Respuesta Inflamatoria en la Insuficiencia Cardíaca Crónica

De EcuRed
Insuficiencia Cardíaca Crónica
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Enfermedad del corazón
Enfermedad del corazón
Respuesta Inflamatoria en la Insuficiencia Cardíaca Crónica: Desde hace más de 200 años se sabe que el Corazón puede ser asiento de procesos infecciosos e inflamatorios en sus diversos componentes anatómicos: pericardio, miocardio, endocardio y válvulas. Pero no fue si no a comienzos de los años 90s del recién pasado siglo, en que por primera vez se demuestra que la placa ateromatosa, lesión primordial de la aterosclerosis, puede presentar un componente inflamatorio desde el punto de vista histopatológico 37, 47, 48.


Contenido

CORAZÓN E INFLAMACIÓN.

Existen numerosas publicaciones en las revistas médicas de las diversas áreas de la medicina, tanto de índole clínico como experimental, que sugieren que las llamadas Citocinas pro-inflamatorias, en especial el Factor de Necrosis Tumoral alfa (FNT-alfa), juegan un papel muy importante en la patogenia de la insuficiencia cardíaca crónica.

El FNT-alfa, que se creía era producido únicamente por células del sistema inmunológico (particularmente Monocitos y macrófagos activados), se ha encontrado también que puede sintetizarse en las células miocárdicas (miocitos) del corazón insuficiente, pero no en el normal.

En el laboratorio se manejan modelos de Corazón con sobrecarga de presión o de volumen, que hacen que el miocardio insuficiente sea capaz de sintetizar estas Moléculas, en particular el FNT-alfa. Por esta razón se les llama también citocinas estrés-inducidas. Estas citocinas producen una franca disminución del inotropismo miocárdico, estimulan la síntesis del tejido conectivo intersticial, causan una miocardiopatía e inducen apoptosis, tanto in vivo como in vitro. La expresión de receptores específicos para estas citocinas se encuentra elevada en la insuficiencia cardíaca crónica.

Estos primeros estudios se hicieron en Arterias coronarias. También se descubrió que durante el proceso evolutivo de la aterosclerosis hay un componente inflamatorio crónico sistémico de baja intensidad 64, 68, 79, 90, 123, 124, 126. Cuando dicho proceso inflamatorio se incrementa, es capaz de provocar cambios en la placa ateromatosa que aumenta su vulnerabilidad, causando la ruptura, que es la culpable en gran parte, de los síndromes coronarios agudos 79, 90, 123, 124, 125. Este proceso inflamatorio de baja intensidad se hace evidente el encontrarse que la Proteína C Reactiva (PCR), que es un marcador sensible de inflamación, se encuentra elevada moderadamente, siendo un percusor importante de un evento coronario agudo, cuando sus niveles séricos se incrementan 95, 105, 121, 122.

En dichas investigaciones se usó la PCR sensibilizada. Por muchos años se creyó que el desarrollo de la placa ateromatosa era estrictamente un proceso degenerativo cuyos agentes causales eran los ya conocidos factores de riesgo coronario. Nunca antes se pensó que hubiese en su génesis un componente inflamatorio. Para sorpresa aún mayor de la comunidad médica, se descubrió que varios microorganismos como el Helicobacter pylori, la Chlamidia pneumoniae, los citomegalovirus y los miembros del grupo de virus del herpes, tenían alguna participación en el desarrollo de la placa ateromatosa. Este hecho plantea la interrogante de que cierto grupo de antibióticos, especialmente macrólidos de la última generación (azitromicina) pudieran ser de alguna utilidad en el tratamiento de los síndromes coronarios agudos.

No es objetivo de esta revisión hacer un escrutinio detallado de la evidencia al respecto. También a comienzos de la década de los 90s del siglo pasado se empezó a sospechar que en la Insuficiencia cardíaca crónica podrían existir los componentes inflamatorios. Con este pensamiento Pye y cols. 21 en un estudio de investigación clínica en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, encontraron niveles séricos altos de PCR y que había una relación entre la gravedad del padecimiento y las cifras de este marcador de inflamación.

INSUFICIENCIA CARDÍACA Y CITOCINAS

En 1975, Carswell y Cols. 1 descubrieron el factor de necrosis tumoral-alfa (FNT-alfa), al encontrar en Ratones a los que se les había inyectado endotoxina, un compuesto que, al inyectarlo a otros roedores afectos por un estirpe tumoral determinada provocaba la necrosis del tumor. De allí el nombre de FNT con que se le llamó. Este compuesto resultó ser una citocina con múltiples actividades biológicas. Las citocinas, que juegan un papel muy importante en la respuesta inflamatoria inmunológicamente inducida, son biomoléculas muy pequeñas (15 a 30 kDa), de naturaleza proteica. Son secretadas por Células que pertenecen al sistema inmunológico, principalmente monocitos y macrófagos activos, en respuesta a varios estímulos inductores, entre ellos los causados por microorganismos 9, 10, 15, 20.

PROGRESIÓN DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA CRÓNICA

Se ha observado que durante varios años la insuficiencia cardíaca se mantenía controlada en forma más o menos estable con el esquema terapéutico clásico de digital y diurético, pero que súbitamente y sin causa aparente, se presentaba un deterioro de la condición hemodinámica que rápidamente llevaba al paciente a la muerte, ya por falla mecánica o por una arritmia maligna 75, 101, 126.

Esta progresión de la enfermedad se asocia a un franco incremento en la actividad del eje neuro-endocrino, particularmente un aumento en los niveles séricos de angiotensina II, norepinefrina y Endotelina-1 (E-1), así como también una elevación en la actividad de la argininavasopresina (hormona antidiurética) 58, 75, 101, 103, 106. La sospecha de que el incremento en los niveles séricos de estas hormonas estuviese estrechamente relacionado al deterioro de la insuficiencia cardíaca crónica fue corroborado cuando al tratar a estos pacientes con inhibidores de la enzima convertidora o convertasa (IECA’s) y bloqueadores beta-adrenérgicos se observaba una notable mejoría de los síntomas clínicos, disminuyendo también la morbimortalidad de la enfermedad 31, 39, 86, 94, 96, 112, 113, 114, 118. Numerosos trabajos en tal sentido, tanto experimental como clínico, se llevaron a cabo en varios países.

La creciente disponibilidad de fármacos antagonistas neuro-hormonales ha transformado la terapia de la insuficiencia cardíaca de un esquema básicamente paliativo (digital/diuréticos) a uno que modifica la evolución de la enfermedad 75. Pero esa no fue toda la historia: se pensó que había otros factores químicos que podrían explicar ese deterioro de la función miocárdica y se empezó a explorar la posibilidad de que ciertas bio-moléculas cardiodepresoras como el FNT-alfa, podrían también producirse en la insuficiencia cardíaca crónica y acelerar el deterioro clínico 27, 29, 36, 42, 43, 52, 101,126.

Revisemos brevemente algunos mecanismos que actúan en la génesis de la insuficiencia cardíaca crónica en su fase terminal. La vasoconstricción sistémica es un importante mecanismo compensatorio en la insuficiencia cardíaca. Esta respuesta vasoconstrictora depende de la integridad del sistema nervioso simpato-adrenal y del eje renina-angiotensina-aldosterona58. Este mecanismo provoca una importante disfunción endotelial, demostrada en numerosos trabajos clínicos y experimentales, que es en definitiva el causante mayor de la vasoconstricción 24, 27, 30, 40, 43, 46, 58, 73, 76, 83, 100, 102, 106, 107. Además de la alteración de la vasodilatación endotelio-dependiente, el aumento en la circulación de la E-1 que se observa en la insuficiencia cardíaca, puede jugar también un papel importante en dicha vasoconstricción.

USO DE FÁRMACOS ANTICITOCINAS EN LA INSUFICIENCIA CARDÍACA CRÓNICA

Ha sido ampliamente documentado que las citocinas pro-inflamatorias deprimen la contractilidad miocárdica y contribuyen a la importante disfunción endotelial observada en la insuficiencia cardíaca crónica, favoreciendo así la progresión (deterioro) de la enfermedad ("hipótesis de las citocinas"). Con esta información, es lógico suponer que si su actividad es antagonizada podemos mejorar la condición hemodinámica del corazón y detener temporalmente su progresión.

Siendo esta respuesta de las citocinas mediada en parte por el sistema inmunológico se propone lo que los entendidos en la materia llaman el "manejo inmunomodulatorio" de la enfermedad 97, 104, 111, 115, 116.

Los trabajos sobre el uso de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA’s) han demostrado que su uso provoca un descenso de FNT-alfa, probablemente debido a que modifica favorablemente la condición hemodinámica de los pacientes, disminuyendo el factor de estrés mecánico (citocinas estrés–inducidas), aunque no se descarta de que pueda haber una interrelación entre las neurohormonas (norepinefrina, angiotensina) y las citocinas pro-inflamatorias, en particular el FNT-alfa. Por ese o esos mecanismos podríamos decir que los fármacos tipo IECA tienen un efecto anticitocina, directo y/o indirecto.

Fuente

1. Carswell EA, Old IJ, Kassel RI, Et al: An endotoxin induced serum that causes necrosis of tumors. Proc Nat Acad Sci USA. 1975: 72: 234-248

2. Cohn JN, Levine TB, Olivari MT, et al: plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med. 1984; 311: 819-823.

3. Sugarman BJ, Aggarwal BB, Hass PE, et al: Recombinant human necrosis factor-alpha: effects on proliferation of normal and transformed cells in vitro. Science. 1985; 230: 943-945.

4. Beutler B, Milsark IW, Cerami AC: passive inmunization against cachectjn/tumor necrosis factor protects mice from lethal effect of endotoxina. Science. 1985; 229:869- 871.