Azulfidina

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Azulfidina
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Tratamiento de colitis ulcerativa leve a moderada y como una terapia adjunta en colitis ulcerativa severa.
Presentación farmacéuticaCaja con frasco con 42, 60 y 100 grageas de 500 mg.
Vía de administraciónOral.

AZULFIDINA® está indicada en el tratamiento de colitis ulcerativa leve a moderada y como una terapia adjunta en colitis ulcerativa severa. Para la prolongación del periodo de remisión entre los ataques agudos de colitis ulcerativa. En el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide que no han respondido adecuadamente a los salicilatos y otras drogas antiinflamatorias no esteroidales (por ejemplo, una respuesta terapéutica insuficiente para, o intolerancia de, un ensayo adecuado de dosis totales de una o más drogas antiinflamatorias no esteroidales). En el tratamiento de pacientes pediátricos con un curso poliarticular y de artritis reumatoide juvenil que no han respondido adecuadamente a los salicilatos o a otras drogas antiinflamatorias no esteroidales. AZULFIDINA® posee una cubierta entérica que consiste en una película de ftalato acetato de celulosa que retarda la desintegración de la tableta en el estómago, pero que al pasar hacia el duodeno se disuelve permitiendo la liberación de casi toda la sulfasalazina. La cubierta entérica se ha encontrado que mejora la tolerancia al reducir el potencial de irritación de la pared del estómago.

Contenido

Farmacocinética y farmacodinamia

Propiedades farmacocinéticas: Estudios in vivo han indicado que la biodisponibilidad absoluta de sulfasalazina (SSZ) administrada oralmente es menor al 15% para la droga padre.

En el intestino, la sulfasalazina es metabolizada por bacterias intestinales a sulfapiridina (SP) y 5-ácido aminosalicílico (5-AAS). De las tres especies, SP es relativamente bien absorbida desde el intestino y altamente metabo¬lizada, mientras que 5-AAS no se absorbe tan bien.

Absorción: Después de la administración de 1 g de SSZ en 9 varones sanos, menos del 15% de la dosis SSZ se absorbe como droga padre.

Se han encontrado concentraciones séricas detectables en sujetos sanos 90 minutos después de la ingestión. Las concentraciones máximas de SSZ ocurren entre 3 y 12 horas postindigestión, con la concentración pico promedio (6 m/ml) ocurriendo a las 6 horas.

En comparación, los niveles pico plasmáticos, tanto de SP como de 5-AAS ocurren aproximadamente diez horas después de la dosificación.

Este mayor tiempo para llegar al máximo es indicativo de tránsito gastroin¬testinal al intestino delgado, en donde ocurre metabolismo mediado por bacterias. Aparentemente SP es bien absorbido desde el colon, con una biodisponibilidad estimada en un 60%. En este mismo estudio, 5-AAS es mucho menos absorbido desde el tracto gastrointestinal, con una biodisponibilidad estimada del 10 al 30%.

Distribución: Después de la inyección intravenosa, el volumen de distribución calculado (Vdss) para SSZ fue 7.5 ± 1.61 SSZ se une fuertemente con albúmina (> 99.3%), mientras que SP se une con albúmina sólo en un 70%. La acetilsulfapiridina (AcSP), el principal metabolito de SP, se une a proteínas plasmáticas aproximadamente en un 90%.

Metabolismo: Como se mencionó, SSZ es metabolizada por bacterias intestinales a SP y 5-AAS. Aproximadamente 15% de la dosis de SSZ se absorbe como padre y es metabolizada hasta cierto punto en el hígado en las mismas dos especies.

La vida media en plasma observada para SSZ intravenosa es 7.6 ± 3.4 horas. La ruta primaria metabólica de SP es vía acetilación para formar AcSP.

La tasa de metabolismo de SP a AcSP depende del fenotipo acetilador. Entre acetiladores rápidos, la vida media plasmática de SP es 10.4 horas, mientras que en acetiladores lentos es 14.8 horas. SP también se puede metabolizar a 5-hidroxi-sulfapiridina (OHSP) y N-acetil-5-hidroxisulfapiridina. 5-AAS se metaboliza primariamente tanto en el hígado como en el intestino a ácido N-acetil-5-aminosalicílico vía una ruta de no acetilación dependiente del fenotipo.

Debido a los bajos niveles plasmáticos producidos por 5-AAS después de la administración oral, no es posible tener estimados confiables de la vida media plasmática.

Excreción: SP y 5-AAS y sus metabolitos son eliminados primariamente en la orina ya sea como metabolitos libres o como conjugados glucurónidos.

La mayoría de 5-AAS se mantiene dentro del lumen colónico y es excretada como 5-AAS y como acetil-5-AAS con las heces. La eliminación calculada de SSZ después de la administración intravenosa fue 1 l/hora. Se estima que la eliminación renal representó el 37% de la eliminación total.

En ancianos con artritis reumatoide mostraron una vida media plasmática prolongada para SSZ, SP y sus metabolitos. Se desconoce el impacto clínico de esto.

Se han reportado en la literatura pequeños estudios en niños hasta la edad de 4 años con colitis ulcerativa y enfermedad inflamatoria del intestino.

En estas poblaciones, la farmacocinética de SSZ y SP, relativo a los adultos, se correlacionaron pobremente ya fuera con la edad o con la dosis.

A la fecha no se han llevado a cabo los estudios farmacocinéticos comparativos para determinar si existen o no diferencias farmaco¬cinéticas significativas entre los niños con artritis reumatoide juvenil y los adultos con artritis reumatoide.

Propiedades farmacodinámicas: El modo de acción de SSZ o sus metabolitos, 5-AAS y SP, todavía está en investigación, pero puede estar relacionado con las propiedades antiinflamatorias y/o inmunomodulatorias que se han observado en animales y en modelos in vitro, con su afinidad para tejido colectivo y/o a la concentración relativamente alta que alcanza en los fluidos séricos, el hígado y las paredes intestinales, como está demostrado en estudios autoradiográficos en animales.

En colitis ulcerativa, estudios clínicos utilizando administración rectal de SSZ, SP y 5-AAS han indicado que la mayor acción terapéutica puede residir en la mitad 5-AAS. Se desconoce la contribución relativa de la droga padre y de sus metabolitos mayores en la artritis reumatoide.

Contraindicaciones

AZULFIDINA® está contraindicada en:

  • Hipersensibilidad a sulfasalazina, sus metabolitos, sulfonamidas o salicilatos.
  • Pacientes con obstrucción intestinal o urinaria.
  • Pacientes con porfiria, puesto que se ha reportado que las sulfonamidas precipitan un ataque agudo.

Precauciones generales

AZULFIDINA® se debe administrar con precaución en pacientes con alergia severa o asma bronquial. Se debe mantener la ingestión adecuada de fluidos para prevenir cristaluria o formación de piedras. Los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshi¬drogenasa deben ser cuidadosamente observados por si presentan signos de anemia hemolítica. Esta reacción está frecuentemente relacionada con la dosis. Si ocurren reacciones tóxicas o de hipersensibilidad, se debe descontinuar inmediatamente AZULFIDINA®.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia

Embarazo:

Efectos teratogénicos: Embarazo categoría B. Se han realizado estudios de reproducción en ratas y conejos con dosis de hasta 6 veces la dosis humana y no han revelado evidencia de disminución en la fertilidad femenina o daño al feto debido a sulfasalazina. No existen sin embargo, estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.

Debido a que los estudios de reproducción animal no siempre predicen la respuesta humana, esta droga sólo debe utilizarse en el embarazo si es necesario.

No se han realizado estudios clínicos para evaluar el efecto de la SSZ en el desarrollo del crecimiento y maduración funcional de los niños cuyas madres recibieron la droga durante el embarazo.

Efectos no-teratogénicos: La SSZ y SP atraviesan la barrera placentaria. Aunque la SP ha demostrado una capacidad pobre para desplazar la bilirrubina, debe consi-derarse el potencial de ictericia nuclear.

Se ha reportado un caso de agranulocitosis en un bebé cuya madre había estado tomando tanto SSZ como prednisona durante el embarazo.

Lactancia: Se debe tener precaución cuando se administra AZULFIDINA® en la lactancia. Las sulfonamidas se excretan en la leche. En el recién nacido compiten con la bilirrubina por los sitios de unión de las proteínas del plasma y pueden causar ictericia nuclear. Se han encontrado cantidades insignificantes de SSZ no segmentada en la leche, mientras que los niveles de SP en la leche son alrededor del 30% al 60% de aquellos en el suero materno. La SP ha demostrado tener una pobre capacidad para desplazar a la bilirrubina.

Reacciones secundarias y adversas

Las reacciones adversas más comunes asociadas con SSZ en colitis ulcerativa son anorexia, cefalea, náusea, vómito, aflicción gástrica y oligospermia aparentemente reversible. Éstas ocurren en aproximadamente un tercio de los pacientes.

Reacciones adversas menos frecuentes son prurito, urticaria, exantema, fiebre, anemia corporal de Heinz, anemia hemolítica y cianosis, que pueden ocurrir con una frecuencia de 1 en 30 pacientes o menos. La experiencia sugiere que con una dosis diaria de 4 g o mayor, o con niveles séricos totales de SP por encima de 50 g/ml, las incidencias de reacciones adversas tienden a incrementarse.

Las reacciones adversas asociadas con el uso de SSZ en artritis reumatoide de adulto fueron similares, aunque hubo una menor incidencia de algunas reacciones. En estudios de artritis reumatoide, se observaron las siguientes reacciones adversas comunes: náusea (19%), dispepsia (13%), exantema (13%), cefalea (9%), dolor abdominal (8%), vómito (8%), fiebre (5%), mareo (4%), estomatitis (4%), prurito (4%) pruebas anormales de función hepática (4%), neutropenia (3%) y trombocitopenia (1%). Un reporte mostró una tasa del 10% de supresión de inmunoglobulina, que fue lentamente reversible y raramente acompañada de hallazgos clínicos.

En general, las reacciones adversas en pacientes con artritis reumatoide juvenil similares a aquellas observadas en pacientes adultos con artritis reumatoide excepto por una alta frecuencia del síndrome parecido a la enfermedad del suero en la artritis reumatoide juvenil en curso sistémico. Un estudio clínico mostró una tasa de supresión de inmunoglobulina cercana al 10%.

Interacciones medicamentosas y de otro género

Se han reportado absorciones reducidas de ácido fólico y digoxina cuando estos agentes fueron administrados concomitantemente con AZULFIDINA®.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio

No se tienen reportes que la pre¬sencia de SSZ o sus metabolitos en los fluidos corporales interfieran con los procedimientos de pruebas de laboratorio.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad

Se condujeron estudios de carcinogenicidad oral durante dos años en ratas F344/N y ratones B6C3F1 machos y hembras. Se probó la SSZ en dosis de 84 (496 mg/m2), 168 (991 mg/m2) y 337.5 (1991 mg/m2) mg/kg/día en ratas. Se observó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de papilomas de células transicionales de la vejiga urinaria en ratas macho. En ratas hembra, dos (4%) de las ratas de 337.5 mg/kg tuvieron papilomas de células transicionales del hígado.

El aumento en la incidencia de neoplasias de la vejiga urinaria y del hígado en ratas también estuvo asociado con un incremento en la formación de cálculos renales e hiperplasia de células transicionales del epitelio. Para el estudio en ratones se probó la SSZ a 627 (2025 mg/m2), 1350 (4050 mg/m2) y 2700 (8100 mg/m2) mg/kg/día. La incidencia de adenoma hepatocelular o carcinoma en los ratones machos o hembras fue significativamente más grande que el control en todas las dosis probadas.

La SSZ no mostró mutagenicidad en el ensayo de mutación inversa bacteriana (prueba de Ames) o en el ensayo de células de linfoma de ratón L51784 en el gen HGPTR. Sin embargo, la SSZ mostró una respuesta mutagénica equivocada en el ensayo de micronúcleo en médula ósea en gato y en rata y en GR periféricos en ratón, así como en los ensayos del intercambio cromático de hembra, aberración cromosómica y ensayos de micronúcleo en linfocitos obtenidos de humanos.

Se observó una disfunción de la fertilidad en machos en estudios reproductivos realizados en ratas con una dosis de 800 mg/kg/día (4800 mg/m2). Se ha descrito oligospermia e infertilidad en hombres tratados con SSZ. El retiro de la droga parece revertir estos efectos.

Dosis y vía de administración

Oral.

La dosis deberá ajustarse a la respuesta y tolerancia de cada paciente. Se debe indicar a los pacientes que tomen AZULFIDINA® en dosis divididas en partes iguales, de preferencia después de los alimentos, así como el tragar las grageas enteras.

Colitis ulcerativa:

Terapia inicial:

Adultos: 3 a 4 g diariamente en dosis divididas en partes iguales con intervalos de dosificación que no deben exceder de 8 horas. Puede ser recomendable iniciar la terapia con una dosificación menor, por ejemplo 1 a 2 g diarios, para reducir la posibilidad de intolerancia gastrointestinal.

Si se requiere que las dosis diarias excedan de 4 g para alcanzar el efecto terapéutico deseado, debe tenerse en mente el mayor riesgo de toxicidad.

Niños mayores de dos años: 40 a 60 mg/kg de peso corporal en cada periodo de 24 horas, dividido entre 3 a 6 dosis.

Terapia de mantenimiento:

Adultos: 2 g diariamente.

Niños mayores de dos años: 30 mg/kg de peso ¬corporal en cada periodo de 24 horas, divididos entre 4 dosis. La respuesta de colitis ulcerativa aguda de AZULFIDINA® puede evaluarse mediante criterios clínicos, incluyendo la presencia de fiebre, cambios de peso, grado y frecuencia de diarrea y sangrado, así como mediante sigmoidos¬copia y la evaluación de muestras de biopsia. Con frecuencia es necesario continuar la medicación aun cuando se hayan controlado los síntomas clínicos, incluyendo diarrea. Cuando el examen endoscópico confirma una mejoría satisfactoria, la dosificación de AZULFIDINA® debe reducirse a un nivel de mantenimiento. Si la diarrea recurre, la dosificación se debe aumentar a los niveles efectivos anteriores.

Artritis reumatoide adulta:

Dosis: 2 g diariamente en dos dosis separadas por igual. Es aconsejable iniciar la terapia con una dosis menor de AZULFIDINA®, por ejemplo, 0.5 a 1.0 g diariamente, para reducir una posible intolerancia gastrointestinal.

En artritis reumatoide, el efecto de AZULFIDINA® se puede evaluar por el grado de mejoría en el número y extensión de las articulaciones inflamadas activamente. Se está observando una respuesta terapéutica después de 4 semanas de iniciar el tratamiento con AZULFIDINA®, pero en algunos pacientes se puede requerir tratamiento durante 12 semanas antes de percibir un beneficio clí¬nico. Se puede considerar el incrementar la dosis diaria de AZULFIDINA® a 3 g si la respuesta clínica después de 12 semanas no es adecuada. Se recomienda un monitoreo cuidadoso para dosis mayores a 2 g por día.


Artritis reumatoide juvenil - curso poliarticular:

Niños mayores de 6 años: 30 a 50 mg/kg de peso corporal diariamente en dos dosis divididas por igual. Típicamente, la dosis máxima es 2 g por día. Para reducir la posible intolerancia gastrointestinal, inicie con un cuarto a una tercera parte de la dosis de mantenimiento planeada e incremente semanalmente hasta llegar a la dosis de mantenimiento en un mes.

Algunos pacientes pueden tener sensibilidad al tratamiento con SSZ. Varios regímenes se han reportado como efectivos para la desensibilización en 34 a 53 pacientes, 7 de 8 y 19 de 20 pacientes.

Estos regímenes sugieren empezar con una dosis diaria total de 50 a 250 mg de SSZ, y duplicarlo cada 4 a 7 días hasta alcanzar el nivel terapéutico deseado.

Si los síntomas de sensibilidad recurren, se debe descontinuar AZULFIDINA®. La desensibilización no se debe intentar en pacientes con una historia de agranulocitosis, o en aquellos que hayan experimentado una reacción anafiláctica al estar recibiendo SSZ.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental

Existe evidencia que la incidencia y severidad de la toxicidad después de una sobredosis está directamente relacionada con la concentración sérica de SP. Los síntomas de sobredosis pueden incluir náusea, vómito, aflicción gástrica y dolores abdominales.

En casos más avanzados, se pueden observar síntomas del sistema nervioso central como adormecimiento, convulsiones, etc. Las concentraciones de la SP sérica pueden utilizarse para monitorear el progreso de recuperación de la sobredosis. No hay reportes documentales de muertes debidas a la ingestión de grandes dosis únicas de SSZ. No ha sido posible determinar el LD50 en animales de laboratorio como ratones, puesto que la dosis máxima oral diaria de SSZ que se puede administrar (12 g/kg) no es letal. Se han dado a algunos pacientes dosis de 16 g de tabletas de SSZ regular al día sin haber mortalidad.

Instrucciones para sobredosis: Lavado gástrico o emesis además de purgante, según esté indicado. Alcalinizar la orina. Si la función hepática es normal, forzar fluidos. Si está presente anuria, restringir fluidos y sal, y tratar apropiadamente. Puede estar indicado la cateterización de los úteros si existe un bloqueo renal completo para los cristales. El bajo peso molecular de la SSZ y sus metabolitos pueden facilitar su remoción mediante diálisis.

Presentaciones

Caja con frasco con 42, 60 y 100 grageas de 500 mg.

Fuente