Homocistinuria

Homocistinuria Clasificación: Enfermedad

Homocistinuria. La Homocistinuria es un Error Innato del Metabolismo de los aminoácidos azufrados. Su forma clásica es producida por el déficit de la enzima cistationina β sintetasa, donde se produce un aumento de metionina, homocistina y homocisteína, en cambio hay disminución de cistina y cistationina. La mitad de los pacientes responden a dosis farmacológicas de piridoxina. Su fisiopatología aún no está clara, sin embargo el acúmulo de homocisteína jugará un rol importante en la producción de daño vascular y complicaciones tromboembólicas por las anomalías que produce sobre plaquetas, células endoteliales y factores de coagulación.

Causas

Existen diversos factores hereditarios, nutricionales y tratamientos farmacológicos capaces de inducirla y que a continuación se detallan:

Factores hereditarios

La determinación genética de alguna de las enzimas implicadas en el metabolismo de la homocisteína incluye la de la cistationina β sintetasa, que es la causa hereditaria más frecuente de Homocistinuria y de hiperhomocisteinemia severa. Las formas homocigotas (Homocistinuria) pueden asociarse a concentraciones plasmáticas de homocisteína basal mayores de 400 μmol/l mientras las formas heterocigotas presentan concentraciones entre 20 y 40 μmol/l, que es aproximadamente de dos a cuatro veces el valor normal.

La deficiencia de la metilentetrahidrofolato reductasa es menos frecuente que la de la cistationina β sintetasa y produce una hiperhomocisteinemia menos severa, pero sin embargo conlleva un peor pronóstico neurológico en las formas homocigotas de dicha deficiencia . En el caso de los heterocigotos la actividad enzimática puede oscilar entre el 35 y el 50% del promedio de los controles, debido a la gran variedad de mutaciones en el gen que codifica esta enzima. Además existe una variante termolábil de esta enzima, cuya homocigosidad es muy frecuente en la población general y supone un incremento en la susceptibilidad de sufrir hiperhomocisteinemia cuando el folato sérico está disminuido.

Otras alteraciones asociadas a la hiperhomocisteinemia son la deficiencia de la metionina sintetasa o las alteraciones en el metabolismo de la vitamina B12.

Factores nutricionales

La deficiencia nutricional de las vitaminas implicadas en el metabolismo de la homocisteína (ácido fólico, vitaminas B12 y B6) puede determinar hiperhomocisteinemia en más del 90% de los casos. Incluso la deficiencia de vitamina B6 se considera por sí sola un factor de riesgo para la enfermedad arteriosclerótica, según un estudio prospectivo sobre episodios coronarios que fue realizado en cuatro comunidades americanas, y se observó que el único factor realmente asociado a la incidencia de episodios coronarios era la concentración plasmática de vitamina B6.

Enfermedades

La insuficiencia renal crónica, el hipotiroidismo, la anemia perniciosa, la diabetes ó algunos tumores son las principales enfermedades que se han relacionado con valores elevados de homocisteína.

Fármacos

Diversos fármacos pueden elevar las concentraciones de homocisteína. Dentro de los antagonistas del ácido fólico se incluyen el metrotexate y otros anticonvulsivantes, aunque también podríamos incluir otros medicamentos que pueden actuar por mecanismos similares como las fenotiazinas, los antidepresivos tricíclicos, los tuberculostáticos y la trimetropina. Entre los antagonistas de la vitamina B6 podemos encontrar la isoniacida, la cicloserina, la hidralazina, la carbamazepina y la teofilina.

Mención especial merecen los antidiabéticos orales (biguanidas) ya que en varios estudios se ha observado una homocisteína más elevada entre los diabéticos tratados con ellos.

Otros factores

Es importante conocer la influencia de ciertos hábitos de vida y de otros factores de riesgo conocidos. Así es sabido que el consumo de tabaco, alcohol y café tienen relación directa con los valores de homocisteína (a mayor consumo mayor concentración de homocisteína plasmática). De igual forma el pobre consumo de frutas y verduras frescas, pescado o el calentamiento excesivo de los alimentos conlleva una disminución de la ingesta vitamínica y por lo tanto valores superiores de homocisteína en la sangre. Por otro lado existe una relación inversamente proporcional entre la cantidad de ejercicio físico realizado habitualmente y la homocisteína plasmática.

En relación con otros factores de riesgo conocidos se ha podido observar la asociación lineal entre las concentraciones de colesterol, de triglicéridos, la presión arterial y la concentración de homocisteína (1,9,10).

Genética

En la Homocistinuria clásica el defecto puede estar ligado a la ausencia de la enzima cistationina β sintetasa, una proteína tetramérica compuesta de cuatro subunidades de 63 kd y de naturaleza citosólica, o a la presencia de proteínas mutadas con actividad enzimática residual y afinidad por el cofactor normal o disminuida.

El gen de la cistationina β sintetasa (CβS) humano se ha mapeado en el brazo largo del cromosoma 21 (21q 22,3) pero no ha sido aún totalmente caracterizado.

En los pacientes homocistinúricos la mayoría de las mutaciones están localizadas entre los exones 2-12, más frecuentemente agrupadas en los exones 3 y 8 (Kraus 1994).

Las dos mutaciones relativamente más comunes son I 278T (Kozivch and Kraus 1992) y G307S (Hu et al 1993) En la mutación I 278T se ha sugerido que la sustitución de una isoleucina hidrofóbica por una treonina hidrofílica podría afectar tanto la conformación de CBS como la interacción de las subunidades y resultaría un tetrámero de CBS inestable (Kozich and Kraus 1992). El 15 % de los alelos mutados en este loci se presenta en los afectados con agregación étnica ( se dan diferentes mutaciones para diferentes razas) (17).

También se ha logrado mapear el gen que provoca la deficiencia de metiltetrahidrofolato reductasa en el brazo corto del cromosoma 1 (1p 36,3), pero no detallaremos características del mismo ya que el objeto del presente trabajo es el gen CβS.

Cuadro Clínico

La edad de aparición de la Homocistinuria es variable.

Los pacientes enfermos presentan compromiso de cuatro sistemas: ojo, esqueleto, sistema nervioso central y sistema vascular.

Dentro de las principales afectaciones podemos encontrar:

• Ojo: la ectopia lentis, es uno de los signos más frecuentes (dislocación del cristalino hacia abajo) Generalmente aparece después de los dos años de edad aunque ha sido diagnosticada desde el mes de nacido. Puede aparecer además miopía, glaucoma, atrofia óptica, cataratas, desprendimiento de retina, entre otros.
• Esqueleto: la osteoporosis es el daño principal que ocurre principalmente en la columna vertebral seguida de los huesos largos. Secundariamente aparece escoliosis, aunque puede aparecer en ausencia de osteoporosis. Puede aparecer también colapso vertebral. Ocurre un crecimiento con el consiguiente adelgazamiento de los huesos largos por lo que los individuos tienen aspecto marfanoide ( altos y delgados) También se han descrito pectus carinatum o escavatum,pie cavo, genus valgus y aracnodactilia en el 50% de los pacientes.
• Sistema Nervioso Central: El retraso mental es la anomalía más frecuente y se diagnostica desde el primer o segundo año de vida como retraso del desarrollo psicomotor, teniendo un grado variable. Existen anomalías neurológicas en el 21% de los pacientes que no fueron tratados precozmente con epilepsia del tipo gran mal. También pueden aparecer anomalías electroencefalográficas en ausencia de epilepsia. Se pueden presentar hemiparesias y signos focales neurológicos por oclusión cerebrovascular. En algunos pacientes podemos ver distonías y extrapiramidalismos. Alteraciones psiquiátricas: depresión, cuadros obsesivo- compulsivos, trastornos de personalidad, etc.
• Sistema vascular: los tromboembolismos son los máximos responsables de las muertes en esta enfermedad, pueden aparecer a cualquier edad y a cualquier nivel: venoso periférico, pulmonar, cerebrovascular, arterial periférico e infarto del miocardio. El riesgo se incrementa a partir de los 20 años.
• Otros: hepatomegalia, hernia inguinal, miopatías, etc.

Los recién nacidos pueden parecer normales y los primeros síntomas aparecen a medida que avanzan los días con la ablactación.

Las manifestaciones clínicas pueden variar de un paciente a otro y la enfermedad puede tomar un curso rápido y provocar la muerte de los pacientes en un corto plazo.

La principal causa de mortalidad son los accidentes vasculares de territorios venosos y arteriales. Esto está relacionado con el hecho de que la homocisteína es un aminoácido altamente reactivo que puede ser tóxico para el endotelio vascular potenciando la auto oxidación de las lipoproteínas de baja densidad transportadoras de colesterol.

En estudios realizados se ha podido demostrar la asociación existente entre las concentraciones plasmáticas de homocisteína y los casos de complicaciones en el embarazo, los defectos del tubo neural, otras malformaciones congénitas, varias alteraciones neuropsiquiátricas y el empeoramiento cognitivo en la edad avanzada.

Diagnóstico Diferencial

La Homocistinuria tiene varios rasgos en común con el Síndrome de Marfán, incluyendo la dislocación del cristalino ( con diferente inclinación) y el aspecto físico de los pacientes que son altos y delgados, con extremidades largas, aracnodactilia y deformidad torácica. Además, la persona afectada puede tener una curvatura excesiva del arco del pie ( pie cavo), eminencia ósea de las rodillas hacia adentro y proyección del pie hacia afuera (genus valgo) , y columna vertebral dorsal arqueada (escoliosis). Sus diferencias fundamentales radican en que los pacientes con Homocistinuria generalmente son rubios con ojos azules, la herencia es autosómica recesiva y en muchos casos el curso de la enfermedad es fatal por las alteraciones metabólicas que presentan.

Diagnóstico

El diagnóstico clínico de la enfermedad es fácil en edades avanzadas, por el fenotipo que va adquiriendo el paciente asociado a los síntomas que presenta. En muchas ocasiones no nos vamos a enfrentar a un paciente afectado que presente todas las características de la misma y tendremos que auxiliarnos de métodos directos e indirectos para el diagnóstico.

Métodos indirectos:

• Radiografías: Muestra osteoporosis y las deformidades esqueléticas planteadas con anterioridad.

Examen oftalmológico rutinario: Confirma las afectaciones oftalmológicas descritas en el cuadro clínico.

• Test de Brant ó Test de Cianuro Nitroprusiato: Es positivo en los pacientes afectados ya que detecta la presencia de cistina en la orina, pero puede sugerir otras enfermedades como las Cistinurias, por lo que no es específico para la Homocistinuria.

Métodos directos:

• Biopsia de hígado: Muestra la ausencia de Cistationina β sintetasa.
• Biopsia de piel: Cultivo de fibroblastos muestra la ausencia de Cistationina β sintetasa.
• Métodos de estimación de homocisteína plasmática: Estos métodos comenzaron a mediados de la década del 80 mediante técnicas relativamente complejas y dentro de ellos se encuentran:
  • Cromatografía gaseosa capilar o cromatografía líquida de alta resolución.
  • Espectrofotometría de masa o fluorimetría previo marcaje con fluorocromóforo.
  • Anticuerpos monoclonales por inmunoensayo.

La Homocistinuria determinada tras una dosis oral de 100 mg de metionina por kg de peso, se considera normal cuando el aumento de su concentración plasmática tras 6 horas postsobrecarga de metionina oscila entre 15.1 y 50.1 μmol/l, según diferentes estudios realizados. Esta prueba sirve para detectar heterocigotos para la deficiencia de Cistationina β sintetasa ya que en algunos casos presentan concentraciones de homocisteína basal similar a las de los individuos sanos. En algunos estudios como el de Boston y col., se ha llegado a concluir que de no hacerse esta prueba, podrían no ser diagnosticados hasta un 60% de los casos de hiperhomocisteinemia moderada.

Tratamiento

El tratamiento de la Homocistinuria es bastante fácil e inocuo, con el objetivo de conseguir que la concentración plasmática de homocisteína esté en valores normales, prevenir las complicaciones y asegurar un desarrollo intelectual normal.

En principio va encaminado a mejorar los hábitos de vida ( no fumar, realizar ejercicio físico, consumir alimentos ricos en ácido fólico, etcétera) A aquellos pacientes en los cuales estas medidas no sean lo suficientemente eficaces o aquellos en los que sea preciso un control más estricto, se les deberá administrar ácido fólico bien de forma aislada o mediante complejos vitamínicos que además contengan vitamina B6 y B12. Esto último está especialmente indicado en ancianos en los cuales el déficit de B12 es más frecuente y se corre el riesgo de alteraciones neurológicas al aportar ácido fólico sin administración previa de B12 (27,28). Las dosis de folato requeridas son de 500 a 1000 mg tres veces al día.

Más del 50% de los niños responden a megadosis de piridoxina (B6: 1 g al día por vía oral), esta enzima estabiliza la estructura de la enzima y su efecto es evidente desde las primeras semanas de tratamiento al normalizarse el nivel de metionina y desaparecer la homocisteinemia. Se indica suplementar con 25 a 750 mg/día, su exceso por períodos prolongados provoca alteración de la conducción nerviosa.

La dieta significa una planificación cuidadosa de los requerimientos del individuo enfermo. La recomendación de metionina en lactantes es de 50 mg/kg/día y de 5-19 mg/kg/día en adolescentes. Las proteínas provienen de una leche especial sin metionina, suplementada con cisteína. A los 6 meses se introducen los cereales, frutas y verduras.

Se debe mantener el nivel plasmático de cisteína en promedio de 67 +/- 20 μmol/l, requiriéndose la suplementación con L-Cisteína de 300 mg/kg/día en la infancia, a los 6 meses de 200 mg/kg/día y desde los 3 años de 100 mg/kg/día. La deficiencia de cisteína eleva la concentración de metionina en sangre y provoca pérdida de peso.

Se está utilizando betaína en los defectos de remetilación, obteniéndose buenos resultados, ya que esta sustancia remetila la homocisteína a metionina, disminuyendo la cantidad de homocisteína , previniendo los episodios tromboembólicos, pero su uso debe estar controlado para evitar los excesos de metionina.

En un estudio realizado en pacientes con déficit de Cistationina β sintetasa que iniciaron el tratamiento nutricional en etapa neonatal presentaron un desarrollo intelectual normal, menor tasa de dislocación del cristalino y baja incidencia de convulsiones.

Es aconsejable mantener la dieta de por vida ya que su suspensión produce tromboembolismos. Si el tratamiento nutricional no puede ser mantenido se recomienda el uso de Ácido Acetil Salicílico (1g/día) ó Dipiridamol (100mg/día), lo que aumenta el tiempo de sobrevida de las plaquetas y disminuye los eventos trombóticos.

Fuentes

1- Llorca Escuín I. La hiperhomocisteinemia: nuevo marcador de riesgo vascular. 2-Torre Delgadillo A. et al. Hiperhomocisteinemia: fisiopatología e implicaciones médicas. Rev. Invest. Clín. , 2000; 52 (5): 557-564.