Síndrome Mielodisplásticos
Los síndromes mielodisplásticos (SMD) constituyen una variedad de trastornos del ítem cell hematopoyético caracterizado por citopenias en sangre periférica de diverso tipo e intensidad y una eventual transformación a leucemia aguda (LA).
Se han creado diversas clasificaciones de estas entidades con fines pronósticos y para adecuar el tratamiento, que puede ser muy variado, a las necesidades del enfermo. La primera fue la clasificación Franco·Americano·Británica (FAB) ,creada en 1982.
Debido a su heterogeneidad, el tratamiento en el SMD varía desde simples medidas de sostén hasta quimioterapia agresiva o intentos de curación con el trasplante alogénico de médula ósea (TAMO); de ahí la necesidad de una adecuada estratificación de los enfermos para aplicar en cada caso la estrategia más conveniente. Entre ambos extremos del tratamiento existen novedosas terapias intermedias, como el uso de citoquinas, inmunosupresores y los inhibidores de la metiltransferasa del ADN entre otras, con resultados esperanzadores hasta el momento.
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Sumario
Introducción
Los SMD constituyen un conjunto de enfermedades del stem cell hematopoyético de carácter clonal. Se encuentran entre las enfermedades hematopoyéticas malignas mas frecuentes.
Se estima su incidencia en 4·12 por 100,000 habitantes al año y puede llegar hasta 30 por 100,000 habitantes en los individuos mayores de 70 años. Su aparición en edad pedriática y en el adulto joven es rara: 0.5 por 100000 en menores de 15 años, y se han reportado casos de hasta 2 años.
La hemopoyesis inefectiva es su característica fundamental, y se manifiesta por anemia, neutropenia, trombocitopenia o combinaciones de estas alteraciones cualitativas. Este diapasón diverso de trastornos en las células primordiales hematopoyéticas se muestran con una historia natural igualmente diversa.
La evolución a LA ocurre en 1/3 de los pacientes y aun en ausencia de esta evolución desfavorable, los pacientes sucumben al final por complicaciones inherentes a las citopenias como las infecciones y los sangramientos, o la sobrecarga de hierro producto de las repetidas transfusiones de glóbulos.
La etología de estos síndromes es desconocida. Un 20% de los SMD tienen una causa secundaria y se conoce que los que tienen este origen pueden deberse al contacto con productos químicos, fundamentalmente derivados del benceno o producto de la administración de drogas antineoplásticas y entre las más importantes se encuentran los agentes alquilantes, las epidofilotoxinas]]; y las antraciclinas.
La exposición a radiaciones ionizantes son también responsables del surgimiento de estos trastornos en el stem cell hematopoyético.Los raros casos surgidos en la infancia se han visto asociados a enfermedades constitucionales.
Tratamiento
Por tratarse el SMD de un heterogéneo grupo de trastornos del stem cell hematopoyético, las terapéuticas aplicadas son también variadas y van desde un grupo de medidas de apoyo hasta tratamientos agresivos como el TAMO.
Entre ambos extremos existen un grupo de terapias intermedias como el uso de quimioterápicos y un conjunto de nuevas opciones entre las que se destacan el tratamiento con inmunosupresores, la talidomida y la azacitidina.
Medidas de soporte
Durante muchos años las medidas de apoyo constituyeron la terapéutica fundamental en los enfermos con SMD; sin embargo, éstas resultan incapaces de cambiar la historia natural de la enfermedad, aunque siguen siendo indudablemente una importante herramienta en el tratamiento de muchos de estos enfermos.
Las medidas de apoyo son las siguientes:
- Transfusión de glóbulos en las anemias sintomáticas.
- Transfusión de concentrados plaquetarios en las trombocitopenias sintomáticas.
- Tratamiento antibiótico de las infecciones.
- Uso de factores estimulantes.
- Uso de quelantes de hierro.
Uno de los factores estimulantes más usados es la eritropoyetina (EPO). Para su uso debe haber certeza de que están llenos los depósitos de hierro, por lo que se le realizará una coloración de azul de prusia al material medular obtenido mediante aspirado medular previamente. De no estar lleno, se procederá a la ferroterapia.
Los niveles basales de EPO en sangre son importantes para predecir la respuesta y ésta es improbable si los niveles son superiores a 500 mI. U/ml.
En los enfermos con poca respuesta, la adición de factor estimulante de colonia (FEC) a bajas dosis (0,3-microgramos/Kg./día) puede potenciar la acción de la EPO según informan algunos autores.
Los FEC pueden mejorar el conteo de leucocitos en estos enfermos, aunque no hay datos ciertos de que produzcan menor cantidad de infecciones o prolonguen la supervivencia de los pacientes.
A pesar de ser una complicación importante la trombocitopenia en estos enfermos, no existe un medicamento trombopoyético aprobado hasta el momento. Se estudia en la actualidad el uso de la IL11, ya con reconocida actividad trombopoyética en las trombocitopenias inducidas por quimioterápicos.
Es discutido el uso de quelante de hierro en los SMD y en realidad su importancia clínica es cuestionada. El medicamento aprobado para estos fines es la deferoxamina, la que se administra subcutánea, pero desafortunadamente es poco tolerada por los enfermos.
Valor de la quimioterapia
Aunque algunos sugieren la utilidad de la quimioterapia ablativa en los pacientes con SMD con exceso de blastos, y afirman que la respuesta en estos pacientes es tan probable como en los enfermos con LA si se tiene en cuenta aspectos como la edad y las características citogenéticas , en realidad la prolongación de la supervivencia con quimioterapia sola es rara y considerada una pobre opción para los enfermos con SMD.
El amplio uso de la quimioterapia intensiva para estos enfermos llevada a cabo en la década del 90 no pudo demostrar cambios sustanciales en la evolución de la enfermedad.
La utilización de quimioterapias menos agresivas como la aplicación de bajas dosis de citarabina ha sido desalentadora en la práctica clínica y es la opinión de muchos autores.
Nuevas opciones terapéuticas
Transplante alogénico de médula ósea
Este proceder es el único con posibilidades curativas en los pacientes con SMD, aunque ciertamente pocos enfermos logran beneficiarse de él; principalmente por la falta frecuente de donantes compatibles, la edad avanzada y las patologías asociadas que acompañan a las personas afectadas, aunque en un futuro esto pudiera mejorar utilizando trasplantes que no impliquen una ablación medular y la posibilidad de usar a personas no emparentadas con el enfermo.
En lo concerniente al trasplante existe una disyuntiva que debe ser analizada a la hora de decidir qué pacientes se pueden beneficiar con este tipo de tratamiento.
Si se atiende al PSS, los pacientes con un puntaje bajo serían los mejores candidatos. Estos no obstante, pudieran tener también una supervivencia prolongada solamente con quimioterapia, sin necesidad de exponerlos a un tratamiento potencialmente peligroso.
Existen algunos modelos para precisar a qué paciente realizar un trasplante en un momento dado.
Es evidente que el paciente con peor pronóstico es el que más se beneficiaría con un trasplante y que el paciente joven sería el mejor candidato.
Tratamiento con nuevas drogas disponibles
Atendiendo a las características de aproximadamente un 10% de los SMD de tener una depresión medular con una celularidad entre el 25·30% y un posible origen inmune, la opción de la terapia inmunosupresora pudiera tener lugar en este grupo de enfermos. Con este propósito se ha usado la globulina antitimocítica y la ciclosforina A. En estos casos parecen tener mayores posibilidades de responder los pacientes jóvenes con trombocitopenia y aquellos con cierto subtipos de HLA como el DR-15 clase II, y las anemias con requerimientos transfusionales que no han sido muy prolongados.
Otra modalidad actual de tratamiento es la talidomida, la cual ha demostrado alguna actividad principalmente en las varientes más indolentes del síndrome.
El uso de la talidomida se basa en sus propiedades antiangiogénicas, constatándose que en el 20% de los enfermos que no tenían un exceso de blastos se producía un decrecimiento de las necesidades transfusionales. El inconveniente de este medicamento, no obstante, es que muchos pacientes no toleran su adminisstración de forma prolongada.
La azacitidina parece ser la droga más prometedora y es la única aprobada por la oficina de drogas y alimentos de los Estados Unidos para el tratamiento de estas enfermedades en ese país. Se trata de un medicamento que tiene la propiedad de inhibir la metiltransferasa del ADN.
La droga logra incorporarse irreversiblemente dentro del ADN, sustituyendo la citocina y provocando con esto la inhibición de la enzima. Se provoca así inicialmente una hemimetilación del ADN, pero que en el próximo ciclo celular resulta en una hipometilación completa.
El ADN así hipometilado puede dar entonces la oportunidad de que se expresen genes que antes se encontraban “dormidos” en el funcionamiento celular.
Los sitios metilados completamente se asocian con la supresión de la expresión de ciertos genes mientras que su hipometilación favorece su expresión. De esta manera áreas del genoma normalmente metiladas llevan a silenciar genes potencialmente importantes.
Este mecanismo pudiera provocar por lo tanto la supresión de genes importantes en la regulación del ciclo y la diferenciacion celular, y en el SMD pudiera estar detrás de la desregulación de la hemopoyesis normal que ocurre en estos enfermos y que mediante la hipometilación pudiera tratar de corregirse.
La droga se administra diariamente durante 7 días en dosis subcutáneas de 75 mg./metro cuadrado, en ciclos cada 28 días durante al menos 4 meses. Lográndose en los casos exitosos una respuesta lenta y en un tiempo aproximado de 3 meses.
La azacitidina ha mostrado resultados muy promisorios y evidentemente superiores a las medidas de soporte en efectividad y tolerancia , y es una de las medidas de elección para los pacientes de bajo riesgo que no son candidatos al uso de citoquinas o inmunosupresores, y para aquellos de alto riesgo en los que el TAMO no puede ser practicado o que pudiendo ser realizado se necesita tiempo para encontrar un donante compatible.
Algunos otros agentes como el amifostine y el trióxido de arsénico han sido ensayados también en el tratamiento de estos trastornos, pero su resultado hasta el momento ha sido poco exitoso.
Hasta años recientes el progreso logrado en el desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de estos síndromes fue muy lento, pero existe un renovado interés en estos trastornos en la actualidad, y es de esperar que la creación de nuevos medicamentos y el uso de novedosas estrategias terapéuticas rindan su frutos en un futuro próximo.
Fuente
- Trabajo realizado por los Especialistas en Primer Grado en Hematología del Hospital Abel Santamaría: Felipe Aponte Espinosa, Maria V. López Delcourt, Tami Robaina Herrera, Mario Ruz Hernández, Jorge Piñón Pérez, Luis M. Suárez González.publicaciones.pri.sld.cu
