Estavudina
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La estavudina. Es un fármaco antiretrovírico, activo por vía oral. Es un análogo sintético del nucleósido de timidina, utilizado en combinación con otros fármacos en el tratamiento de los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana HIV. La estavudina no se debe utilizar en monoterapia, sino formando parte de un régimen combinado con otros antiretrovíricos (en particular el indanavir y la lamiduvina.
Sumario
Mecanismo de acción
La estavudina inhibe la replicación de los retrovirus, al competir con la transcriptasa reversa del virus HIV que incorpora al DNA viral deoxitimidina trifosfato. In vivo, la estavudina se activa por fosforilización mediante kinasas celulares a estavudina trifosfato que se incorpora al DNA viral en lugar del nucleósido natural, cesando la elongación del DNA vírico ya que la estavudina trifosfato carece del grupo 3'-OH. Adicionalmente, la estavudina trifosfato inhibe las polimerasas celulares beta y gamma, reduciendo la síntesis del ADN mitocondrial. Desgraciadamente, el HIV es capaz de desarrollar resistencia a la estavudina, habiéndose observado resistencia cruzada con la zidovudina y la didanosina.
Farmacocinética
Después de su administración oral, la estavudina se absorbe rápidamente siendo su biodisponibilidad del 78 al 86%. Las concentraciones plasmáticas máximas se observan al cabo de 1-1.5 horas, disminuyendo en un 45% si el fármaco se administra con la comida, si bien los alimentos no afectan la biodisponibilidad total. La estavudina se distribuye por igual en el plasma y los eritrocitos, atravesando la barrera hematoencefálica y siendo sus concentraciones significativas en el líquido cefalorraquídeo. Este fármaco prácticamente no se une a las proteínas del plasma.
No se conoce con certeza el metabolismo de la estavudina si bien se acepta que el fármaco puede ser transformado en timina que es re-utilizada o eliminada por el organismo. El aclaramiento del fármaco es independiente de la dosis por cualquiera de las vías de administración, siendo el aclaramiento renal de aproximadamente el 50% de la dosis, por secreción tubular y filtración glomerular. La semi-vida intracelular de la estavudina trifosfato es de 3.5 horas. La insuficiencia renal prolonga la fase terminal de la semivida de eliminación hasta las 8 horas, por lo que los enfermos renales requieren un reajuste de la dosis.
Indicaciones y posologia
Tratamiento de la infección por el virus humano de la inmunodeficiencia HIV en combinación con otros agentes antiretrovíricos (pacientes con < 500 CD4 o > 10.000 copias del RNA del HIV en el plasma).
Administración oral
Adultos y adolescentes de > 60 kg: 40 mg cada 12 horas en combinación con otros agentes antiretrovíricos. El régimen mas aceptado es una triple terapia consistente en la combinación de estavudina con didanosina o lamiduvina, más un potente inhibidor de la proteasa como mínimo (como indinavir, nelvinavir, ritonavir, saquinavir o mejor aún saquinavir/ritonavir) o efavirenz. El uso de dos antiretrovíricos solos no es tan eficaz en la supresión de la viremia como la combinación de 2 antiretrovíricos + 1 inhibidor de la proteasa, por lo que solo es aceptable si no es posible un tratamiento más enérgico. Un régimen alternativo es la estavudina en combinación con otro antiretrovírico + un inhibidor de la transcriptasa reversa. No se recomienda la monoterapia con estavudina.
- Adultos y adolescentes de < 60 kg: 30 mg cada 12 horas en combinación con otros antiretrovíricos.
- Niños y adolescentes en la primera pubertad entre 30 y 60 kg: 30 mg cada 12 horas en combinación con otros antiretrovíricos.
- Niños de < 30 kg: 1 mg/kg cada 12 horas en combinación con otros antiretrovíricos.
En pacientes que reanudan un tratamiento después de la resolución de un episodio de neuropatía:
- Adultos y adolescentes > 60 kg: 20 mg cada 12 horas en combinación con otros fármacos antiretrovíricos.
- Adultos y adolescentes de < 60 kg: 15 mg cada 12 horas en combinación con otros antiretrovíricos.
- Niños: el tratamiento se debe reanudar con la mitad de las dosis recomendadas.
Pacientes con insuficiencia renal:
CrCl > 50 ml/min: no se requieren reajustes de la dosis. CrCl 10-50 ml/min: reducir en un 50% las dosis recomendadas administradas cada 12 horas. CrCl 10-25 ml/min: reducir la dosis recomendada en un 50% y aumentar a 24 horas el intervalo entre dosis. Diálisis intermitente: la dosis recomendada es de 20 mg cada 24 horas si el paciente pesa > 60 kg o 15 mg cada 24 horas en pacientes de < 60 kg, administrada al finalizar la hemodiálisis y luego, a las 24 horas.
Contraindicaciones y precauciones
La estavudina se debe utilizar con precaución en los pacientes en los que exista un riesgo de enfermedades hepáticas. Se han comunicado casos de acidosis láctica y grave hepatomegalia con esteatosis en pacientes tratados con nucleósidos antiretrovíricos, incluyendo la estavudina. Las mujeres son más susceptibles a estas reacciones adversas. El tratamiento con estavudina debe ser inmediatamente discontinuado si el paciente desarrolla signos o síntomas clínicos que sugieran hepatotoxicidad, incluso en ausencia de elevaciones de las enzimas hepáticas. El riesgo de hepatotoxicidad y/o pancreatitis es mayor y puede incluso llegar a ser fatal en los pacientes tratados con estavudina en combinación con didanosina + hidroxiurea.
Los pacientes con neuropatía preexistente deben ser tratados con precaución ya que la estavudina puede exacerbar los síntomas neurológicos. Los pacientes con infección por HIV avanzada o tratados con otros fármacos neurotóxicos tienen un mayor riesgo.
El aclaramiento renal de la estavudina es prolongado de forma considerable en los pacientes con disfunción renal, siendo necesarios reajustes en las dosis.La estavudina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en en el embarazo. Los estudios en animales de laboratorio han puesto de manifiesto que el fármaco no es teratogénico pero no hay evidencias suficientes que garanticen su uso durante el embarazo.
Los estudios en animales han demostrado que la estavudina se excreta en la leche materna, si bien se desconoce si este hecho ocurre también en el ser humano. El CDC (Center for Disease Control and Prevention) recomienda evitar la lactancia en las madres infectadas con el HIV para evitar la transmisión post-natal del virus.
Interacciones
La estavudina experimenta una secreción tubular, por lo que se excreción renal puede resultar afectada por el probenecid. Por lo tanto, al administración concomitante del la estavudina con el probenecid, puede ocasionar una elevación de los niveles plasmáticos de la primera con el correspondiente riesgo de toxicidad.
Se han realizado numerosos estudios para determinar interacciones de la estavudina con otros fármacos antiretrovirales. A concentraciones estavudina:zidovudina) se detectó un efecto antivírico antagonista, mientras que a concentraciones 100:1 y 500:1, los efectos fueron aditivos.
En el caso de la didanosina, los efectos antivíricos fueron aditivos con los de la estavudina en concentraciones de 0.05 a 0.5 (estavudina:zidovudina. La hidroxiurea puede resaltar la actividad antiretrovírica de la didanosina o de la estavudina, al inhibir la síntesis del DNA vírico, reduciendo la replicación del virus. Sin embargo, la combinación de hidroxiurea en regímenes con la estavudina esta asociada a un mayor riesgo de pancreatitis y de hepatotoxicidad.
Se ha señalado un episodio hipertensivo a las 6 horas de la administración de fenilpropanolamina en un paciente bajo triple terapia anti-retrovírica (indinavir + lamiduvina + estavudina), aumentando su presión arterial a 220/120 mm Hg. Aunque no ha sido posible establecer una relación causal entre esta crisis y la combinación de fármacos, se recomienda precaución al utilizar la triple terapia con otros fármacos similares (descongestivos nasales o anoréxicos).
Reacciones adversas
El tratamiento con estavudina puede estar asociado a una grave neuropatía periférica, dosis dependiente, más frecuente en pacientes con SIDA avanzado o en los que previamente han experimentado algún tipo de neuropatía. La incidencia de neuropatía periférica observada en los estudios clínicos con estavudina oscila entre el 15 y 21%. Los síntomas consisten en entumecimiento, hormigueo y dolor en las manos y los pies. La retirada del fármaco, resuelve rápidamente los síntomas, lo que permite restablecer el tratamiento con dosis menores. Ocasionalmente, la retirada del fármaco puede ocasionar un empeoramiento de los síntomas.
Otras reacciones adversas descritas con la estavudina incluyen cefaleas, (54%), mialgia (32%), insomnio (29%) y astenia. En el 3% de los casos se producen neutropenia ( neutrófilos < 750 mm3) y trombocitopenia (plaquetas < 50.000 mm3 y en menos de un 1% de los casos puede aparecer anemia (Hgb < 8 g/dl). Estos hallazgos indicarían que el fármaco ocasiona en algunos pacientes una depresión de la médula ósea, siendo mayor el riesgo para aquellos pacientes que muestran inicialmente unos recuentos sanguíneos bajos.
La estavudina puede estar asociada a una elevación moderada de las transaminasas (en un 11-13% de los pacientes). En un 2% de los casos, se ha reportado un aumento de la bilirrubina (5 veces por encima de su valor normal). Todas estas anomalías desaparecen cuando se discontinua el tratamiento. Se han reportado casos raros de acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis en los tratamientos antiretrovíricos incluyendo la estavudina. La mayor parte de estas reacciones adversas fue observada en mujeres. En el caso que se desarrollasen síntomas o signos sugerentes de hepatotoxicidad o de acidosis láctica, se debe discontinuar inmediatamente el tratamiento con estavudina.
Algunos efectos secundarios gastrointestinales asociados al tratamiento con estavudina incluyen anorexia (19%), diarrea (50%) y náuseas/vómitos (38%). En el 1% de los casos se ha reportado pancreatitis con náuseas y vómitos e intenso dolor abdominal, que han llegado a ser fatales, independientemente del grado de inmunosupresión de los pacientes, de la cronicidad de su tratamiento antivírico, de la asociación de la estavudina con didanosina y/o hidroxiurea.
Aproximadamente un 40% de los pacientes experimentan rash (incluyendo rash maculopapular).Se han reportado casos de lipodistrofia con acumulación de grasa facial, obesidad central, lipomas, ginecomastia, etc en los pacientes sujetos a regímenes a largo plazo de tratamiento con fármacos antiretrovíricos. Se desconoce el mecanismo por el cual se produce este fenómeno, si bien se ha sugerido que la estructura nucleosídica de estos fármacos podría ocasionar alteraciones mitocondriales de los adipocitos.
Presentación
ZERIT, cápsulas de 15, 20, 30 y 40 mg. BRISTOL-MYERS
