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Polyomavirus

Estructura y composición

La estructura y composición de los polyomavirus se basa principalmente en las características de los virus SV40 y polyoma que son los más caracterizados dentro de este grupo viral por su pequeño genoma y su habilidad de causar transformaciones celulares malignas. Los polyomavirus son virus pequeños, no envueltos con cápside icosaédrica de aproximadamente 45 nm. El peso molecular del virión es alrededor de 27x106 con 72 capsómeros que incluyen 60 hexonas y 12 pentonas. El mismo se encuentra formado por tres proteínas estructurales llamadas VP1, VP2 y VP3, siendo VP1 la proteína mayoritaria de la cápside con un peso que oscila entre 39 y 44 KD. Las proteínas VP2 y VP3 tienen un peso de 35 y 25 KD respectivamente. Estos virus presentan genoma circular de ácido desoxirribonucleico (ADN) superhelicoidal de doble cadena covalentemente cerrado con una talla de aproximadamente 5 000 pares de bases (5 kb) con un peso molecular de 3,2x106. El ADN genómico constituye aproximadamente el 12 % de la masa total del virión y se encuentra asociado a histonas celulares H2A, H2B, H3 y H4 para constituir una estructura en forma de cromatina que resulta indistinguible del ADN celular. Las partículas virales pueden tener tres formas de presentación: virus infeccioso, los cuales contienen ADN viral; cápsides virales vacías, en las cuales el ADN viral se pierde y pseudoviriones, los cuales contienen fragmentos de ADN viral. Los viriones y las cápsides de los polyomavirus difieren en las especies de VP1 que contengan, así como en su unión a la célula.

Clasificación

Los polyomavirus integran la subfamilia Polyomavirinae dentro de la familia de los Papovavirus.

Los polyomavirus son virus pequeños, presentan cápside icosaédrica de aproximadamente 45 nm de diámetro la cual está formada por tres proteínas estructurales. Presentan un genoma de ADN de doble cadena circular cerrado covalentemente con una talla de 5 kb. Estos virus infectan gran cantidad de especies, incluyendo aves, roedores, conejos y primates. El rango de hospederos es relativamente estrecho y la infección entre especies no relacionadas genéticamente es ineficiente. Los polyomavirus no causan tumores en sus hospederos naturales, sin embargo, muchos de ellos inducen transformación en células de cultivo de tejidos y causan tumores cuando son inoculados en animales de experimentación. Los polyomavirus fueron descubiertos por Ludwik Gross, en 1953, mientras estudiaba la transmisión de la leucemia en ratones y notó que estos desarrollaban tumores en las glándulas salivales. Luego de esta observación llamó polyoma al agente causal del tumor por su capacidad de producir tumores en múltiples sitios. El virus 40 de los simios o Simian virus 40 (SV40) fue descubierto por Sweet y Hilleman, en 1960, como un contaminante de vacunas de poliovirus preparadas a partir de cultivos celulares de riñones de monos rhesus. Este virus fue considerado la causa de tumores cuando fue inoculado en hámsteres recién nacidos. Otros dos polyomavirus fueron descubiertos en 1971 y se conocen con el nombre de virus BK (BKV) y virus JC (JCV), ambos están genéticamente relacionados con el SV40 según estudios realizados para comparar sus secuencias nucleotídicas. El BKV fue aislado a partir de la orina de un receptor de transplante renal bajo terapia inmunosupresiva, mientras que el JCV fue aislado a partir de tejido cerebral de un paciente que padecía leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). El BKV infecta a los humanos durante la infancia, presentando una amplia distribución mundial en la mayoría de la población. Este agente persiste en los riñones de forma latente sin causar enfermedad aparente. El JCV también infecta a los humanos durante la infancia y se presenta en la mayoría de la población mundial. Este virus es considerado el agente causal de la LMP. Esta fue la primera enfermedad humana asociada a polyomavirus y es considerado un síndrome raro que causa trastornos fatales del sistema nervioso central debido a la desmielinización progresiva y que además está comúnmente asociada a un estado de depresión inmunológica. En los últimos años la LMP causada por el JCV ha sido considerada como una importante complicación en los pacientes que sufren del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) debido al estado inmunológico de estos pacientes. Las infecciones producidas por el BKV han sido asociadas con cistitis hemorrágica, estenosis uretral y otras enfermedades del tracto urinario además de que se han podido aislar secuencias genómicas de este virus a partir de tumores cerebrales y pancreáticos. La mayor parte de los polyomavirus se cultivan adecuadamente en cultivos celulares de fibroblastos humanos o en cultivos de células epiteliales provenientes de sus hospederos naturales, sin embargo, el papovavirus linfotrópico (LPV) crece solamente en cultivos de linfocitos B en división. Este agente fue aislado de una línea celular linfoblástica tipo B obtenida del mono verde africano. Las encuestas serológicas realizadas sugieren que los polyomavirus linfotrópicos antigénicamente relacionados están ampliamente distribuidos en todos los primates, incluyendo los humanos. El papovavirus de hámster (HapV) fue aislado a partir de epiteliomas de piel que surgieron espontáneamente en hámsteres sirios, este virus está genéticamente relacionado con los polyomavirus y ambos son capaces de inducir leucemias y linfomas en hámsteres recién nacidos. La propiedad leucogénica del HapV es exclusiva de este virus en la subfamilia Polyomavirinae. El primer polyomavirus descrito que no afecta a los mamíferos es el virus causante de la enfermedad de Budgerigar fledging que produce una infección contagiosa aguda en aves. Su clasificación como polyomavirus se basa en la morfología, las reacciones de hibridación de ADN, la reacción con anticuerpos dirigidos contra la cápside viral y su capacidad de provocar la transformación celular. El polyoma de ratón y el SV40 de los simios son los polyomavirus mejor caracterizados, ellos han sido ampliamente estudiados por presentar un genoma de talla pequeña y por su capacidad de producir transformación maligna en las células infectadas.

Estructura y función de las proteínas virales

El genoma de los polyomavirus se encuentra dividido en tres regiones, una región codificante conocida como temprana, otra región codificante conocida como tardía y una región no codificante o reguladora. La región temprana de 2,3 kb codifica para tres antígenos conocidos como Ag T (T de tumor) largo, mediano y corto. Esta región temprana se expresa poco después de infectarse las células permisivas y se requieren al menos dos de los antígenos T para transformar las células. Para mantener la transformación, las células deben sintetizar continuamente las proteínas transformantes. El antígeno T grande del polyoma se encuentra en el núcleo de las células transformadas; el antígeno T mediano se vincula con la membrana celular donde forma complejos con la proteína normal c-src e induce la actividad de la tirosina kinasa. La mayor parte de los antígenos T grandes se encuentran en el núcleo de la célula, pero pequeñas cantidades se localizan en la membrana plasmática donde son blanco de las células T citotóxicas implicadas en las reacciones de rechazo del tumor. El antígeno T pequeño se encuentra ubicado entre el núcleo y el citoplasma y su presencia no estrictamente requerida para la infección productiva, pero desempeña una función importante en la acumulación de ADN viral. En el caso del antígeno T pequeño del SV40, este es capaz de unirse de forma específica a determinadas proteínas de la célula hospedera. El antígeno T del SV40 no interactúa con la proteína c-src sino más bien forma complejos firmes con los productos de los genes celulares supresores del tumor, p53 y Rb. Se asume que estas interacciones del antígeno T con las proteínas celulares son importantes en el proceso de transformación. La región tardía de 2,3 kb codifica para las tres proteínas estructurales de la cápside conocidas como VP1, VP2 y VP3 compuestas por 362, 352 y 234 aminoácidos respectivamente. La proteína VP1 es la proteína mayoritaria de la cápside y representa el 75 % del total proteico del virión, su función principal es mediar la unión del virus a la célula. Las proteínas VP2 y VP3 participan en el ensamblaje del virión. El SV40 y otros polyomavirus genéticamente relacionados codifican también para 4 proteínas de función desconocida que se conocen como agnoproteínas. La región no codificante o reguladora está situada entre las dos regiones descritas anteriormente y contiene un sitio de unión al antígeno T largo, un sitio de inicio de la replicación y otras secuencias implicadas en el control de la transcripción.

Replicación

Las células infectadas por polyomavirus pueden responder de dos formas diferentes. La infección productiva o lítica es el resultado de la replicación del virus, la producción de una progenie de partículas virales infecciosas y la muerte de la célula hospedera. Por otra parte, la infección no productiva o abortiva es el resultado de la interrupción del ciclo de vida del virus y el fallo en la producción de la progenie viral. La naturaleza de la respuesta a la infección depende del tipo de célula infectada. Así, el polyomavirus de ratón causa una infección lítica en células de ratones y una infección abortiva en células de hámsteres, mientras el SV40 causa una infección lítica en células de mono y una infección abortiva en células de ratas o hámsteres. La infección productiva producida por los polyomavirus se divide en dos etapas, temprana y tardía. La etapa temprana ocurre antes de la replicación del ADN viral y la etapa tardía ocurre después del comienzo de la replicación viral. La etapa temprana comienza con la adsorción del virus a la célula huésped y continúa hasta el comienzo de la replicación viral, que incluye además en la penetración y migración hacia el núcleo donde ocurre el desnudamiento. En esta etapa temprana se produce la expresión de genes que conducen a cambios importantes en la célula hospedera, incluyendo la activación de la expresión de genes celulares y la inducción de la síntesis de ADN de la célula hospedera. Posteriormente comienza la síntesis de ADN viral, seguido ocurre la síntesis de las proteínas de los viriones o antígenos T y al final se produce el ensamblaje de la progenie de partículas virales. La etapa tardía se extiende desde la replicación del ADN viral hasta el final del ciclo de infección e involucra la replicación del ADN, la expresión de los genes tardíos que codifican para las proteínas de la cápside, el ensamblaje de la partícula viral en el núcleo y la liberación del virus unida a la muerte celular. El tiempo en que ocurre la infección lítica, en el caso del polyoma y el SV40, depende de la multiplicidad de la infección, de este modo la infección ocurre de forma más rápida cuando ha ocurrido a una alta multiplicidad. Otro aspecto del cual depende la eficiencia de la infección lítica es el estado de crecimiento de las células de modo que cuando las células se encuentran en fase exponencial de crecimiento los eventos de replicación y la producción de progenie viral ocurren de forma más eficiente. Un ciclo simple de infección por polyoma dura de 24 a 48 h. En el caso del SV40 un ciclo simple de infección dura de 48 a 72 h.