Aciduria orótica
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Aciduria orótica. Es un raro defecto genético de tipo autosómico recesivo en el que los niños afectados no pueden sintetizar nucleótidos.
Características Clínicas
Se caracteriza por un retraso en el crecimiento, anemia y un exceso de excreción urinaria de ácido orótico produciéndose cristaluria en el tracto urinario y, sobre todo, en la orina una vez excretada, existen menos de 20 casos identificados en todo el mundo.
La base bioquímica de este aumento en la producción de ácido orótico es la ausencia de uno, o de los dos, enzimas orotato fosforribosiltransferasa y OMP-descarboxilasa.
Aunque esta enfermedad es relativamente rara, el conocimiento de la base metabólica de la misma no sólo ha conducido a un tratamiento eficaz sino que también ha confirmado el lugar de regulación de la síntesis de nucleótidos pirimidínicos. Además, la formación intracelular de UTP a partir de estos nucleótidos actúa como retroinhibidor de la carbamoilfosfato sintetasa II deteniendo la síntesis de ácido orótico.
Causas
Está provocada por una deficiencia grave de la actividad de la enzima uridina monofosfato (UMP) sintasa, enzima de la ruta de las pirimidinas con dos actividades: orotato fosforribosil transferasa y orotidina monofosfato decarboxilasa, codificada por un gen único (UMPS).
Hay varios defectos hereditarios que conducen a la excreción de elevadas cantidades de ácido orótico en orina; el término aciduria orótica hereditaria se aplica a la deficiencia en UMP sintasa (UMPS, enzima bifuncional de la síntesis de novo de pirimidinas que incluye las actividades orotato fosforribosiltransferasa y orotidilato descarboxilasa.
Existe también obstrucciones uretrales y ureterales, hematuria y azotemia, todo ello acompañado de retraso mental, retraso en el crecimiento, anemia megaloblástica y leucopenia, síntomas que pueden revertirse administrando desde las primeras semanas de vida uridina o citidina con lo que, aparte de contrarrestar la deficiencia en las dos enzimas citadas, se producirá UTP que actuará como retroinhibidor de la carbamoil-P sintetasa II y hará que se reduzca la síntesis de orotato.
Diagnóstico
Cuando se alimenta a estos pacientes con citidina o uridina no sólo hay una marcada mejoría en la manifestación hematológica sino que disminuye la formación de ácido orótico. La base metabólica se puede explicar de la manera siguiente: La uridina o la citidina después de su conversión en nucleótido por la célula esquiva el bloqueo en la orotato fosforribosiltransferasa/OMP-descarboxilasa proporcionando a las células en rápido crecimiento, tales como las células eritropoyéticas, los nucleótidos pirimidínicos necesarios para la síntesis de RNA y DNA.
Tratamiento
Es muy importante que se aplique un tratamiento, sin él, el déficit de nucleótidos con uracilo hace que disminuyan los niveles UDP-azúcares que son necesarios para la utilización de galactosa y para la síntesis de glucógeno, y el de nucleótidos de citosina hace que disminuyan los niveles de CDP-etanolamina y CDP-colina que son intermediarios en la síntesis de fosfolípidos; estas carencias pueden ser la base de debilidad en el músculo esquelético.
