Citoquina

Citoquinas
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Citoquinas. Conjunto de proteínas que regulan interacciones de las células del sistema inmune. Su función inmunorreguladora es clave en la respuesta inmune, en la inflamación y en la hematopoyesis de distintos tipos celulares.

Función

Son glucoproteínas o proteínas de bajo peso molecular producidas durante la fase de iniciación o en la fase efectora de la respuesta inmune con el objeto de mediar y regular la amplitud y duración de las respuestas inmune/inflamatorias. Las complejas interacciones entre células para una respuesta inmune efectiva están mediadas por una serie de proteínas secretadas de bajo peso molecular que son conocidas colectivamente como citoquinas las cuales funcionan como mensajeros del sistema inmune: regulan la intensidad y duración de la respuesta inmune, estimulando o inhibiendo la proliferación de varias células, la secreción de anticuerpos o de otras citoquinas.

Son producidas por la activación de leucocitos y también por la activación de células neurales, fibroblastos y células endoteliales. * La activación de estas células es uno de los hechos más precoces de la respuesta celular a la agresión tisular. Otro estímulo muy importante frente a la agresión tisular son los impulsos aferentes neuronales del tejido dañado o sitio de la cirugía.

La respuesta inmune es consecuencia de la interacción entre los linfocitos T (LT), los linfocitos B (LB) y los monocitos/macrófagos. Todas estas células deben comunicarse entre sí y de ello se encargan las citoquinas. Además, las citoquinas son el principal mensajero del sistema inmune al cerebro, de modo tal que éste recibe información del sistema inmune y responde a ella. Las citoquinas se caracterizan por su pleiotropía y su redundancia funcional. Suelen actuar sobre las células uniéndose a receptores específicos. Pueden actuar localmente o en células más alejadas del sitio de producción. Algunas citoquinas importantes funcionalmente son las interleuquinas, los interferones o los factores de necrosis tumoral.

La deficiencia de los distintos tipos de en las citoquinas o de sus receptores produce distintas patologías. Su uso en tratamiento va en aumento. Actualmente existen terapias basadas en el uso de GCSF, interferón alfa e interferón beta. Las citoquinas no se encuentran preelaboradas en compartimentos celulares sino que su síntesis se inicia luego de interacciones precisas e involucra la transcripción y síntesis de ARN mensajero (ARNm). Una misma citoquina puede ser producida por múltiples tipos celulares, y a su vez cada una de ellas puede actuar sobre células diferentes (pleiotropismo).

Importancia

Participan en procesos tan importantes como la inflamación, la regulación de la expresión del MHC (Major Histocompatibility Complex) de clase I y de clase II, las respuestas inmunosupresoras, la regulación del cambio de isotipo de inmunoglobulinas, la quimiotaxis y la función efectora, normalmente citotoxicidad. Su función es inmunorreguladora siendo fundamentales en la comunicación y en las interacciones que establecen las células del sistema inmune entre sí y con otras células. Las citoquinas dirigen la respuesta inmune innata y la respuesta inmune específica e intervienen en la inflamación y en la hematopoyesis. Para ello activan a macrófagos, eosinófilos, células NK y neutrófilos, inducen la producción de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno por parte de los macrófagos y participan en los procesos hematopoyéticos.

Para poder comprender la importancia del estudio de las citoquinas por los profesionales médicos relacionados con la anestesia, cirugía, trauma y medicina crítica, se las debe ubicar en el contexto de las respuestas elaboradas por el organismo ante la agresión quirúrgica, traumática y/o infecciosa.

Cirugía

La cirugía provoca una amplia variedad de cambios metabólicos que incluyen hiperglucemia, pérdida de masa muscular, síntesis de proteínas de fase aguda y aumento de leucocitos en la sangre periférica. Dichos cambios se originan en las aferencias neuronales, somáticas y autonómicas, y en la liberación de citoquinas desde el sitio de la lesión tisular.

Aunque las técnicas anestésicas bloqueen completamente las aferencias neuronales, como puede conseguirse en la cirugía de miembros inferiores, órganos de la pelvis u ojo, las respuestas neuroendocrinas e inmunológicas pueden retrasarse, pero no desaparecen completamente.

La respuesta al estrés quirúrgico se inicia por tres factores fundamentales:

  • Percepción psicológica (corteza límbica), relacionada con la ansiedad preoperatoria
  • Ppérdida de líquido extracelular (receptores de volumen)
  • Daño tisular (estimulación de las vías nociceptivas y liberación de citoquinas)

En esta revisión se tratará la activación de la red de citoquinas y la respuesta de fase aguda producida en la cirugía y el trauma. La secreción crónica de citoquinas, por ejemplo en la sepsis, deberá ser motivo de otra revisión.

Importancia de las citoquinas en la anestesia y la cirugía

La inmunodepresión observada luego de una cirugía mayor es el resultado, principalmente, de la disfunción de los linfocitos T, y se caracteriza por un deterioro de la síntesis de IL-2 e interferón gamma (INF- g). La incapacidad de producir una adecuada cantidad de IL-2 causa una incompleta proliferación de linfocitos T helper en respuesta a la estimulación antigénica, y una deficiencia en el INF-g resulta en un deterioro de la capacidad de presentación antigénica de los monocitos.

Las citoquinas producidas en respuesta a la cirugía están involucradas en:

  • Respuesta inflamatoria no específica
  • Respuesta inflamatoria específica
  • Hematopoyesis
  • Reparación de tejidos

Respuesta de fase aguda

Es una respuesta a la destrucción tisular que:

  • Limita el daño tisular
  • Aísla y destruye organismos infecciosos
  • Activa los procesos de reparación necesarios para el retorno del órgano dañado a su función normal.

En los procesos agudos, como en una cirugía sin complicaciones, dura unos pocos días.

La respuesta de fase aguda consiste en:

  • Alteración de la temperatura por acción directa sobre el hipotálamo de algunas citoquinas, generando una respuesta febril mediada a través de la producción de postaglandina E2 (PGE2)
  • Cambios en la composición de las proteínas plasmáticas (proteína C reactiva, glucoproteína ácida 1, a 1 antitripsina, a 2 macroglobulina y proteína amiloide sérica)
  • Aumento en el número de granulocitos en la sangre periférica, inicialmente como un aumento de la liberación los depósitos de la médula ósea y posteriormente por aumento en su producción
  • La IL-1 y la IL-6 estimulan la secreción de ACTH y por consiguiente la producción de cortisol. Esos aumentos ejercen un efecto de retroalimentación sobre las citoquinas, ya que inhiben la expresión de los genes productores de citoquinas.

Las proteínas de la fase aguda (más de 30) son sintetizadas en el hígado y están involucradas en el proceso inflamatorio y de reparación de tejidos. Algunas son útiles como indicadoras de la presencia y magnitud del proceso inflamatorio, como la proteína C reactiva.

Los macrófagos o monocitos son los que comienzan la respuesta de fase aguda en el sitio del daño tisular liberando un amplio espectro de mediadores, de los cuales la IL-1 y el TNF-a son iniciadores del proceso, actúan localmente sobre las células del estroma fibroblastos y células endo-teliales y también a distancia, resultando en una segunda fase de liberación de citoquinas. En esta fase, la IL-6 es la más importante y su efecto primario es la inducción hepática de la producción de proteínas de la fase aguda.

Las citoquinas más estudiadas en relación con la cirugía son: IL-1, IL-2, IL-6, TNF-a e INF-g.

Familias

Desde un punto de vista funcional, existen cinco familias principales de citoquinas:

  • La familia de las citoquinas inflamatorias.
  • La familia de las citoquinas hematopoyéticas.
  • La familia de las citoquinas producidas por linfocitos Th1.
  • La familia de las citoquinas producidas por linfocitos Th2.
  • La familia de las quimioquinas, con efecto quimiotáctico.

También se pueden agrupar por familias según su estructura tridimensional:

Efectos y acción

Las citoquinas pueden actuar sobre muchos objetivos celulares diferentes, con una acción: a) Autocrina, uniéndose a la misma célulaque la secreta b) Paracrina, actuando sobre una célula cercana y, c) en algunas ocasiones, con una acción endocrina, uniéndose a células distantes.

Además, la acción de las citoquinas puede ser (Fig. A):

  • Pleiotrópica, Redundante
  • Sinérgica o Antagonista

Existe, pues, una considerable superposición y redundancia de efectos entre las mismas.

Las citoquinas pueden ejercer su acción:

  • En el nivel local (acción autocrina), activando receptores presentes en las mismas células elaboradoras
  • En el nivel de receptores de células que se encuentran en la cercanía (efecto paracrino)
  • Sobre células distantes (efecto endocrino), en el caso de que las concentraciones liberadas hacia el torrente circulatorio sean muy altas.

La respuesta celular a las citoquinas también es lenta (horas), pues requiere de la formación de ARNm y la posterior síntesis de proteínas. La acción de las citoquinas se produce por unión a receptores específicos y de muy alta afinidad, razón por la que son requeridas muy pequeñas cantidades para gatillar el efecto biológico.

Los receptores se encuentran en la superficie celular y su expresión es regulada a través de señales específicas que pueden ser generadas por otra o aún la misma citoquina, lo que permite amplificar la señal positiva o generar un efecto de retroalimentación negativa.

Todos los receptores son glucoproteínas constituidas por tres regiones:

  • Un dominio extracelular, el cual provee la región de reconocimiento para la citoquina y determina la especificidad
  • Una región transmembrana expandida a lo largo de la bicapa lipídica de la membrana plasmática
  • Dominio intracelular responsable de generar la señal de transducción

Asimismo existen receptores solubles que surgen del clivaje proteolítico de receptores de membrana o por empalmes alternativos de los ARNm, cuya principal función sería regular los efectos biológicos de las citoquinas.

Propiedades generales

Las citoquinas son secretadas por varias células implicadas en la respuesta inmune como respuesta a un estímulo, y actúan sobre las células diana que expresan en su membrana receptores específicos para una citoquina dada. La unión de una citoquina a su receptor de membrana transmite una señal hacia el interior celular que conduce a cambios en la activación y expresión de genes. Además, en el suero se han detectadoreceptores solubles para las distintas citoquinas cuya acción es contribuir a la regulación de la actividad de las mismas.

Las citoquinas interactúan entre sí:

  • Pueden inducirse las unas a las otras
  • Pueden modular el receptor de otra
  • Pueden tener efectos sinérgicos, aditivos o antagonistas
Fig. A

La función de los receptores es la de reconocer específicamente a una citoquina y convertir esa interacción en una señal intracelular adecuada.

La regulación de la acción de las citoquinas se garantiza por unos mecanismos:

  • Regulación de la expresión de los receptores.
  • Por la necesidad de interacción célula-célula.
  • Duración breve de producción (mientras dura el estímulo) y corta vida media de las citoquinas en sangre y fluidos.
  • Unión de proteínas específicas al receptor.
  • Acción de citoquinas antagónicas.

Clasificación funcional de las citoquinas

Desde un punto de vista funcional las citoquinas se pueden agrupar en los siguientes grupos:

A. Mediadoras de la inmunidad adaptativa B. Mediadoras de la inmunidad innata y de la inflamación C. Mediadoras de la quimiotaxis D. Mediadoras de la hematopoyesis

Fuentes

  • Artículo Citoquima Disponible en: “medmol.es”. Consultado el 5 de Diciembre del 2014.
  • Artículo Citoquima Disponible en: “www.anestesia.org.ar”. Consultado el 5 de Diciembre del 2014.