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Toxina botulínica

Toxina botulínica
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Neurotoxina elaborada por una Bacteria denominada Clostridium botulinum

Toxina botulínica. También llamada "botulina". Es una Neurotoxina elaborada por una Bacteria denominada Clostridium botulinum. Se trata de uno de los Venenos más poderosos que existen. Como agente de intoxicación o envenenamiento produce el Botulismo, enfermedad que se caracteriza por el desarrollo de alteraciones vegetativas (sequedad de boca, náuseas y vómitos) y Parálisis muscular progresiva que puede llegar a ser causa de muerte al afectar la función respiratoria.
Como Arma química o biológica es considerada extremadamente peligrosa y Arma de destrucción masiva, prohibida por las Convenciones de Ginebra y la Convención sobre Armas Químicas.
La capacidad que posee la toxina botulínica para producir parálisis muscular por denervación química se aprovecha para usarla como Medicamento en el tratamiento de ciertas Enfermedades neurológicas y como producto Cosmético para tratamiento estético de las arrugas faciales.

Características químicas

La toxina botulínica es un Péptido, relativamente termolábil que está compuesto por una cadena pesada (cadena H) y una liviana (cadena L) unidas por un puente disulfuro. La cadena ligera se asocia con un átomo de zinc.
La botulina es soluble en agua, inodora, insabora e incolora y puede ser inactivada por medio de calor usando 85 grados centígrados al menos durante cinco minutos o al punto de ebullición durante 10 minutos. También se puede inactivar con formaldehído o Lejía y agua con jabón o con los métodos usuales de potabilización del agua (clorinación, aireación, etc).
La fórmula química es: C6760H10447N1743O2010S32
El peso molecular de la toxina pura es de unos 150.000 Daltons (según el tipo) pero en forma natural está ligada a proteinas (que la protegen por ejemplo de la acción de los jugos gástricos) formando complejos de 900 o más kdaltons.

Tipos de Toxina botulínica

Las diferentes cepas de Clostridium botulinum producen siete formas inmunológicamente distintas de neurotoxina botulínica cuya denominación es TbA hasta TbG. Los subtipos más usados para aplicación médica o estética son la toxina botulínica tipo A (TbA) y la toxina botulínica tipo B (TbB).
El uso clínico de la TbA comenzó a principio de los años ochenta y varios estudios clínicos sugirieron que es un tratamiento eficaz y seguro para una variedad de Distonías focales. En la actualidad, se convirtió en el tratamiento de primera línea de la distonía cervical. Sin embargo, no todos los pacientes responden bien a la TbA y entre un 5% y un 10% se tornan resistentes a ella después de varios ciclos de tratamiento. Esta resistencia es generalmente duradera.
La toxina botulínica tipo B (TbB) es una alternativa a la TbA. Se divide una parte diferente del mecanismo de liberación de las proteínas vesiculares en la célula y es serológicamente diferente de la TbA
Los tipos más frecuentes de toxina botulínica causantes de Botulismo humano son las A, B y E. En animales los tipos más frecuentes causantes de botulismo son C y D.

Modo de acción

El efecto Farmacológico de la toxina botulínica tiene lugar a nivel de la unión neuromuscular. En esta región de transición entre el Nervio periférico y el Músculo se produce la liberación de Acetilcolina, un Neurotransmisor necesario para producir la Contracción muscular. La toxina botulínica actúa de forma local mediante el bloqueo de la liberación de acetilcolina, lo que se traduce en parálisis muscular temporal. El efecto final es una Denervación química temporal en la unión neuromuscular sin producir ninguna lesión física en las estructuras nerviosas.
Esta parálisis nerviosa puede provocar fácilmente la muerte por Asfixia o graves lesiones Neurológicas por Anoxia, al bloquear la función respiratoria.

Toxicidad

La toxicidad de la toxina botulínica es generalmente expresada en unidades ratón (U), donde una unidad (U) de la toxina botulínica es la mediana de la dosis letal intraperitoneal (DL 50) en ratones y es de aproximadamente 20 unidades / Nanogramos (1U = aproximadamente 0,05 ng ). La dosis letal en humanos no se conoce, pero extrapolada a partir de datos de experimentos en mono, para un humano de 70 kg de peso, sería de 0.09-0.15 Picogramos de toxina por vía intravenosa o intramuscular, 0.70-0.90 picogramos por inhalación y 70 µg por vía oral.
Un solo gramo de toxina botulínica es suficiente para matar a un millon de cobayas, y para matar a un ratón de laboratorio es necesario un picogramo de botulina (1 picogramo = 1x10-12 gramos).

Aplicaciones clínicas

La primera aplicación clínica de la infiltración local de toxina botulínica se realizó en 1977 como tratamiento corrector del Estrabismo, una Patología oftalmológica caracterizada por la hiperactividad de los músculos encargados de movilizar el Globo ocular. Desde entonces, su uso se ha extendido no solo en el ámbito de la Medicina sino también en el de la Estética.
La Neurología es una de las especialidades médica en la que la toxina botulínica aporta mayores beneficios Terapéuticos. Aunque existen numerosas afecciones neurológicas potencialmente tratables con toxina botulínica, su uso más frecuente se circunscribe a ciertas enfermedades caracterizadas por movimientos involuntarios, especialmente en el caso de las Distonías. La infiltración local de toxina botulínica se considera el tratamiento de elección y más eficaz en la mayoría de las Distonías focales. Este tipo de distonías se caracterizan por afectar a un único músculo o un grupo muscular y son las más frecuentes durante la edad adulta. Por el contrario, el tratamiento de la distonía generalizada (distonía de torsión idiopática) es fundamentalmente farmacológico (Anticolinérgicos, Benzodiacepinas, Neurolépticos).
El Blefaroespasmo, o contracción intermitente o persistente de la Musculatura orbicular de los ojos, fue la primera distonía focal tratada con la infiltración local de toxina botulínica. Otros tipos de distonías que se benefician espectacularmente de este tratamiento son la distonía cervical (tortícolis espasmódica) y ciertas distonías de miembros denominadas ocupacionales (calambre del escribiente) y afecciones que cursan con una hiperactividad muscular, como el Síndrome de Tourette.
Otros trastornos neurológicos que pueden ser tratados con la infiltración local de toxina botulínica son el Espasmo hemifacial, ciertos temblores y la rigidez o Espasticidad.
El uso de la toxina botulínica tipo A en las Algias vertebrales (cervicalgias, lumbalgias, ciatalgias) es cada vez más extendido por sus buenos resultados clínicos, sin embargo no hay suficiente evidencia para su indicación generalizada. Fundamentalmente se utiliza en algias vertebrales secundarias a contracturas msuculares cronificadas y que no responden a otros tratamientos conservadores.
También se usa la toxina botulínica para tratar la incontinencia urinaria en los parapléjicos. Los datos existentes en la actualidad muestran que su uso es eficaz en un 60% de los pacientes. Su principal ventaja es que sólo se tiene que repetir la administración cada seis o nueve meses.
Cada vez se desarrollan más aplicaciones clínicas de la toxina botulínica, como en la Hiperhidrosis (sudoración excesiva) idiopática o primaria y la Sialorrea(excesiva formación de saliva). En caso de la Hiperhidrosis, con la toxina botulínica se consigue relajar la actividad de las glándulas sudoríparas, disminuyendo así la aparición de sudor en las zona tratadas como pueden ser las axilas, manos y pies. El procedimiento se realiza previa aplicación de anestesia local en las axilas, y mediante anestesia troncular en las manos y los pies, al ser zonas más sensibles. Se infiltra entonces diferentes puntos de toxina, subcutáneamente, en la zona o zonas dónde se produce de forma excesiva el sudor. Después del tratamiento el paciente puede realizar sus actividades normales y empezará a notar una disminución de la sudoración entre el cuarto y el séptimo día, siendo el efecto máximo a los quince días y efecto total dura entre 7 y 10 meses según el metabolismo de cada persona tratada.

Posología

La técnica de aplicación de la toxina botulínica varía entre los diferentes grupos de trabajo; la medida inicial más importante para su aplicación consiste en la identificación mediante palpación de las zonas dolorosas y los músculos hiperactivos responsables de la postura distónica. No existe una dosis estandarizada de toxina botulínica para el tratamiento de las distonías. El beneficio clínico suele observarse durante la primera semana y la duración del efecto oscila entre 2 y 4 meses. Con los tratamientos sucesivos, la dosis de toxina botulínica y los puntos de Inyección se individualizan para cada paciente en función de los resultados obtenidos inicialmente. La frecuencia recomendada para sucesivas infiltraciones no debe ser inferior a 3 y 4 meses.
Para uso terapéutico de la toxina se usan presentaciones de 50 a 100 U por frasco y las dosis tóxicas se consideran que son de 2,800 U es decir 28 veces más que las dosis terapéuticas.

Efectos adversos durante el tratamiento

La infiltración local de toxina botulínica en las distonías focales, especialmente en el blefaroespasmo, tortícolis espasmódica y calambre del escribiente, se considera un tratamiento seguro y eficaz. La debilidad muscular excesiva es el efecto adverso más frecuente que aparece en este tipo de tratamiento. En el caso del blefaroespasmo la debilidad se manifiesta por la caída, en ocasiones completa, de los Párpados superiores. En el caso de la distonía cervical, la dificultad para tragar (Disfagia), debilidad muscular cervical y dolor local en el punto de la inyección son los efectos secundarios más frecuentes. La incidencia de efectos adversos relacionados con la infiltración de toxina botulínica es dosis dependiente. En general, estos efectos secundarios son leves y transitorios y no limitan la realización de sucesivas infiltraciones.

Precauciones en el uso de la botulina

Tomando como base las recomendaciones del grupo de trabajo de Farmacovigilancia (PhVWP), la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA), de forma coordinada con otras Agencias Reguladoras Europeas, recomienda lo siguiente:

  • Los medicamentos a base de toxina botulínica sólo deben ser administrados por Médicos con la experiencia suficiente, incluyendo el uso del equipo necesario.
  • Debe informarse a los pacientes o a sus cuidadores sobre el riesgo de diseminación de la toxina y advertirles que soliciten asistencia médica de inmediato si aparecen trastornos respiratorios, del habla o de la deglución.
  • Las unidades de toxina botulínica no son intercambiables entre los distintos medicamentos.
  • Deben seguirse las técnicas de administración recomendadas y las instrucciones posológicas específicas de cada medicamento e indicación (incluida la recomendación de usar la dosis mínima eficaz y la de ajustarla teniendo en cuenta las necesidades individuales).

Adicionalmente el Instituto nacional del envejecimiento de EE.UU y la FDA hacen recomendaciones adicionales a los usuarios potenciales sobre uso del Botox:

  1. No lo utilice si está embarazada o cree que podría estarlo.
  2. No lo utilice durante la lactancia materna.
  3. Informe al médico si está tomando antibióticos.
  4. Informe al médico si tiene problemas nerviosos o musculares.

Aplicaciones cosméticas

Una forma diluida de la toxina botulínica tipo A, se considera hoy en día que es uno de los tratamientos que ofrece mejores resultados para eliminar las Arrugas o tratamiento de la Ritidosis. Esta forma de toxina botulínica, tras su infiltración con una aguja extra fina en el músculo debajo de la piel de la zona que se desea tratar, actúa inhibiendo por relajación el movimiento muscular. Con este efecto se pretende que desaparezcan las arrugas y por tanto proporcionar un aspecto más juvenil en la piel. Tiene una duración temporal, entre 3 a 6 meses, lapso después del cual debe renovarse la dosis. Rara vez se han dado casos de efectos secundarios como reacciones alérgicas, rigidez facial o náuseas.
La marca comercial más conocida de esta forma de toxina botulinica cosmética es Botox®, Medicamento producido y registrado por la empresa Allergan, Inc. de Irvine, California, que obtuvo la aprobación oficial en EE.UU en abril de 2002, para uso estético. En la actualidad se comercializan en el mundo otras presentaciones comerciales de la toxina botulínica de tipo A para uso estético con indicaciones semejantes a las del Botox® pero se debe tener en cuenta que esta es una marca registrada que no puede usarse como nombre genérico y el paciente debe ser oportuna y claramente informado sobre el tipo y marca del medicamento o presentación de la toxina que le va a ser aplicado.

Fraudes con la botulina cosmética

En el 2004 la FDA inició una investigación cuando cuatro personas presentaron síntomas de Botulismo después del uso de botulina con fines cosméticos, encontrando que habían sido víctimas de fraude pues les habían aplicado un producto sustituto del Botox® más barato y no autorizado para uso humano. En julio de 2008 el resultado fue de 31 arrestos, 29 individuos declarados convictos y cerca de 1000 víctimas no identificadas en todo EE.UU. Los culpables fueron sentenciados en algunos casos a penas de hasta 9 años de reclusión y a confiscaciones y multas mayores de 300 mil dólares.

Aplicaciones bélicas

Por ser una de las toxinas más potentes de origen biológico, la toxina botulínica ha sido propuesta muchas veces como arma biológica y agente en ataques de Bioterrorismo.
Durante la Segunda Guerra Mundial, los servicios británicos de inteligencia tuvieron conocimiento que en la Alemania Nazi se diseñó un sistema para atacar Inglaterra usando toxina botulínica usando las Bombas V1 para esparcir el veneno; pero al parecer el temor a un contraataque detuvo el proyecto.
Los japoneses usaron botulina en experimentación con fines bélicos con prisioneros chinos durante la ocupación de Manchuria al principio de los 1930.
También durante la Segunda Guerra Mundial, Canadá y EE. UU., iniciaron programas para estudiar el uso como arma de la toxina botulínica.
En 1994 la policía Japonesa encontró indicios de que la Secta religiosa apocalíptica Aum Shinrikyō, que había provocado varias muertes usando gas nervioso en el metro de Tokio, planeaba producir y usar grandes cantidades de botulina con iguales propósitos.
En Irak durante el régimen de Sadam Hussein se llegó a producir toxina botulínica en grandes cantidades con miras a usarla con propósitos bélicos. También los soviéticos tenían proyectos con la botulina como arma, que se suspendieron al disgregarse la URSS, y se sospecha que Corea del Norte, Iran, Siria y Estados Unidos han desarrollado o podrían tener desarrollo de proyectos similares.
En la actualidad, la toxina botulínica de uso militar se conoce como «agente X» o «XR», según su grado de pureza. Su uso está prohibido por las Convenciones de Ginebra y la Convención sobre Armas Químicas.

Fuentes

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5. Uso de la toxina botulínica en cervicalgia.
6. Bótox contra la incontinencia urinaria
7. Tramiento de la Hiperdrosis en Medline plus
8. Carruthers,Jean y Carruthers Alastair. Toxina botulinica:Serie dermatologia estetica. Dermatología estética. Editor Elsevier España, 2006. ISBN 84-8174-920-6, 9788481749205
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10. Información sobre Botox
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13. Pita, René. Armas químicas: La ciencia en manos del mal. Editor Plaza Valdes, 2008. ISBN 84-96780-42-2, 9788496780422
14. Barnaby, Wendy. Fabricantes de epidemias. El mundo secreto de la guerra biológica. Sociología y política Siglo XXI de España Editores, 2003. ISBN 84-323-1099-9, 9788432310997