo muchas dosis para su administración. Solo 10 % de la dosis del fármaco beta-2, administrado de esta forma se deposita en el pulmón y únicamente 10 % pasa a la sangre. Los corticoides administrados por MDI no tienen efectos sistémicos reconocidos. Sin embargo, los MDI tienen ciertos inconvenientes.

Se puede facilitar su sobredosificación y la absorción de mayores cantidades a la sangre. También, se han descrito efectos de broncoespasmo, provocado por clorofluorcarbonos y crisis tusígenas provocadas por diversos surfactantes que contiene el propelente (lecitina, sorbitol, trioleato y ácido oléico). Los dos problemas más importantes, que plantea la administración de medicamentos con MDI, son la contaminación ambiental y la dependencia de la colaboración del paciente en la administración. La maniobra idónea para la administración de un fármaco con MDI consiste en agitar el frasco, colocar el cartucho en el interior de los labios, espirar a través de la boquilla, realizar una inspiración len ta y profunda, activar el inhalador a mitad de la inspiración y mantener una apnea a la máxima capacidad pulmonar durante 10 s.

Para realizar esto, es fundamental la colaboración del paciente y una adecuada coordinación mano-inspiración. En la práctica, cuando se supervisa el tratamiento a través de MDI, menos de 40 % de las aplicaciones son realizadas correctamente.

Para tratar de paliar lo anterior, se han desarrollado los dispositivos espaciadores. Son cámaras de forma tubular o cónica, con un volumen aproximado de 700 ml, que se sitúan entre los labios del paciente y el inhalador, adaptado a una boquilla especial con válvula unidireccional, que actúan como un reservorio de medicamento. No precisan de la adecuada coordinación mano-inspiración y reduce el depósito del fármaco en la hipofaringe

• Inaladores de polvo seco (dry powder inhalers o DPI). Estos dispositivos utilizan fármacos en polvo y no necesitan propelentes. Actualmente, existen dos modelos en el mercado: Accuhaler y Turbuhaler. El sistema accuhaler, dispone la medicación dentro de unos alveolos de una cinta, que se desplaza al accionar el inhalador, que deja un polvillo que se inspira desde la boquilla. El sistema turbuhaler es similar. Al accionar el disco dosificador, se rellenan, con la medicación, unos agujeros cónicos próximos al canal inspiratorio. Al inspirar profundamente, el polvillo pasa a unos canales en espiral, de flujo turbulento, disgregándose en partículas.

Los inhaladores de polvo seco son más fáciles de manejar. No precisan sincronización mano-inspiración, ya que se activan al inspirar y tampoco requieren la maniobra de apnea prolongada final. Como no utilizan propelentes no son nocivos para la capa de ozono. Entre sus inconvenientes, están que no evitan el depósito del fármaco en la hipofaringe y que hay menos fármacos que puedan ser administrados con este sistema. Además, la activación con la inspiración requiere elevados flujos (>30 l/min) que habitualmente no se alcanzan en enfermos con obstrucciones graves o en niños pequeños.

• Nebulizadores. Un nebulizador es un aparato que sirve para transformar un preparado líquido en aerosol. Nebulizar significa “transformar un líquido en aerosol”. El aparato nebulizador está compuesto de una cámara de reserva donde se introduce el líquido a nebulizar, una cámara de nebulización donde se genera el aerosol, y una fuente de energía utilizada a tal efecto. Generan una dispersión de gotitas de líquido que contienen el medicamento en forma de una nube de gas. Los tipos de nebulizadores más importantes son los de chorro y los ultrasónicos

1. Nebulizadores a chorro. Se basan en que el impacto de un chorro de gas, a elevada velocidad, con una fina capa de líquido, lo fracciona en gotas de diversos tamaños. El gas a utilizar puede ser aire (compresor de aire) o el propio oxígeno de la toma del hospital, que pasa por un pequeño orificio. Este está muy cerca del tubo de entrada del líquido, que comunica con el propio reservorio del líquido. El efecto Bernouilli es lo que provoca la caída de presión que origina la succión del líquido por este tubo capilar, fraccionándose finalmente en gotas de diferentes tamaños por acción del chorro de aire. Las gotas más pequeñas se mueven en la corriente de aire fuera del nebulizador formando el aerosol. El parámetro más importante del nebulizador es su flujo: cuanto más elevado es el flujo mayor es su rendimiento, mayor es el número de gotas de menor tamaño y se acorta el tiempo de administración, hasta que se agota el líquido introducido. Para obtener un diámetro medio de las gotas de aerosol de 5µ, se calcula que el nebulizador debe tener un flujo de 6 a 8 l/min. Los nebulizadores tienen como ventajas, no necesitar la colaboración del paciente, que solo debe respirar normalmente, y permite utilizar dosis altas de fármaco cuando existe preparado en solución. Es una técnica fácil de utilizar dentro del hospital en una situación de urgencia. Pero como inconveniente, tiene que los diseñados para uso domiciliario son caros, necesitan una fuente autónoma de gas (compresor eléctrico de aire comprimido) y requieren cuidados de limpieza e higiene por la fácil contaminación del sistema.

1. Nebulizadores ultrasónicos. En este caso, las gotas de aerosol se producen por ondas de sonido de alta frecuencia, generadas por un cristal piezoeléctrico. El tamaño de las gotas es inversamente proporcional a la frecuencia del transductor. Tienen la ventaja de producir gotas de tamaño más homogéneo que los nebulizadores a chorro y disminuye el atrapamiento de aerosol en las vías aéreas superiores y tracto digestivo. Tienen el inconveniente de no ser aptos para administrar toda clase de medicamentos. Con budesonida se producen gotas demasiado grandes que no son útiles para transportar el fármaco. Actualmente los nebulizadores pueden ser integrados a paneles o sistemas más sofisticados de atención al paciente con afecciones respiratorias, desde los servicios de los centros hospitalarios más modernos del mundo. Foto cortesía de la empresa BEKA.

Efectos Biológicos de la Aerosolterapia

En las tres últimas décadas ha renacido con fuerza, la utilización de la vía inhalatoria para la terapéutica médica, sin dudas, con un mayor impacto en las enfermedades respiratorias. Su éxito se fundamenta en que ofrece una velocidad de acción superior a la de la vía oral e igual o superior a la vía venosa. La vía inhalatoria tiene claras ventajas para la administración de medicamentos al pulmón. Pese a que las vías aéreas superiores actúan naturalmente, como un filtro que dificulta la llegada de partículas hacia las zonas más profundas, la tecnología moderna ha logrado poner, al alcance de los pacientes, métodos simples y de bajo costo, para la generación de aerosoles del tamaño apropiado. La terapia mediante aerosoles ha adquirido gran importancia, debido a que permite lograr altas concentraciones de fármacos en las vías aéreas.

Las partículas altamente dispersas son libremente aspiradas y se depositan primordialmente en las paredes de los alvéolos y los bronquiolos. Los medicamentos prescritos para su administración mediante aerosolterapia domiciliaria son de varios tipos:

• Broncodilatadores: facilitan la apertura de los bronquios, permiten una mayor captación de oxígeno en los pulmones.
• Antiinflamatorios: reducen la inflamación en los pulmones, ayudan a que el oxígeno llegue a los bronquiolos.
• Antibióticos: administrados para controlar las infecciones respiratorias, exacerbación de la EPOC cuando hay retención de secreciones, hipoxia e hipercapnia o broncoespasmo .
• Mucolíticos: disuelven las secreciones del tracto respiratorio para facilitar su eliminación.

Todos estos medicamentos se pueden utilizar también en servicios de urgencia, salas de hospitalización, unidades de terapia intensiva, e incluso, en los servicios de rehabilitación. La terapia nebulizada constituye un importante apoyo para la fisioterapia respiratoria.

Todas las técnicas encaminadas a mejorar la mecánica ventilatoria, a través del ejercicio terapéutico, se potencian si se combinan con la inhaloterapia. La acción local específica de los productos, en los diferentes niveles del árbol respiratorio, serán el complemento ideal para la fisioterapia respiratoria.

No se debe olvidar que en la utilización de la vía atmiátrica (incorporación de medicamentos por la vía respiratoria), el empleo de las aguas mineromedi-cinales tiene una importancia especial dentro del campo de la medicina física. El agua mineromedicinal actúa sobre la mucosa respiratoria en su conjunto, desde las fosas nasales hasta las divisiones bronquiales y alvéolos.

En función de las características físico-químicas de las aguas minerales: temperatura, osmolaridad, composición química, desprendimiento de gas espontáneo y de la especialización terapéutica, las técnicas inhalatorias pueden ser diferentes de un centro termal a otro. El efecto terapéutico está ligado a la especificidad de las aguas termales utilizadas y de las técnicas que aseguran el paso de los principios activos a la mucosa respiratoria.10

Indicaciones y Contraindicaciones para la aplicación de la Aerosolterapia

• Indicaciones

La aerosolterapia tiene aplicaciones no solo en el campo de la terapéutica médica, con énfasis en la atención de entidades respiratorias, sino que tiene un gran valor en el campo del diagnóstico funcional. Para la definición de un diagnóstico y una conducta terapéutica en la medicina moderna es imprescindible contar con pruebas funcionales. En este sentido, la aerosolterapia desempeña un papel trascendental en la inducción del esputo, en pruebas de reversibilidad y provocación bronquial, así como en la administración de radioisótopos en los estudios de ventilación, entre otros. Es fundamental en el tratamiento de las crisis asmáticas y en el de mantenimiento. También se utiliza en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fundamentalmente cuando hay retención de secreciones, hipoxia e hipercapnia o broncoespasmo. Además del asma bronquial y la EPOC, dentro de las indicaciones está la mucoviscidosis (fibrosis quística), enfermedades otorrinolaringológicas, administración de prostaciclina inhalada en el tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria, enfermedades profesionales de las vías respiratorias y las enfermedades de los senos paranasales. Otras indicaciones incluyen, la prevención y tratamiento de procesos alérgicos, el mal funcionamiento de la caja torácica por poliomielitis, parálisis frénica o cifoscoliosis marcada, así como el período posoperatorio de profilaxis de complicaciones. Los resultados del tratamiento de las crisis obstructivas o de los pacientes hospitalizados, son iguales con un aerosol generado mediante un inhalador presurizado o un nebulizador de flujo continuo, con una importante disminución de los costos con los primeros, junto con una reducción de los escasos efectos adversos de la nebulización. No obstante, debido a que durante las crisis, las condiciones para inhalar los fármacos se hacen menos favorables, en muchos centros hospitalarios se continúa empleando nebulizadores, los cuales tienen la ventaja de permitir que el enfermo reciba el aerosol en forma pasiva. En la actualidad, el uso nebulizadores solo se justifica en el medio hospitalario y de los servicios de emergencia, en pacientes que no puedan colaborar con la administración mediante cámaras de inhalación.

• Contraindicaciones

Para la aplicación de la aerosolterapia, se deben tener en cuenta las contraindicaciones siguientes:

• Neumotórax espontáneo.
• Cavernas pulmonares gigantes.
• Formas bulosas de enfisema.
• Insuficiencia cardiopulmonar grado III.
• Hemotórax.
• Hipertensión arterial severa.

Metodología para el tratamiento de la Aerosolterapia

La vía inhalatoria ofrece una serie de ventajas para el tratamiento de las afecciones respiratorias. Como regla general para elegir la modalidad de aerosolterapia que se aplicará se debe contar en primer lugar con la existencia del fármaco necesario y con el sistema adecuado a partir de tipo del enfermo y su situación clínica.

Existen múltiples métodos para aplicar la terapia inhalada, aerosol de dosis controlada, de polvo seco y con cámara espaciadora. Estos inhaladores tienen inconvenientes derivados fundamentalmente del uso incorrecto de los dispositivos, pero también relacionados con el estado de la vía aérea o flujo aéreo anormal, entre otros, así como la existencia de nuevos tratamientos con sustancias no inhaladas, situaciones clínicas en general, en las que puede considerarse el tipo de equipo a utilizar. Normalmente, el empleo de dispensadores comerciales goza de mayor presencia y facilidad. Los medicamentos suministrados a través de spray o de inhaladores de polvo seco dominan el escenario de las entidades respiratorias.

Para el caso de los inhaladores presurizados se debe tener en cuenta que el mayor depósito de la droga en el pulmón se logra si se toman las precauciones siguientes:

1. Ubicar el inhalador a 4 cm de la boca, para disminuir la inercia de las partículas que salen a una velocidad de 100 km/h del aparato.
2. Activar el inhalador al comienzo de una inspiración, desde capacidad residual funcional hasta capacidad pulmonar total.
3. El paciente debe inspirar con respiración lenta, con un flujo bajo, menor que 1 L/s, también para disminuir la inercia.
4. Efectuar una pausa inspiratoria de 5 a 10 s, para permitir el depósito por gravedad en las vías aéreas distales.

Con mucha frecuencia el paciente inhala fuertemente, produce un flujo inspiratorio muy alto y al activar el inhalador dentro de la boca determina un aumento del depósito del aerosol en la orofaringe; por supuesto que esto disminuye su eficacia en el pulmón, a la vez que incrementa la cantidad de fármaco absorbido hacia la circulación y aumenta el riesgo de reacciones adversas.

Gracias a las cámaras espaciadoras, el fármaco no se pierde hacia el ambiente, y se disminuye la velocidad de las partículas. Las cámaras de inhalación de tamaño apropiado (aproximadamente 700 a 800 ml) hacen posible que la mayor parte de las partículas grandes queden depositadas en sus paredes, se reduce así el depósito en la faringe.

Los inhaladores presurizados tienden a desaparecer, por el daño que producen a la capa de ozono. Como forma alternativa de administración inhalatoria, están los inhaladores de polvo seco, que permiten entregar los mismos fármacos con algunas ventajas derivadas de esta forma de administración. Para lograr el correcto funcionamiento de los inhaladores de polvo seco (turbuhalers) debe usarse un flujo inspiratorio fuerte, mayor que 30 l/min, lo que puede ser difícil de lograr en niños menores de 5 años, no así en los adultos, incluso en crisis de asma.

Con esta forma de terapia inhalatoria, se logra un efecto similar al de los inhaladores presurizados, sobre la función pulmonar y los síntomas. Los efectos adversos de los beta-2 adrenérgicos han sido menos frecuentes con los inhaladores de polvo seco, cuando se han comparado con los inhaladores presurizados. También se ha encontrado una menor frecuencia de disfonía, al usar inhaladores de corticoides en polvo seco, en comparación con los inhaladores presuri-zados, lo que podría depender de un menor depósito en la laringe. Los inhaladores de polvo seco tienen buena aceptación entre los pacientes, ya que su uso implica menos coordinación y no requieren de espaciador. Sin embargo, su precio en el mercado es más alto que el de los inhaladores presurizados, lo que limita su empleo.

Por su parte, los nebulizadores se convierten en la indicación de elección, bajo determinadas situaciones en que no se garantiza la dosis adecuada del medicamento. Estos casos son:

1. El medicamento indicado no existe en formato de inhalador.
2. Pacientes que no son capaces de utilizar correctamente un inhalador (falta de colaboración).
3. Pacientes con gran afectación de la función pulmonar, no capaces de producir un flujo inspiratorio de 30 ml/min o un tiempo de apnea igual o superior a 4 s.
4. Enfermos con episodios repetidos de insuficiencia respiratoria aguda, en los que se precisa altas dosis de fármaco o ha fracasado la vía inhalatoria convencional.

La elección del equipo por parte del médico está en función de la localización de la enfermedad respiratoria, los fármacos a administrar, la duración de la terapia y la frecuencia y duración de cada sesión de aerosolte-rapia. Un punto importante a discutir con los padres es: ¿Qué accesorio es preferible para hacer aerosol-terapia: la mascarilla o la boquilla? En general, es preferible la boquilla, ya que consigue establecer un circuito cerrado sin polución farmacológica al exterior que pueda irritar los ojos, humedecer la cara, etc. Sin embargo, en el caso de niños muy pequeños, que aún no han aprendido a controlar su ritmo respiratorio, puede ser conveniente usar la mascarilla. Con algunos medicamentos (por ejemplo, los antibióticos), solo debe utilizarse la boquilla.

Fuentes

• Agentes Físicos terapéuticos. Dr. Jorge Enrique Martín Cordero. Editorial Ciencias Médicas.
• Afecciones broncopulmonares. Hernández Torres A.
• Técnicas y Tecnologías en Hidrología Médica e Hidroterapia, Informe de Evaluación de * Tecnologías Sanitarias Nº 50, Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AETS, Instituto de Salud Carlos III Ministerio de Sanidad y Consumo, Madrid, Junio del 2006.