Interferon Gamma

Interferón Gamma
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El interferón gamma es una citoquina soluble que coordina una serie de programas celulares a través de la regulación transcripcional de genes inmunológicamente relevantes.
Vía de administraciónInyectable
Grupo TerapéuticoAntitumoral

El interferón gamma es una citoquina soluble que coordina una serie de programas celulares a través de la regulación transcripcional de genes inmunológicamente relevantes. El interferón gamma aumenta la expresión de genes relacionados con reconocimiento de patógenos, procesamiento y presentación de antígenos, respuesta antiviral, respuesta antiproliferativa con acciones sobre la apoptosis, activación de efectores antimicrobianos, inmunomodulación y tráfico de leucocitos.

Surgimiento

En 1957, Isaacs incubó la membrana corioalantoica de un embrión de pollo en presencia de una suspensión de virus de la influenza que había sido inactivado por medio de tratamiento térmico. Esta membrana fue transferida a una solución amortiguadora y se almacenó por 24 horas. Posteriormente, la membrana fue descartada y la misma solución amortiguadora fue utilizada para incubar una nueva membrana de pollo en presencia de virus infeccioso de la influenza. Isaacs observó que la nueva membrana no permitía el crecimiento del virus y por lo tanto concluyó que algún producto soluble con actividad antiviral había sido liberado en la solución amortiguadora como respuesta a la infección viral de la membrana original. Esta sustancia antiviral fue denominada interferón.

Los interferones son proteínas que tienen asociados carbohidratos senciales para su actividad. Por convención, la actividad antiviral del interferón es estimada midiendo la inhibición que éste produce en la incorporación de uridina radiactiva en el ARN viral en células infectadas por un togavirus. La actividad es expresada como la cantidad de interferón necesaria para reducir en 50% el nivel normal de síntesis de ARN viral; esta cantidad es arbitrariamente definida como una unidad de interferón. Por ejemplo, 1 mg de proteína de interferón purificado tiene actividad antiviral en el orden de 109 unidades.

Los interferones fueron identificados como proteínas secretadas por células infectadas por virus que son capaces de proteger de la infección viral a otras células, debido a que los interferones estimulan en las células no infectadas la producción de proteínas que inhiben la replicación de diferentes tipos de virus. Sin embargo, hoy en día el término interferón se refiere a varias proteínas que manifiestan esta actividad antiviral aunque no todas estas proteínas son producidas por células infectas por virus.

Existen dos tipos principales de interferón. los tipo 1 están representados por el interferón alfa (IFN alfa) y el interferón beta (IFN beta); ambos tienen una actividad biológica muy similar siendo ejemplos de la llamada respuesta inmune inespecífica y sus estructuras moleculares son muy parecidas. El IFN alfa es producido principalmente por los leucocitos infectados por virus, mientras que el IFN beta es producido por fibroblastos infectados por virus. El IFN alfa también estimula la sintésis de proteínas clase 1 del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC- clase 1), estas moléculas están presentes en las membranas de todas las células con núcleo y participan en la presentación de antígenos (en particular de antígenos virales) para que sean reconocidos por el sistema inmune.

Una gran variedad de virus es capaz de inducir la producción de interferón tipo 1; el cual es activo contra un amplio espectro de virus diferentes y no sólo contra el virus inductor. Sin embargo, el interferón parece ser más específico en relación con la especie a partir de la cual se obtienen las células productoras del mismo. Por ejemplo, interferón obtenido a partir de células de ratón es poco eficiente para proteger células de rata, pollo o simio contra la infección viral.

La inducción del interferón provoca la liberación de esta molécula y la producción de un estado antiviral en las células que entran en contacto con el interferón. Los genes que codifican a los interferones humanos tipo 1 están ubicados en el cromosoma 9, mientras que el gene del interferón tipo 2 está en el cromosoma 12. Todos los virus que se multiplican activamente son capaces de inducir la producción de interferón y se cree que moléculas de ARN de cadena doble actúan como inductores específicos.

El interferón liberado produce.el estado antiviral en otras células por medio de la unión con un receptor presente en la superficie celular. El gene que codifica al receptor para IFN alfa y beta está en el cromosoma 21, mientras que el gene que codifica el receptor para IFN tipo 2 o gamma, está en el cromosoma 6. Se sabe que la presencia de ARN de cadena doble estimula la fosforilación (adición de grupos fosfato) de ciertas proteínas reguladoras; esto impide que estas proteínas participen en el proceso de iniciación de la síntesis de proteínas.

Sin embargo, el uso de los diferentes interferones en el tratamiento del cáncer no ha dado los resultados esperados, ya que por lo general los interferones producen efectos secundarios negativos en los pacientes tratados con dosis altas de estos agentes. Hasta la fecha, sólo algunos tipos de cáncer muy raros, como por ejemplo, la leucemia de células pilosas, han sido tratados con éxito mediante el uso de interferón alfa.

El interferón tipo 2 está representado por el IFN gamma, también denominado inmunointerferón, debido a que es producido por linfocitos activados al entrar en contacto con antígenos durante una respuesta inmune. La principal acción de este tipo de interferón consiste en actuar como una linfocina, es decir, como una molécula capaz de activar otras células del sistema inmune, como son las células asesinas naturales (NK) los macrófagos, y los linfocitos B. De hecho, el IFN gamma puede influir sobre la clase de anticuerpo que es producido por los linfocitos B en el marco de una respuesta inmune.

La inducción de este tipo de interferón no depende de la presencia de ARN de cadena doble y al parecer tiene un papel suplementario en la respuesta inducida por el interferón tipo 1. El interferón tipo 2 es particularmente eficaz en el control de infecciones producidas por virus capaces de inhibir la síntesis de ARN y proteínas celulares antes de que haya sido posible la síntesis de interferón tipo 1.

Función de esta molécula

El interferón gamma es el representante de los interferones de tipo II que se caracterizan por tener como receptor al IFNGR (interferon gamma receptor). El Interferón gamma es producido por linfocitos CD4+ de tipo Th1, linfocitos CD8+ y células NK y existen evidencias de que también las células B, las NKT y las células presentadora s de antígeno (APC) son capaces de producirlo. El interferón gamma es una de las citoquinas más característica del perfil Th1. La producción de IFN gamma es controlada por citoquinas secretadas por APCs especialmente por la interleuquina 12 (IL-12) y la interleuquina 18 (IL-18). La función del interferón gamma está centrada en la intervención del macrófago en la inflamación y en la inmunidad adquirida durante la infección.

Se encarga de orquestar la respuesta de los macrófagos y también dirige la atracción de leucocitos y el crecimiento, maduración y diferenciación de muchos tipos celulares, refuerza la actividad de las células NK (Natural Killer) y regula la función de las células B. El interferón gamma utiliza la vía de señalización JAK-STAT. Los lipopolisacáridos (LPS) de patógenos y los motifs CpG no metilados presentes en el ADN de patógenos aumentan la producción de IFN gamma.

Ratones knockout para el interferón gamma o para su receptor muestran deficiencias en la resistencia a infecciones bacterianas, virales y de parásitos siendo sensibles a la infección de especies poco virulentas. Pacientes con mutaciones que inactivan el receptor de IFN gamma muestran alteraciones similares al modelo de ratón, presentando susceptibilidad a micobacterias poco virulentas, a algunos virus y a bacterias intracelulares como listeria. En humanos el interferón gamma parece estar implicado en enfermedades como el Lupus eritematoso sistémico, la esclerosis múltiple y la Diabetes mellitus tipo 1.

En el sistema

El Sistema inmune constituye la principal barrera que poseen los animales superiores para protegerse de las infecciones en general. La inmunidad inespecífica es aquélla que actúa contra cualquier material extraño que invade al organismo; este tipo de inmunidad es innata y en ella participan barreras físicas como la piel y las mebranas mucosas; barreras químicas como el ácido clorhídrico del jugo gástrico o el ácido láctico presente en el sudor; proteínas que inactivan a los agentes infecciosos o destruyen a las células infectadas, como la lisozima presente en las lágrimas y secreciones mucosas, las enzimas del sistema de complemento y los interferones.

Existe también una importante variedad de células que participan en los mecanismos de inmunidad inespecífica: los macrófagos o fagocitos que ingieren y destruyen células y partículas extrañas, al igual que los leucocitos neutrofilos que además son importantes mediadores del proceso de inflamación.

Los macrófagos también actúan como células presentadoras de antígenos que estimulan la respuesta inmune específica; los leucocitos basófilos que secretan mediadores químicos que promueven la inflamación con el fin de facilitar el flujo sanguíneo y la accesibilidad de las células inmunitarias en las regiones donde se localiza una infección; los leucocitos eosinófilos que participan en la destrucción de parásitos y de células infectadas por parásitos intracelulares; las células asesinas naturales (NK por "natural killers") que son estudiadas más adelante.

Tipos de inmunidad

  • Humoral.
  • Celular.

La inmunidad humoral

Es mediada por los anticuerpos o inmunoglobulinas, que son proteínas específicas sintetizadas por las células plasmáticas. Los progenitores inmediatos de estas células son los linfocitos B que son capaces de reaccionar con moléculas extrañas al organismo, llamadas antígenos. Los linfocitos B se originan en la médula ósea a partir de células precursoras.

La unión del antígeno con el linfocito B estimula a este último para que se divida y se diferencie dando origen a una gran cantidad de células plasmáticas y células poseedoras de la llamada memoria antigénica. Las células plasmáticas sintetizan y secretan moléculas de anticuerpos, las cuales reacionan en forma específica con el antígeno que originalmente estimuló la producción de dichos anticuerpos.

Las células con memoria antigénica no sintetizan anticuerpos pero conservan la capacidad potencial de sintetizar dichos anticuerpos contra un antígeno específico, pues las células con memoria antigénica pueden transformarse, en condiciones adecuadas, en células plasmáticas productoras de anticuerpos específicos. Por esta razón, el sistema inmune de un organismo responde en forma más potente y rápida cuando se encuentra por segunda vez ante la presencia del mismo antígeno.

Las inmunoglobulinas se dividen en cinco grupos: IgA, IgG, IgD, IgE e IgM. Estas proteínas actúan directamente uniéndose a componentes del virión y produciendo la neutralización del virus. Sin embargo, las IgG pueden unirse por medio de sus fragmentos Fc a la superficie de otras células del sistema inmune conocidas como macrófagos, los cuales adquieren la capacidad para reconocer los antígenos virales presentes en la superficie de las células infectadas.

Las IgM e IgG pueden activar el sistema del complemento que consiste en una cascada de enzimas que liberan componentes capaces de atraer diversos tipos de células del sistema inmune al sitio donde se localiza el anúgeno; estas enzimas también expresan una actividad de fosfolipasa capaz de lisar las células infectadas por el virus.

Inmunidad celular

Es mediada en primer lugar por los linfocitos T, los cuales se originan en el timo. La especificidad de los linfocitos B yT está determinada por receptores específicos que están presentes en las membranas de estas células. Estos receptores reconocen motivos estructurales específicos que están presentes en los antígenos; dichos motivos estructurales son conocidos como epitopes y son muy diferentes entre sí. El reconocimiento y ligado de un epitope por parte del receptor celular específico es el evento que determina que sean activados sólo los linfocitos que poseen dichos receptores. Los recepctores específicos presentes en un linfocito B son en realidad inmunoglobulinas que están fijas a la membrana celular y que tienen la misma especificidad que las inmunoglobulinas secretadas por dicho linfocito.

En el caso de los linfocitos T, el receptor para epitopes antigénos específicos se denomina receptor de célula T o receptor T y consiste en una proteína que a su vez resulta de la conjunción de dos proteínas diferentes denominadas alfa y beta, respectivamente. Dicho receptor T presenta un extremo variable que determina la especificidad del receptor por un epitope en particular. Cuando el epitope es ligado por el receptor T se produce una señal que estimula al linfocito T para que prolifere y produzca una "clona" o familia de células idénticas que manifiestan la misma especificidad por el mismo epitope antigénico. Algunas de las células T resultantes serán responsables de contribuir a mantener la memoria inmunológica que permite una respuesta más eficaz y rápida cuando el organismo encuentra al mismo antígeno por segunda vez.

Tipos de linfocitos T son

  • Linfocito T auxiliar: este tipo de linfocito prolifera después de haber reconocido y ligado un epitope específico, dando origen a clona de linfocitos auxiliares que producen una variedad de moléculas solubles conocidas como linfocinas cuyo papel consiste en estimular a otras células inmunocompetentes (linfocitos B y T) para que se activen y proliferen. Los linfocitos T axuliares son orquestadores de la respuesta inmune específica; sin la participación de estos linfocitos no es posible la producción de otras células inmunocompetentes que participan en la respuesta inmune específica.
  • Linfocito T citotóxico: este tipo de linfocito responde a la activación mediada por el reconocimiento de un epitope específico y la presencia de linfocinas en el medio, dando origen a una clona de células T citotóxicas con capacidad para destruir células que portan antígenos foráneos específicos como son las células infectadas por virus. Los linfocitos T citotóxicos producen también ciertas linfocinas como el interferón gamma, el cual estimula la actividad de los macrófagos.
  • Linfocito T supresor: este tipo de linfocito se encarga de disminuir o amortiguar la maginitud de la respuesta inmune y de esta manera controla la respuesta de otras células inmunocompetentes para evitar que sea exagerada.

Los linfocitos denominados células asesinas naturales (células NK) son linfocitos grandes con citoplasma granular y son diferentes de los linfocitos T y B. Los linfocitos NK destruyen a células infectadas por cualquier tipo de virus, por lo cual su actividad es inespecífica. Las células NK se adhieren a las células infectadas y liberan gránulos tóxicos que lisan (destruyen) a las células blanco.

En los seres humanos hay tres tipos principales de interferón:

  • El primer tipo está compuesto por 14 diferentes isoformas del interferón alfa, e isoformas individuales beta, omega, épsilon y kappa.
  • El segundo tipo consiste en el interferón gamma.
  • Recientemente se ha descubierto una tercera clase de interferon, el lambda, con 3 isoformas diferentes.

Uso farmacológico

Existen hongos en la naturaleza como Ganoderma lucidum que favorecen en forma natural la producción de interferón gamma en el cuerpo humano. Los interferones se pueden producir de manera natural pero también de manera artificial, es decir en laboratorios en forma de inyección o de pastillas para las personas que padecen de alguna enfermedad autoinmune como la esclerosis múltiple, síndrome de sjogren, etc.

La producción de interferón era cara hasta 1980 cuando genes de interferón fueron introducidos en bacterias usando tecnología de recombinación de ADN, permitiendo el cultivo masivo y purificación de las emisiones bacterianas.

Actualmente existen varios tipos de interferón que han sido aprobados para su uso en humanos, y la terapia de interferón se utiliza junto con la quimioterapia y la radioterapia en el tratamiento del cáncer. Cuando se usa de esta manera, el interferón α y el interferón γ se administran generalmente mediante inyecciones intramusculares. La inyección de interferón en los músculos, venas o bajo la piel es comúnmente bien tolerada. Los efectos secundarios más frecuentes son:

  • Síntomas catarrales.
  • Aumento de la temperatura corporal.
  • Malestar.
  • Fatiga.
  • Dolor de cabeza.
  • Dolor muscular y convulsiones.
  • Eritema.
  • Dolor y dureza en el punto de la inyección también.
  • Caída del cabello.
  • Vértigo y depresión.
  • Todos los efectos conocidos son reversibles y desaparecen a los pocos días de abandonar el tratamiento.

El interferón alfa está indicado en el tratamiento de la hepatitis C y de la leucemia mielógena crónica. El interferón β se utiliza en el tratamiento y control de la esclerosis múltiple. Por un mecanismo aún desconocido, inhibe la producción de las citocinas de Th1 y la activación de monocitos. También tiene una labor importante en el shock séptico.

Desde el punto de vista biológico, los virus pueden ser considerados como parásitos cuya supervivencia depende a su vez de la supervivencia de la especie hospedera. Por lo tanto, es desventajoso para un tipo de virus exterminar o afectar seriamente la capacidad reproductiva del hospedero.

Las infecciones virales agudas en animales superiores son por analogía equivalentes a las curvas de crecimiento características de los fagos bacterianos en un solo paso. Sin embargo, las infecciones virales agudas son cuestión de días en lugar de minutos. En las infecciones agudas se produce progenie viral y las células infectadas mueren. Conforme progresa la infección aparecen los signos y síntomas asociados, mismos que hacen evidente la infección viral que previamente se ha estado desarrollando en forma silenciosa durante varios días.

El cuadro clínico compuesto por los signos y síntomas propios de la enfermedad, asociado a las pruebas de laboratorio que incluyen procedimientos para aislar y titular el virus involucrado, así como la detección de antígenos virales específicos, permiten establecer el diagnóstico de la infección viral. Probablemente en estas infecciones el interferón tiene un papel importante en la limitación de la diseminación de la infección. La recuperación del organismo afectado es auxiliada por la destrucción de las células infectadas, misma que es llevada a cabo por las células T citotóxicas.

Poco después de que se ha establecido la infección viral aparecen células asesinas no específicas, las cuales participan también en la destrucción de las células infectadas. Al final del proceso infeccioso, las partículas virales libres son eliminadas por la acción de los anticuerpos específicos y los macrófagos.

En todas las infecciones virales ocurren ciclos de multiplicación viral durante el llamado periodo de incubación, que se caracteriza por ser asintomático.

Todo organismo multicelular consiste de varios tipos de células diferenciadas organizadas en tejidos que a su vez forman órganos y sistemas. Los virus infectan y se multiplican en órganos y tejidos específicos. Las manifestaciones de la enfermedad viral son resultado de las propiedades combinadas del virus y el hospedero.

Las infecciones virales más frecuentes son aquellas que se desarrollan en forma asintomática. Estas infecciones solamente pueden ser detectadas por medio de exámenes de laboratorio. Algunos virus causan infecciones silenciosas en el hospedero debido a que logran establecer un equilibrio favorable con dicho hospedero. El ejemplo clásico de infección viral silenciosa está dado por el virus de la poliomielitis, que en más de 90% de los casos produce infecciones asintomáticas.

Las infecciones virales crónicas se caracterizan por una continua producción de partículas virales y por la fluctuación en la magnitud y gravedad de los signos y síntomas asociados con la infección. Al parecer, estas infecciones pueden alterar el sistema inmune de manera que éste se vuelve incapaz de impedir la continua multiplicación del virus. El interferón debe ser producido en el sitio, momento y concentración adecuados para que pueda inhibir la infección viral; tal vez algunos virus son capaces de alterar estas condiciones y así obstaculizan la capacidad antiviral del interferón.

Por ejemplo, el virus de la hepatitis B, que produce la llamada hepatitis del suero, induce con frecuencia un periodo de infección aguda seguido por una infección crónica que puede durar —con fluctuaciones— por el resto de la vida del individuo afectado. En este padecimiento existen fuertes cantidades de anticuerpos circulantes específicos contra el virus, la precipitación de los complejos antígeno-anticuerpo resultantes puede causar la llamada enfermedad por complejos inmunes. Por lo tanto, los síntomas en este padecimiento crónico derivan también de las proporciones relativas de antígeno viral y anticuerpos contra el mismo.

El caso más estudiado de infecciones virales persistentes o latentes en humanos está dado por los herpesvirus. La persistencia de la infección es consecuencia de un equilibrio entre las propiedades del virus y los mecanismos de defensa del hospedero.

La ruptura de este equilibrio ocasiona la reactivación del virus y la reaparición del estado agudo de la enfermedad; esta situación ocurre con frecuencia en el caso de pacientes que padecen enfermedades no virales de tipo crónico, mismas que ocasionan una depresión del sistema inmune.

La reactivación natural de una infección latente ha sido bien documentada en el caso del Herpes simplex tipo 1 (HSV-1) y del virus de la varicela. Por ejemplo, el HSV-1 produce infecciones agudas que se caracterizan por la aparición de ampllas labiales en las comisuras de la boca (los llamados "fuegos") y fiebre de baja intensidad. Sin embargo, el virus puede emigrar hacia los ganglios localizados en las raíces dorsales de los nervios espinales o craneales que inervan la región donde se inició la infección.

El virus puede permanecer latente en estos ganglios nerviosos hasta que factores tan diversos como insolación, tensión emocional o la menstruación lo reactivan por medio de mecanismos desconocidos, de manera que el virus desciende por los nervios sensoriales y hace erupción en forma de una infección aguda que se manifiesta en la piel localizada en el extremo terminal del nervio afectado. Se sabe que la infección prsistente por HSV-1 es mantenida en presencia de grandes cantidades de anticuerpos específicos contra el virus y una respuesta T celular, posiblemente el equilibrio de estos factores contribuye a mantener el estado de latencia.

La transmisión del virus por la vía oral-fecal es característica de los enterovirus y ciertos picornavirus, como el virus de la hepatitis A. Todos estos virus infectan al hospedero después de que han sido ingeridos. La diseminación de estos virus es favorecida en condiciones deficientes de sanidad pública e higiene personal. Al mejorar la sanidad pública y ambiental se reduce la incidencia y diseminación de las infecciones por enterovirus.

Sin embargo, el exceso en sanidad pública e higiene personal genera situaciones paradójicas. Por ejemplo, el virus de la poliomielitis produce generalmente infecciones digestivas asintomáticas en los niños, pero al incrementarse las condiciones sanitarias ocurre un desplazamiento en la distribución por edades de esta infección viral, la cual, cuando es contraída en la adolescencia, tiene un curso más grave y severo que se manifiesta como poliomielitis paralítica, misma que ocurre muy rara vez entre los individuos infectados a una edad temprana.

Algunos virus son transmitidos por la vía urinaria o genital. Particularmente son de gran importancia médica aquellos virus que pueden ser transmitidos por contacto sexual. El Herpes simplex tipo 2 se transmite casi siempre por contacto sexual y ha sido asociado circunstancialmente con el desarrollo de cáncer del cérvix uterino. En la actualidad, la infección por Herpes simplex tipo 2 constituye la enfermedad venérea más común en los países desarrollados. Por otra parte, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es transmitido principalmente por medio del contacto sexual, quizá a través de abrasiones en la piel y en membranas mucosas.

Cuando un virus es transmitido de la madre a la progenie a través de la placenta, se dice que la transmisión ocurre en forma vertical, en contraste con la transmisión horizontal, que ocurre entre individuos. Algunos virus que generalmente causan infecciones leves, como el virus de la rubeola, pueden causar deformaciones congénitas en el feto si éste es infectado durante los primeros tres meses de desarrollo embrionario.

Algunos virus son transmitidos por medio de un organismo vector; generalmente artrópodos como los mosquitos, los cuales inoculan el virus en individuos susceptibles. El virus puede multiplicarse en el propio vector o ser transmitido en forma pasiva, o sea, el virus no se multiica mientras es acarreado por el organismo vector.

Fuente