Epigenética

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Epigenética
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Concepto:El estudio de cambios heredables en la función génica que se producen sin un cambio en la secuencia del ADN.


Epigenética. Es “la rama de la biología que estudia las interacciones causales entre los genes y sus productos que dan lugar al fenotipo”

Contenido

Historia

Históricamente se atribuye a Conrad Waddington el término Epigenética en el año 1942, el cual la describía como el sector de la biología que estudia las interacciones causales entre los genes y sus productos que dan lugar al fenotipo. Las primeras apariciones de la epigenética en la literatura datan de mediados del siglo XIX, aunque los orígenes del concepto pueden encontrarse ya en Aristóteles (384-322 AC), el cual creía en la epigénesis: el desarrollo de la forma orgánica del individuo a partir de materia amorfa. Esta controvertida creencia fue el principal argumento en contra de la hipótesis que mantenía que nos desarrollamos a partir de cuerpos minúsculos completamente formados. Incluso, hoy día, aún no existe un consenso universal acerca de hasta qué punto estamos pre programados o modelados por el ambiente. El campo de la epigenética ha surgido como un puente entre las influencias genéticas y ambientales. En el siglo XXI, la definición más comúnmente encontrada del término epigenética es “el estudio de cambios heredables en la función génica que se producen sin un cambio en la secuencia del ADN”.

La Epigenética

La Epigenética son las modificaciones químicas del ADN y de las proteínas que lo envuelven, que regulan su expresión y se llevan a cabo principalmente por dos procesos, la metilación y la acetilación. En general, se puede hablar de que el control epigenético ocurre naturalmente de dos modos. Uno de estos sería la metilación del ADN, el cual consiste simplemente en la unión de un radical metilo (CH3) a un extremo de una citosina en algún lugar de la secuencia del ADN. Se ha observado que mientras más metilada esté una secuencia, la posibilidad de que esta se convierta en proteína es menor. La razón y el mecanismo por el que este proceso ocurre son aún un misterio. El experimento de Jitler dilucidó parte del misterio. El papel que cumple la metilación de las secuencias codificadoras restringe la expresión génica de algunas secuencias chatarra del ADN. Más aún, el 45 por ciento del genoma humano consiste en genes víricos (o fragmentos de éstos), llamados “transposones”, que se han podido replicar a sí mismos y esparcido libremente a lo largo de la secuencia tantas veces que han logrado perdurar en el transcurso de la evolución. De no ser por agentes metiladores, estos genes víricos habrían logrado expresarse. El segundo mecanismo sería el que ejercen las histonas sobre el ADN. Hasta hace un tiempo se creía que las histonas simplemente ayudaban al compactamiento del ADN en la cromatina y en los cromosomas, pero se ha descubierto que pueden regular la expresión de ciertos sectores del ADN. En las colas de las histonas se encuentran grupos acetilo (CO-CH3), que se cree, controlan la adición de metabolitos a la secuencia de ADN. Cuando estos radicales acetilo se pierden, son reemplazados por metilos y se produce un compactamiento de la cromatina a un nivel tal que es intranscriptible. Esto se ha observado en algunos cromosomas. Se sabe que la mujer nace con dos cromosomas sexuales “X” activos, pero sólo uno de ellos debe funcionar para evitar que se produzcan dos señales para la misma acción, entonces uno de estos dos cromosomas X se des-acetila y se compacta, mientras que el otro produce ARNi para protegerse de la compactación.

La metilación

Cualquier modificación del ADN que altere la estructura de un gen sin modificar su secuencia básica puede ser un cambio epigenético. Los dos más frecuentes son la metilación y la modificación de las histonas o acetilación. La metilación es un proceso químico capaz de ”apagar” la expresión de un gen bueno. Es lo que ocurre con ciertos supresores de tumores, que en condiciones normales actúan como freno del proceso canceroso evitando que las células se dividan descontroladamente, pero que en presencia de esta alteración química se inactivan. Pero la metilación también puede silenciar otro tipo de genes. En las mujeres, por ejemplo, esta alteración química es la que controla la inactivación del cromosoma X que tiene lugar durante el desarrollo para silenciar uno de los dos cromosomas X de cada célula. Además, el patrón de metilación puede ir cambiando a medida que las células madres se van diferenciando para convertirse en diversos tejidos u órganos del cuerpo humano, o sirve para ”marcar” los genes de manera que éstos sólo expresen la copia heredada del padre o la madre. La metilación por sí sola no es ni mala ni buena, es una simple cuestión fisiológica. El problema aparece cuando esta alteración química se pasa o no llega, sólo entonces aparecen las alteraciones, que pueden ser de tipo tumoral, o bien de otro tipo, como la espina bífida, por ejemplo.

Histonas

Las histonas son las bolas alrededor de las cuales se enrolla el ADN, porque completamente extendido éste sería demasiado largo para caber en nuestro organismo. Estas proteínas, que regulan y envuelven el ADN como un collar de perlas, también se metilan o acetilan. Las alteraciones de las histonas podrán ser utilizadas como marcadores tumorales en el futuro, si vemos esa marca sabremos que el paciente va a tener un tumor, ayudando a un mejor diagnóstico del cáncer, pero además prediciendo la respuesta de cada individuo a las terapias.

Cómo se utilizaría en el futuro la Epigenética

La ciencia está revelando ahora cómo se interpreta nuestra partitura genética, y parece que la ejecución de esta partitura puede cambiar de forma drástica entre generaciones sin que se altere la secuencia del ADN. El campo de la Epigenética intenta determinar cómo afectan a la función genómica los mecanismos que regulan la manera en que los genes son procesados. Los factores epigenéticos incluyen tanto patrones espaciales, como la organización espacial del ADN alrededor de las proteínas histónicas (cromatina), como la marcación bioquímica. Existen cientos de clases diferentes de células en nuestro cuerpo. Aunque todas las células derivan del mismo punto de partida, las características de una neurona son muy diferentes de las de una célula del hígado. En un genoma como el humano, con más de 30.000 genes, la importancia del silencio, como ocurre en cualquier interpretación orquestal, no debe ser subestimada. A medida que las células se desarrollan, su destino está gobernado por el uso y silenciamiento selectivo de genes. Este proceso está sujeto a los factores epigenéticos. Los patrones de metilación del ADN desempeñan un papel en todo tipo de fenómenos en los que los genes son activados o desactivados, desde la mancha de color morado en el pétalo de una petunia al crecimiento de los tumores cancerosos. Los fallos en el silenciamiento de genes pueden producir peligrosas cacofonías. Cuando la metilación del ADN es demasiado escasa, la organización de la cromatina puede verse alterada. Esto, a su vez, afecta a qué genes son silenciados después de la división celular. Cuando, por el contrario, la metilación es excesiva, el trabajo de protección llevado a cabo por los genes supresores de tumores y los genes reparadores del ADN puede perderse. Este tipo de epimutaciones han sido observadas en una amplia variedad de cánceres. Gracias a esta información epigenética están apareciendo nuevas vías terapéuticas para la exploración. La Epigenética proporciona también un medio por el que el material genético puede responder a las cambiantes condiciones ambientales. Aunque las plantas no tienen sistema nervioso ni cerebro, sus células tienen la habilidad de memorizar los cambios estacionales. En algunas especies bianuales, esta habilidad está ligada a su capacidad para florecer en la primavera, cuando se detectan temperaturas ambientales más altas. Diversas investigaciones han demostrado que la exposición al frío durante el invierno dispara cambios estructurales en la cromatina que silencian los genes de la floración en algunas especies de berros. Estos genes se reactivan durante la primavera, cuando los días más largos y las temperaturas más altas son más conducentes a la reproducción. El ambiente puede también inducir cambios epigenéticos que afecten a generaciones futuras. Recientes estudios de laboratorio con ratones consanguíneos han demostrado cómo cambios en su dieta podrían afectar a su descendencia. Su pelaje puede ser marrón, amarillo o moteado, dependiendo de cómo se metile el gen “agouti” durante el crecimiento embrionario. Cuando se alimentó a algunas hembras preñadas con suplementos ricos en metilo, como el ácido fólico y la vitamina B12, su descendencia desarrolló principalmente pelaje marrón. La mayoría de los bebés de los ratones control (que no habían recibido los suplementos) tuvieron pelaje amarillo. De la misma forma que un director de orquesta controla la dinámica de una interpretación sinfónica, los factores epigenéticos dirigen la interpretación del ADN dentro de cada célula viviente. El entendimiento de estos factores podría revolucionar la biología evolutiva y del desarrollo, y afectar así a prácticas de áreas tan diversas como la medicina o la agricultura.

Aplicaciones de hoy en día

Hace más de veinte años que los especialistas observaron ya que las células cancerosas tenían un patrón de metilación diferente al de las unidades sanas. En ensayos de laboratorio y con modelos de roedores, la inhibición de la enzima encargada de añadir el grupo metil al ADN ha permitido suprimir el crecimiento tumoral. Los cambios epigenéticos están guiados por enzimas que, generalmente, sirven como buenos marcadores diana para posibles fármacos. En la actualidad, de hecho, son varios los laboratorios de todo el mundo que trabajan con el desarrollo de estrategias terapéuticas capaces de revertir la metilación. En la actualidad ya hay dos fármacos epigenéticos aprobados para el tratamiento de ciertos subtipos de cáncer, concretamente para una condición llamada síndrome mielodisplásico que precede a la leucemia. Estas terapias corrigen la metilación, pero existen además otras opciones en estudio, aún no autorizadas ni en Europa ni en Estados Unidos, cuyo mecanismo de acción consiste en inducir la acetilación. La ventaja de la Epigenética, es que en ella todo es reversible, a diferencia de las mutaciones genéticas. Por eso, se trata de un campo en expansión en el que seguirán realizándose descubrimientos importantes.

Epigenética y cáncer

El cáncer es una manifestación de ambos eventos, genética y Epigenética, de manera anormal. Los eventos genéticos son los típicos que se conocen, lo que habla de proto-oncogenes y antioncogenes. En términos generales, los proto-oncogenes son los encargados de dirigir la producción de proteínas como ciclina y factores de crecimiento, los cuales estimulan la proliferación celular. Por otro lado, tenemos los antioncogenes, los cuales actúan como supresores de la proliferación celular, cuando estos genes faltan o fallan, la proliferación se descontrola y las células adquieren propiedades cancerígenas. Un ejemplo de antioncogén es el p 53, el cual fabrica la proteína del mismo nombre. Este gen en su versión sana, es encargado de la suspensión del proceso de división celular en el caso de que la falla del proceso sea pequeña y también es el encargado de inducir a la apoptosis en caso de que el daño sea irreparable. Lamentablemente este gen es el que más falla y se ha encontrado en casi la mitad de los cánceres conocidos. Últimamente las investigaciones de “El Genoma Oculto” y todo lo que se refiere a Epigenética, han llevado a suponer otra manera de la producción de cáncer y no sólo la que tiene que ver con genes que producen proteínas. Los eventos epigenéticos representan un mecanismo importante por el cual la función de los genes es selectivamente activado o desactivado. Uno de los factores epigenéticos que afectan el cáncer es la denominada metilación del ADN, la cual consiste en la adición covalente de un grupo metilo a la quinta posición de citosina dentro del enlace de las bases C-G y éste es un proceso muy importante que no sólo controla la expresión de los genes, sino que también es la clave para la regulación de la estabilidad cromosomal. Una variedad de proteínas reguladoras, incluyendo las ADN metiltransferasas, enzimas modificadoras de histonas, factores de remodelación de cromatina y sus complejos multimoleculares están envueltos en todo el proceso epigenético. Como todos estos procesos epigenéticos son susceptibles a cambios, ellos representan una manera perfecta para aclarar la participación del medio ambiente, incluyendo con esto la dieta que se tiene. Una metilación anormal es la puerta de muchos tipos de cánceres. Por ejemplo: Colon, Pulmones, Próstata, Mamas, Leucemia, etc. Varios estudios dan indicios de que los nutrientes, tanto esenciales como no esenciales, pueden influir en las propiedades anticancerosas, a través de su relación con los patrones de metilación del ADN. Hay cuatro formas en que se podrían relacionar los nutrientes con la metilación. Primero, los nutrientes pueden influir en el suplemento de grupos metilos por la formación de S-adenosilmetionina (SAM). En una segunda posibilidad, encontramos la posibilidad de que los nutrientes modifiquen la utilización de los grupos metilos en el proceso. Como tercera se encuentra la relación con la desmetilación. Finalmente, está la posibilidad de que los patrones de metilación puedan influenciar en el tipo de respuesta frente a un nutriente. Una hipometilación global, acompañada de específicas regiones con hipermetilación son características de las células tumorales. La alta ingesta de metionina y cholina en la dieta produce hipermetilación En cambio, el consumo en exceso de ácido fólico (una vitamina del complejo B, que se encuentra en granos y legumbres, frutas y jugos cítricos, carne de ave, cerdo y mariscos), zinc (que se encuentra en alimentos que contengan proteínas como la carne de res, cerdo y cordero) y/o inadecuada ingesta de selenio (abundante en pescados, mariscos, carnes rojas granos , huevos, pollo, ajos, etc.), tanto como la ingesta excesiva de alcohol pueden acarrear hacia una hipometilación. A la vez, una dieta con bajas proporciones de colina y metionina es reconocida como inductora de una hipometilación global y se ha demostrado que causa carcinomas en hepatocitos de ratas aún en ausencia de un carcinogen. Datos disponibles sugieren que los otros factores determinantes de la metilación del ADN, incluyendo la ADN metiltransferasa, pueden ser influenciados por componentes bioactivos en la comida. El incremento de selenio, se ha encontrado como una manera de inhibir la actividad de metilación del ADN y la expresión de proteínas in vitro. Recientemente un polifenol, el Epigallocatechin-3-gallate, encontrado en el té verde (que es la segunda bebida más consumida del mundo luego del agua), ha sido también relacionado con la inhibición de la metiltransferasa, lo que afecta la desmetilación de las bases C-G y la reactivación de la los genes silenciados por metilación en el cáncer de esófago. El hecho de que estos dos componentes de la dieta aparezcan como influencia para la actividad de la metiltransferasa, indicaría que otros factores dentro de lo que consumimos pueden afectar también al proceso de metilación. En el caso del cáncer producido por Hipometilación, no se ha encontrado cura, además que la idea de que la falta de metilos en el ADN se relacione con el cáncer se mueve aún en lo que es hipótesis. Ahora, últimamente las investigaciones se han dirigido hacia el otro lado, el problema de la hipermetilación, la cual llevaría a que se silencien los antioncogenes, por lo cual perderían su funcionalidad y las células se replicarían sin control. Cabe destacar que esto se ha demostrado incluso en genes que contienen una secuencia normal de ADN. Esto da a pensar que los errores de metilación y no las mutaciones dejan inoperante a los genes que suprimen la proliferación. En esta dirección se están usando varias sustancias anticancerosas que repararían una metilación excesiva. Algunas de estas son la procaína, que es un anestésico, el ácido valpórico, que se usa en convulsiones, epilepsias, migrañas y trastornos bipolares y también la decitabina (que se usa en quimioterapia). Estos medicamentos al parecer, arrancarían los metilos e impedirían que se pegaran a células nuevas. Esto ha llevado a la apertura de nuevos tratamientos en tipos de cáncer, por ejemplo, Jean Pierre Issa, del Centro Oncológico M. D. Anderson de la Universidad de Texas, ocupa decitabina en pacientes con leucemia avanzada. El problema radica en que tanto este, como todos los medicamentos usados en quimioterapia, puede ser bastante tóxico, pero si actúa bien puede llegar a borrar hasta el 99.9% de la enfermedad, lo que se logró en 8 de 130 pacientes y en otros 22, bajó los efectos de la enfermedad. Ahora, pese a que estos resultados son prometedores, los medicamentos desmetilan completamente el genoma, lo que puede traer muchos efectos secundarios, además que hay una posibilidad de que este cambio sea solo transitorio.

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