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| (No se muestran 90 ediciones intermedias del mismo usuario) |
| Línea 1: |
Línea 1: |
| − | == Polyomavirus == | + | <div style="float: left; width: 100%;"> |
| | + | {| cellspacing="0" style="width: 100%; background: #1E90FF;" |
| | + | |- |
| | + | |colspan=4 style="font-size: 8pt; align: center; padding: 10pt; line-height: 2.25em; color: #000000; background: #FFFACD" |<div class="border-radius6" style="margin:0px; background:#000; font-size:110%; width:100%; color:#FFD700"> '''<big><big>Portal: Lengua Inglesa. Panel de Control.</big></big>'''</div> |
| | | | |
| − | === Estructura y composición ===
| + | |} |
| − | | + | </div> |
| − | La estructura y composición de los polyomavirus se basa principalmente en las características
| + | <!--------------Secciones fijas editables---------------- |
| − | de los virus SV40 y polyoma que son los más caracterizados dentro de este grupo
| + | ------------------------------------------> |
| − | viral por su pequeño genoma y su habilidad de causar transformaciones celulares malignas.
| + | <div style="float: left; width: 50%;"> |
| − | Los polyomavirus son virus pequeños, no envueltos con cápside icosaédrica de aproximadamente
| + | {| cellspacing="0" style="width: 100%; background: #1E90FF;" |
| − | 45 nm. El peso molecular del virión es alrededor de 27x106 con 72 capsómeros que
| + | |- |
| − | incluyen 60 hexonas y 12 pentonas. El mismo se encuentra formado por tres proteínas
| + | |colspan=4 style="font-size: 8pt; align: left; padding: 4pt; line-height: 1.75em; color: #000000; background: #FFFACD" |<div class="border-radius6" style="margin:0px; background:#000; font-size:110%; width:100%; color:#FFD700"> '''<big><big>Secciones editables</big></big>'''</div> |
| − | estructurales llamadas VP1, VP2 y VP3, siendo VP1 la proteína mayoritaria de la cápside con
| + | |- |
| − | un peso que oscila entre 39 y 44 KD. Las proteínas VP2 y VP3 tienen un peso de 35 y 25 KD
| + | | style="width: 100px; height: 100px; background: #FFFACD; text-align: left; font-size: 14pt; color: black;" |[[Imagen:Logo_PLI.png|20px]] |
| − | respectivamente.
| + | |style="width: 100%; font-size: 8pt; padding: 4pt; line-height: 1.25em; color: #000000;"| |
| − | Estos virus presentan genoma circular de ácido desoxirribonucleico (ADN)
| + | {{Portal:Lengua Inglesa/PC-Secciones fijas}} |
| − | superhelicoidal de doble cadena covalentemente cerrado con una talla de aproximadamente
| + | |} |
| − | 5 000 pares de bases (5 kb) con un peso molecular de 3,2x106. El ADN genómico constituye
| + | </div> |
| − | aproximadamente el 12 % de la masa total del virión y se encuentra asociado a histonas
| + | <!--------------Secciones de actualización continua---------------- |
| − | celulares H2A, H2B, H3 y H4 para constituir una estructura en forma de cromatina que resulta
| + | ------------------------------------------> |
| − | indistinguible del ADN celular.
| + | <div style="float: right; width: 50%;"> |
| − | Las partículas virales pueden tener tres formas de presentación: virus infeccioso, los
| + | {| cellspacing="0" style="width: 100%; background: #1E90FF;" |
| − | cuales contienen ADN viral; cápsides virales vacías, en las cuales el ADN viral se pierde y
| + | |- |
| − | pseudoviriones, los cuales contienen fragmentos de ADN viral.
| + | |colspan=4 style="font-size: 8pt; align: left; padding: 4pt; line-height: 1.75em; color: #000000; background: #FFFACD" |<div class="border-radius6" style="margin:0px; background:#000; font-size:110%; width:100%; color:#FFD700"> '''<big><big>Secciones de actualización continua</big></big>'''</div> |
| − | Los viriones y las cápsides de los polyomavirus difieren en las especies de VP1 que contengan, así como en su unión a la célula.
| + | |- |
| − | | + | | style="width: 100px; height: 100px; background: #FFFACD; text-align: left; font-size: 14pt; color: black;" |[[Imagen:Logo_PLI.png|20px]] |
| − | === Clasificación === | + | | style="width: 100%; font-size: 8pt; padding: 4pt; line-height: 1.25em; color: #000000;"| |
| − | | + | {{Portal:Lengua Inglesa/PC-Secciones actualizables}} |
| − | Los polyomavirus integran la subfamilia Polyomavirinae dentro de la familia de los
| + | |} |
| − | Papovavirus.
| + | </div> |
| − | | + | <!--------------Secciones no editables---------------- |
| − | | + | ------------------------------------------> |
| − | Los polyomavirus son virus pequeños, presentan cápside icosaédrica de aproximadamente
| + | <div style="float: right; width: 50%;"> |
| − | 45 nm de diámetro la cual está formada por tres proteínas estructurales. Presentan un
| + | {| cellspacing="0" style="width: 100%; background: #1E90FF;" |
| − | genoma de ADN de doble cadena circular cerrado covalentemente con una talla de 5 kb.
| + | |- |
| − | Estos virus infectan gran cantidad de especies, incluyendo aves, roedores, conejos y primates.
| + | |colspan=4 style="font-size: 8pt; align: left; padding: 4pt; line-height: 1.75em; color: #000000; background: #FFFACD" |<div class="border-radius6" style="margin:0px; background:#000; font-size:110%; width:100%; color:#FFD700"> '''<big><big>Secciones no editables</big></big>'''</div> |
| − | El rango de hospederos es relativamente estrecho y la infección entre especies no relacionadas
| + | |- |
| − | genéticamente es ineficiente. Los polyomavirus no causan tumores en sus hospederos
| + | | style="width: 100px; height: 100px; background: #FFFACD; text-align: left; font-size: 14pt; color: black;" |[[Imagen:Logo_PLI.png|20px]] |
| − | naturales, sin embargo, muchos de ellos inducen transformación en células de cultivo de
| + | | style="width: 100%; font-size: 8pt; padding: 4pt; line-height: 1.25em; color: #000000;"| |
| − | tejidos y causan tumores cuando son inoculados en animales de experimentación.
| + | {{Portal:Lengua Inglesa/PC-Secciones no editables}} |
| − | Los polyomavirus fueron descubiertos por Ludwik Gross, en 1953, mientras estudiaba la
| + | |} |
| − | transmisión de la leucemia en ratones y notó que estos desarrollaban tumores en las glándulas
| + | </div> |
| − | salivales. Luego de esta observación llamó polyoma al agente causal del tumor por su capacidad de producir tumores en múltiples sitios. El virus 40 de los simios o Simian virus 40
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| − | (SV40) fue descubierto por Sweet y Hilleman, en 1960, como un contaminante de vacunas de
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| − | poliovirus preparadas a partir de cultivos celulares de riñones de monos rhesus. Este virus
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| − | fue considerado la causa de tumores cuando fue inoculado en hámsteres recién nacidos.
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| − | Otros dos polyomavirus fueron descubiertos en 1971 y se conocen con el nombre de
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| − | virus BK (BKV) y virus JC (JCV), ambos están genéticamente relacionados con el SV40
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| − | según estudios realizados para comparar sus secuencias nucleotídicas. El BKV fue aislado a
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| − | partir de la orina de un receptor de transplante renal bajo terapia inmunosupresiva, mientras
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| − | que el JCV fue aislado a partir de tejido cerebral de un paciente que padecía leucoencefalopatía
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| − | multifocal progresiva (LMP). El BKV infecta a los humanos durante la infancia, presentando
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| − | una amplia distribución mundial en la mayoría de la población. Este agente persiste en los
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| − | riñones de forma latente sin causar enfermedad aparente. El JCV también infecta a los humanos
| |
| − | durante la infancia y se presenta en la mayoría de la población mundial. Este virus es
| |
| − | considerado el agente causal de la LMP. Esta fue la primera enfermedad humana asociada a
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| − | polyomavirus y es considerado un síndrome raro que causa trastornos fatales del sistema
| |
| − | nervioso central debido a la desmielinización progresiva y que además está comúnmente
| |
| − | asociada a un estado de depresión inmunológica. En los últimos años la LMP causada por el
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| − | JCV ha sido considerada como una importante complicación en los pacientes que sufren del
| |
| − | síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) debido al estado inmunológico de estos
| |
| − | pacientes. Las infecciones producidas por el BKV han sido asociadas con cistitis hemorrágica,
| |
| − | estenosis uretral y otras enfermedades del tracto urinario además de que se han podido aislar
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| − | secuencias genómicas de este virus a partir de tumores cerebrales y pancreáticos.
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| − | La mayor parte de los polyomavirus se cultivan adecuadamente en cultivos celulares de
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| − | fibroblastos humanos o en cultivos de células epiteliales provenientes de sus hospederos
| |
| − | naturales, sin embargo, el papovavirus linfotrópico (LPV) crece solamente en cultivos de
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| − | linfocitos B en división. Este agente fue aislado de una línea celular linfoblástica tipo B
| |
| − | obtenida del mono verde africano. Las encuestas serológicas realizadas sugieren que los
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| − | polyomavirus linfotrópicos antigénicamente relacionados están ampliamente distribuidos
| |
| − | en todos los primates, incluyendo los humanos.
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| − | El papovavirus de hámster (HapV) fue aislado a partir de epiteliomas de piel que surgieron
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| − | espontáneamente en hámsteres sirios, este virus está genéticamente relacionado con los
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| − | polyomavirus y ambos son capaces de inducir leucemias y linfomas en hámsteres recién
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| − | nacidos. La propiedad leucogénica del HapV es exclusiva de este virus en la subfamilia
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| − | Polyomavirinae.
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| − | El primer polyomavirus descrito que no afecta a los mamíferos es el virus causante de la
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| − | enfermedad de Budgerigar fledging que produce una infección contagiosa aguda en aves.
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| − | Su clasificación como polyomavirus se basa en la morfología, las reacciones de hibridación
| |
| − | de ADN, la reacción con anticuerpos dirigidos contra la cápside viral y su capacidad de
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| − | provocar la transformación celular.
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| − | El polyoma de ratón y el SV40 de los simios son los polyomavirus mejor caracterizados,
| |
| − | ellos han sido ampliamente estudiados por presentar un genoma de talla pequeña y por su
| |
| − | capacidad de producir transformación maligna en las células infectadas.
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| − | | |
| − | | |
| − | == Estructura y función de las proteínas virales == | |
| − | | |
| − | El genoma de los polyomavirus se encuentra dividido en tres regiones, una región
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| − | codificante conocida como temprana, otra región codificante conocida como tardía y una
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| − | región no codificante o reguladora.
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| − | La región temprana de 2,3 kb codifica para tres antígenos conocidos como Ag T (T de
| |
| − | tumor) largo, mediano y corto. Esta región temprana se expresa poco después de infectarse
| |
| − | las células permisivas y se requieren al menos dos de los antígenos T para transformar las
| |
| − | células. Para mantener la transformación, las células deben sintetizar continuamente las
| |
| − | proteínas transformantes. El antígeno T grande del polyoma se encuentra en el núcleo de las
| |
| − | células transformadas; el antígeno T mediano se vincula con la membrana celular donde
| |
| − | forma complejos con la proteína normal c-src e induce la actividad de la tirosina kinasa.
| |
| − | La mayor parte de los antígenos T grandes se encuentran en el núcleo de la célula, pero
| |
| − | pequeñas cantidades se localizan en la membrana plasmática donde son blanco de las células
| |
| − | T citotóxicas implicadas en las reacciones de rechazo del tumor. El antígeno T pequeño se
| |
| − | encuentra ubicado entre el núcleo y el citoplasma y su presencia no estrictamente requerida
| |
| − | para la infección productiva, pero desempeña una función importante en la acumulación de
| |
| − | ADN viral. En el caso del antígeno T pequeño del SV40, este es capaz de unirse de forma
| |
| − | específica a determinadas proteínas de la célula hospedera.
| |
| − | El antígeno T del SV40 no interactúa con la proteína c-src sino más bien forma complejos
| |
| − | firmes con los productos de los genes celulares supresores del tumor, p53 y Rb. Se asume
| |
| − | que estas interacciones del antígeno T con las proteínas celulares son importantes en el
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| − | proceso de transformación.
| |
| − | La región tardía de 2,3 kb codifica para las tres proteínas estructurales de la cápside
| |
| − | conocidas como VP1, VP2 y VP3 compuestas por 362, 352 y 234 aminoácidos respectivamente.
| |
| − | La proteína VP1 es la proteína mayoritaria de la cápside y representa el 75 % del total
| |
| − | proteico del virión, su función principal es mediar la unión del virus a la célula. Las proteínas VP2 y VP3 participan en el ensamblaje del virión. El SV40 y otros polyomavirus genéticamente relacionados codifican también para 4 proteínas de función desconocida que se conocen como agnoproteínas.
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| − | La región no codificante o reguladora está situada entre las dos regiones descritas
| |
| − | anteriormente y contiene un sitio de unión al antígeno T largo, un sitio de inicio de la
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| − | replicación y otras secuencias implicadas en el control de la transcripción.
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| − | | |
| − | == Replicación == | |
| − | | |
| − | Las células infectadas por polyomavirus pueden responder de dos formas diferentes. La
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| − | infección productiva o lítica es el resultado de la replicación del virus, la producción de una
| |
| − | progenie de partículas virales infecciosas y la muerte de la célula hospedera. Por otra parte,
| |
| − | la infección no productiva o abortiva es el resultado de la interrupción del ciclo de vida del
| |
| − | virus y el fallo en la producción de la progenie viral. La naturaleza de la respuesta a la
| |
| − | infección depende del tipo de célula infectada. Así, el polyomavirus de ratón causa una
| |
| − | infección lítica en células de ratones y una infección abortiva en células de hámsteres,
| |
| − | mientras el SV40 causa una infección lítica en células de mono y una infección abortiva en
| |
| − | células de ratas o hámsteres.
| |
| − | La infección productiva producida por los polyomavirus se divide en dos etapas, temprana
| |
| − | y tardía. La etapa temprana ocurre antes de la replicación del ADN viral y la etapa tardía
| |
| − | ocurre después del comienzo de la replicación viral. La etapa temprana comienza con la
| |
| − | adsorción del virus a la célula huésped y continúa hasta el comienzo de la replicación viral,
| |
| − | que incluye además en la penetración y migración hacia el núcleo donde ocurre el
| |
| − | desnudamiento. En esta etapa temprana se produce la expresión de genes que conducen a
| |
| − | cambios importantes en la célula hospedera, incluyendo la activación de la expresión de
| |
| − | genes celulares y la inducción de la síntesis de ADN de la célula hospedera. Posteriormente
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| − | comienza la síntesis de ADN viral, seguido ocurre la síntesis de las proteínas de los viriones
| |
| − | o antígenos T y al final se produce el ensamblaje de la progenie de partículas virales. La etapa
| |
| − | tardía se extiende desde la replicación del ADN viral hasta el final del ciclo de infección e
| |
| − | involucra la replicación del ADN, la expresión de los genes tardíos que codifican para las
| |
| − | proteínas de la cápside, el ensamblaje de la partícula viral en el núcleo y la liberación del virus
| |
| − | unida a la muerte celular.
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| − | El tiempo en que ocurre la infección lítica, en el caso del polyoma y el SV40, depende de
| |
| − | la multiplicidad de la infección, de este modo la infección ocurre de forma más rápida cuando
| |
| − | ha ocurrido a una alta multiplicidad. Otro aspecto del cual depende la eficiencia de la infección
| |
| − | lítica es el estado de crecimiento de las células de modo que cuando las células se
| |
| − | encuentran en fase exponencial de crecimiento los eventos de replicación y la producción de
| |
| − | progenie viral ocurren de forma más eficiente. Un ciclo simple de infección por polyoma dura
| |
| − | de 24 a 48 h. En el caso del SV40 un ciclo simple de infección dura de 48 a 72 h.
| |
| − | | |
| − | | |
| − | | |
| − | == Etapas del ciclo de replicación == | |
| − | | |
| − | *1. Adsorción del virus a la superficie celular y receptores celulares.
| |
| − | Este paso es mediado por la proteína VP1 y los anticuerpos que bloquean la adsorción a la
| |
| − | superficie están estrictamente dirigidos contra la proteína VP1. Los virus mutantes que
| |
| − | codifican para proteínas VP1 alteradas producen dos tipos diferentes de placas de lisis,
| |
| − | pequeñas o grandes, las cuales se corresponden con virus que difieren en su capacidad de
| |
| − | adsorción a la célula hospedera. La proteína VP1 de polyoma puede ser dividida en seis
| |
| − | especies designadas de la A hasta la F. Las seis especies difieren en las modificaciones
| |
| − | postranscripcionales. Las especies D, E y F son fosforiladas, mientras que la especie E
| |
| − | funciona como proteína de unión a células de ratones y las especies D y F son proteínas
| |
| − | de unión a eritrocitos de curiel. El polyomavirus puede unirse a células de riñón de ratón
| |
| − | por dos mecanismos diferentes. Así, los viriones que contengan las seis especies de VP1
| |
| − | se unen a un receptor específico, mientras que las cápsides que carecen de la especie E de
| |
| − | VP1 no compiten con otros viriones por sitios de unión a las células de riñón de ratón,
| |
| − | aunque sí son capaces de competir por los sitios de unión a las células de eritrocitos de
| |
| − | curiel. Los virus que no se unen específicamente a los receptores de la célula huésped son
| |
| − | degradados en liposomas, sin embargo, aquellos cuya unión resulta de forma específica
| |
| − | son transportados hacia el núcleo para continuar con el proceso replicativo. De los receptores
| |
| − | celulares de los polyomavirus se conoce poco, pero se sabe que los anticuerpos que
| |
| − | bloquean la adsorción a la superficie están estrictamente dirigidos contra la proteína VP1.
| |
| − | Se conoce además que las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I
| |
| − | (MHC clase I) al estar presente en la superficie de la célula forman parte del receptor.
| |
| − | También se sugiere la hipótesis de que la adsorción del virus a la célula hospedera puede
| |
| − | estar mediada por residuos de ácido siálico, pues la infección puede ser bloqueada cuando
| |
| − | las células son tratadas con sialidasa.
| |
| − | | |
| − | *2. Penetración y desnudamiento.
| |
| − | La penetración de los polyomavirus ocurre por endocitosis. Las partículas virales son
| |
| − | adsorbidas a la superficie de la célula y luego son introducidas de forma individual o en
| |
| − | pequeños grupos mediante vesículas endocíticas. Este proceso de endocitosis difiere del
| |
| − | que ocurre en otros virus pues requiere de mecanismos de transporte a través de los
| |
| − | endosomas o lisosomas los cuales son necesarios para el desnudamiento y la activación.
| |
| − | La mayoría de los estudios realizados revelan que el desnudamiento ocurre en el núcleo.
| |
| − | Las vesículas endocíticas que contienen los virus son transportadas hacia el núcleo
| |
| − | donde la membrana endocítica se fusiona con la membrana nuclear, para liberar así, las
| |
| − | partículas virales dentro de las cisternas nucleares. Se han visto vesículas endocíticas en
| |
| − | el retículo endoplasmático lo cual también pudiera ser una vía para llegar al núcleo. El
| |
| − | complejo de poros nucleares puede constituir una vía eficiente de entrada al núcleo donde
| |
| − | el minicromosoma viral es transcrito, replicado y subsecuentemente encapsidado.
| |
| − | | |
| − | *3. Transcripción a ácidos ribonucleicos mensajeros (ARNm) de las regiones tempranas.
| |
| − | La transcripción a ARNm tempranos está restringida a la región temprana del genoma viral
| |
| − | y es llevada a cabo por la polimerasa de ARN tipo II que no requiere de proteínas codificadas
| |
| − | por el virus. La transcripción temprana es regulada por el antígeno T el cual se une al
| |
| − | ADN viral en la región del promotor temprano. La transcripción es además regulada por
| |
| − | secuencias de ADN que determinan el sitio de iniciación de los transcritos tempranos, así
| |
| − | como por factores celulares que se unen a secuencias de ADN en las regiones promotoras
| |
| − | y amplificadoras. Una mayor eficiencia en la posterior transcripción de la región tardía del
| |
| − | genoma viral depende de:
| |
| − | a) Síntesis de las proteínas tempranas.
| |
| − | b) Replicación del ADN viral.
| |
| − | | |
| − | *4. Síntesis de las proteínas tempranas.
| |
| − | Los transcritos tempranos son procesados a partir de los ARN mensajeros maduros para
| |
| − | la síntesis de las proteínas tempranas o antígenos T. Los antígenos T son sintetizados en
| |
| − | el citoplasma, pero son enviados a diferentes compartimentos de la célula. Los antígenos
| |
| − | T se localizan inicialmente en el núcleo donde participan en la replicación del ADN viral. La
| |
| − | localización del antígeno T largo en el núcleo depende de sus secuencias aminoacídicas.
| |
| − | La presencia de una fracción del antígeno T largo modificado por glicosilación y
| |
| − | palmitilación sugiere que la vía secretora para el transporte de la proteína a través del
| |
| − | retículo endoplasmático y el aparato de Golgi hacia la membrana plasmática puede ser
| |
| − | utilizada por formas de antígeno T asociadas a membrana. Sin embargo, el antígeno T no
| |
| − | contiene secuencias señales específicas que son necesarias para la entrada de la proteína
| |
| − | a la vía secretora, por lo que se han descrito mecanismos específicos de transporte del
| |
| − | antígeno T hacia la membrana plasmática. El antígeno T pequeño se localiza de forma
| |
| − | estable entre el núcleo y el citoplasma. Se plantea que el antígeno T pequeño no es
| |
| − | necesario de forma estricta para la infección viral productiva, pero desempeña un papel
| |
| − | importante en la acumulación de ADN del virus y en la unión específica a algunas proteínas
| |
| − | celulares. El antígeno T mediano se localiza principalmente en la membrana plasmática
| |
| − | aunque también puede estar presente en la región perinuclear y en el citoplasma.
| |
| − | | |
| − | *5. Replicación del ADN viral.
| |
| − | La replicación del ADN de los polyomavirus y del SV40 ha sido ampliamente estudiada
| |
| − | tanto en células infectadas como in vitro. Los cromosomas virales constituyen un modelo
| |
| − | para el estudio de los cromosomas celulares al replicarse en el núcleo de la célula como
| |
| − | minicromosomas y proporcionan los elementos necesarios para la replicación del ADN y
| |
| − | el ensamblaje de la cromatina.
| |
| − | El proceso de replicación ocurre en forma de replicación en tenedor similar al que ocurre en
| |
| − | los cromosomas de las células eucariotas. El ADN viral y celular difieren en el mecanismo
| |
| − | de iniciación de nuevos ciclos de replicación pues los cromosomas celulares se replican
| |
| − | solamente una vez por ciclo mientras que el ADN viral se replica varias veces en una fase
| |
| − | S del ciclo de división celular. La replicación comienza a partir del origen de replicación y
| |
| − | ocurre en dos direcciones, sintetizándose una hebra de ADN de forma continua y otra a
| |
| − | través de fragmentos de okasaki. La iniciación es llevada a cabo por un complejo de
| |
| − | iniciación que se une al ADN en el que participa el antígeno T largo. Este antígeno es una
| |
| − | proteína multifuncional que interviene en la unión al ADN en la vecindad del sitio de
| |
| − | origen de replicación, tiene actividad helicasa y ATPasa y que además contribuye a la
| |
| − | transformación celular por su capacidad de inmortalización.
| |
| − | | |
| − | *6. Transcripción a ARN mensajeros (ARNm) de las regiones tardías.
| |
| − | Después que comienza la replicación se inicia la transcripción de los ARN de las regiones
| |
| − | tardías los cuales son muy heterogéneos en talla. Los núcleos de las células infectadas
| |
| − | contienen ARN gigantes que constituyen transcritos del genoma viral completo. Estos
| |
| − | ARN son seguidamente procesados a ARN mensajeros en el citoplasma donde son
| |
| − | poliadenilados.
| |
| − | | |
| − | *7. Síntesis de las proteínas tardías.
| |
| − | Las proteínas del virión VP1, VP2 y VP3 son sintetizadas en el citoplasma y transportadas
| |
| − | al núcleo donde se ensambla el virión infeccioso. Existen evidencias de que el citoesqueleto
| |
| − | puede intervenir en el transporte de las proteínas virales hacia el núcleo, la cual puede
| |
| − | ocurrir en forma de complejos proteicos.
| |
| − | | |
| − | *8. Ensamblaje de las partículas virales.
| |
| − | Se forman partículas virales que contienen ADN e histonas celulares H1, H2A, H2B, H3 y
| |
| − | H4. Los viriones en su formación atraviesan diferentes etapas: etapa de previrión con un
| |
| − | coeficiente de sedimentación de 200 S, etapa de virión nuclear inmaduro con un coeficiente
| |
| − | de sedimentación de 240 S y luego la etapa de virión extracelular. La histona H1 es
| |
| − | eliminada en el paso de virión nuclear inmaduro a virión extracelular.
| |
| − | | |
| − | == Patogenia y patología == | |
| − | | |
| − | La patogénesis de la infección por polyomavirus conduce a la siguiente secuencia de
| |
| − | eventos: entrada del virus al organismo, acompañada de la multiplicación en el sitio de
| |
| − | entrada; viremia con transporte de virus a los órganos diana y multiplicación del virus en
| |
| − | dichos órganos. Con respecto al JCV y al BKV el sitio de entrada al organismo no está bien
| |
| − | definido, pero se ha establecido que pudiera ser el tracto respiratorio. La rápida adquisición
| |
| − | de los anticuerpos contra el virus en los primeros años de la vida sugiere al tracto respiratorio
| |
| − | como vía de transmisión.
| |
| − | Estudios realizados en el polyomavirus K de ratón sugieren que su transmisión se
| |
| − | efectúa por vía oral con una multiplicación inicial en las células endoteliales de los capilares
| |
| − | intestinales. La entrada del virus a las células susceptibles ocurre por unión a la proteína
| |
| − | mayoritaria de la cápside y posterior endocitosis, subsecuentemente se produce el transporte
| |
| − | hacia el núcleo donde ocurre el desnudamiento y la multiplicación viral. El virus llega a los
| |
| − | órganos diana por la vía hematológica y la viremia ocurre regularmente en ratones infectados
| |
| − | con el polyomavirus K y en monos rhesus infectados con el SV40, sin embargo, en el caso del
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| − | JCV y del BKV las evidencias de que ocurra una viremia son limitadas.
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| − | | |
| − | En individuos inmunocompetentes, luego de la infección primaria que ocurre en edades
| |
| − | tempranas de la vida, el virus persiste indefinidamente como una infección latente sin que
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| − | aparezcan síntomas reconocidos de enfermedad alguna. La infección primaria puede estar
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| − | acompañada de viruria temporal, ocurriendo una persistencia del virus en los riñones durante
| |
| − | toda la vida. Este aspecto ha sido corroborado por la presencia de secuencias genómicas
| |
| − | de JCV y BKV en una alta proporción de muestras de necropsias renales que han sido
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| − | estudiadas. Estos virus también pueden persistir en los linfocitos B y en la médula ósea,
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| − | además de que se ha logrado detectar secuencias de ADN de dichos agentes en tejido
| |
| − | normal de cerebro humano mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (del
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| − | Inglés Polymerase Chain Reaction se conoce como la PCR). La reactivación de la infección
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| − | viral y su excreción en orina puede estar condicionada por trastornos inmunológicos, especialmente
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| − | déficit en la producción de células T. La reactivación del JCV y del BKV puede
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| − | ocurrir bajo una amplia variedad de condiciones, incluyendo:
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| − | 1. Transplante de riñón o médula ósea.
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| − | 2. Enfermedades de inmunodeficiencia primaria.
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| − | 3. Quimioterapia inmunosupresiva para el tratamiento de procesos malignos y otras enfermedades.
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| − | 4. Embarazo.
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| − | 5. Diabetes y otras enfermedades crónicas.
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| − | 6. Edad avanzada.
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| − | Cuando la primoinfección del JCV y el BKV ocurre en niños con deficiencias
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| − | inmunológicas esto puede conducir a un curso prolongado de la multiplicación viral y como
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| − | consecuencia la aparición de efectos patológicos. Las consecuencias patológicas de la
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| − | infección por polyomavirus pueden ser explicadas por el hecho de que el virus es capaz de
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| − | inducir un daño celular severo en aquellas células que sufren infección productiva, de este
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| − | modo en el caso de LMP producida por el JCV los hallazgos clínicos y patológicos reflejan
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| − | cómo la infección provoca la destrucción de los oligodendrocitos.
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| − | Existen diferencias significativas entre el JCV y el BKV respecto a su comportamiento
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| − | biológico y al cuadro clínico al que están asociados. Aunque ambos virus permanecen de
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| − | forma latente en los riñones y se reactivan ante estados de deficiencia inmunológica, solamente
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| − | el JCV afecta el SNC y provoca LMP.
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| − | | |
| − | == Datos clínicos == | |
| − | | |
| − | Se ha establecido claramente que el JCV constituye el agente causal de la LMP, sin
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| − | embargo, los polyomavirus están asociados a muchas patologías del tracto urinario y a
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| − | infecciones del tracto respiratorio medio superior. La mayoría de estas enfermedades resultan
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| − | de la reactivación de la infección viral.
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| − | Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). La enfermedad fue descrita con gran
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| − | variedad de nombres en la primera literatura que se publicó al respecto, pero fue reconocida
| |
| − | como una simple entidad en 1958. La ausencia de una respuesta inflamatoria en muchos
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| − | casos, los cambios en el núcleo de los oligodendrocitos y la asociación de esta enfermedad
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| − | con estados de depresión inmunológica condujeron a E. Richardson a proponer que la LMP
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| − | podía ser el resultado de la infección de los oligodendrocitos con un virus oportunista. En
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| − | 1965 se detectaron partículas de polyomavirus en muestras de tejido cerebral de pacientes
| |
| − | con LMP y, en 1971, fue reconocido el JCV como el agente causal de la LMP al aislar el virus
| |
| − | en cultivo de células gliales fetales humanas a partir de una muestra de tejido cerebral de un
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| − | paciente con LMP.
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| − | La LMP es una enfermedad rara, subaguda que provoca la desmielinización del SNC y
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| − | que se presenta ante la aparición de otras enfermedades que afectan la respuesta inmune
| |
| − | mediada por células. Desde el punto de vista patológico se caracteriza por focos de
| |
| − | desmielinización, la presencia de oligodendrocitos con núcleo alargado y cuerpos de inclusión
| |
| − | alrededor del foco de desmielinización mientras que los astrocitos, muchas veces aumentados
| |
| − | de tamaño, muestran una serie de raras modificaciones nucleares, se encuentran
| |
| − | localizados en los focos de desmielinización. A escala macroscópica, cuando son analizadas
| |
| − | muestras de tejido cerebral con LMP se pueden apreciar áreas de desmielinización ampliamente
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| − | distribuidas que varían en tamaño. En casos avanzados los centros de grandes áreas
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| − | de desmielinización pueden ser necróticos y formar cavidades. Las lesiones son más frecuentes
| |
| − | en la materia blanca subcortical. A escala microscópica la característica más importante
| |
| − | es la presencia de oligodendrocitos alargados con núcleo de dos a tres veces mayor
| |
| − | que su tamaño normal. Los núcleos son basófilos y pueden contener cuerpos de inclusión
| |
| − | basófilos o eosinófilos. Estos oligodendrocitos alterados dentro y alrededor de pequeñas
| |
| − | áreas de desmielinización, así como en los márgenes de las grandes áreas desmielinizadas.
| |
| − | El inicio de la enfermedad es insidioso, los primeros síntomas y signos de infección son
| |
| − | multifocales y ocurren lesiones cerebrales asimétricas sin que se incremente la presión
| |
| − | intracraneal. En las primeras etapas de la enfermedad se manifiestan trastornos del lenguaje
| |
| − | y la visión, así como deterioro mental. Como regla general la enfermedad progresa rápidamente,
| |
| − | produciéndose parálisis de los miembros, ceguera cortical y anormalidades sensoriales.
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| − | El paciente permanece afebril y la cefalea no es común. La muerte ocurre luego de 3 a 6
| |
| − | meses del inicio de la enfermedad, pues rara vez se logra la supervivencia por varios años
| |
| − | con estabilización de los signos y síntomas o aún con remisión aparente. El líquido
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| − | cefalorraquídeo permanece normal y los electroencefalogramas muestran cambios
| |
| − | inespecíficos.
| |
| − | La LMP se encuentra ampliamente distribuida a escala mundial y puede presentarse
| |
| − | como una complicación poco frecuente de otras alteraciones que incluyen trastornos
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| − | linfoproliferativos como la enfermedad de Hodgkin, leucemia crónica linfoide y linfosarcoma,
| |
| − | enfermedades crónicas e inmunodeficiencia primaria. Se ha reportado además que la LMP se
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| − | presenta como una complicación frecuente de los pacientes con SIDA, reportándose en el
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| − | 3,8 % de estos pacientes que presentan trastornos neurológicos. La PML también se presenta
| |
| − | en pacientes que han recibido una terapia inmunosupresiva por tiempo prolongado como
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| − | es el caso de los receptores de transplante renal, en pacientes con artritis reumatoide, lupus
| |
| − | eritematoso sistémico y polimiocitis. El estado del huésped es de vital importancia puesto
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| − | que el JCV no causa PML en ausencia de alteraciones inmunológicas de modo que los
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| − | pacientes con LMP muestran una baja respuesta de la inmunidad celular y una marcada
| |
| − | disminución de la producción de anticuerpos contra el virus.
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| − | El evento patogénico clave de la LMP es el efecto citocida que se produce en los
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| − | oligodendrocitos infectados por el JCV. Los oligodendrocitos son los encargados de la
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| − | formación y mantenimiento de la cubierta de mielina por lo que la destrucción de estas
| |
| − | células provoca la desmielinización, las neuronas no son afectadas por estos virus. Los
| |
| − | astrocitos que se encuentran localizados en las áreas desmielinizadas, generalmente, no
| |
| − | contienen antígenos o partículas virales, lo cual indica que la infección de estas células por
| |
| − | el JCV es no permisiva. La distribución multifocal y la amplia diseminación de focos discretos
| |
| − | de desmielinización sugieren una diseminación hematógena del virus al cerebro. Esta hipótesis
| |
| − | está basada en la detección del JCV en células mononucleares de la médula ósea, en el
| |
| − | bazo y en el parénquima perivascular del cerebro.
| |
| − | Enfermedad respiratoria. La infección primaria con BKV ha sido asociada con enfermedades
| |
| − | respiratorias moderadas en niños jóvenes. En estudios realizados se ha demostrado
| |
| − | un aumento en el título de anticuerpos contra el BKV, sin embargo, durante este período
| |
| − | donde ocurre este aumento en el número de anticuerpos, algunos niños pueden presentar
| |
| − | síntomas y otros pueden permanecer asintomáticos. Este virus ha sido aislado a partir de una
| |
| − | muestra de orina de un niño que mostró seroconversión además de que el ADN viral no
| |
| − | integrado ha sido identificado en tejido de las amígdalas de niños con enfermedad respiratoria
| |
| − | recurrente.
| |
| − | Excreción viral en embarazadas. El embarazo reactiva infecciones latentes de
| |
| − | polyomavirus, al encontrar evidencias citológicas de excreción viral en la orina. El diagnóstico
| |
| − | citológico ha sido confirmado por métodos virológicos en muchos casos. Tanto el BKV
| |
| − | como el JCV se han podido aislar en la orina. El inicio de la excreción viral ocurre tardíamente
| |
| − | en el segundo trimestre y durante el tercer trimestre del embarazo. Una vez establecida la
| |
| − | excreción viral, esta continúa intermitentemente a lo largo del embarazo y cesa en el período
| |
| − | posterior al parto. La excreción viral no está asociada con ningún efecto perjudicial para la
| |
| − | madre. En pruebas realizadas con sueros pareados se ha podido encontrar un aumento en los
| |
| − | títulos de anticuerpos contra el BKV o JCV y las infecciones ocurridas en individuos en los
| |
| − | que se detectan anticuerpos en el suero han sido diagnosticadas como reactivas. Se ha
| |
| − | investigado la posibilidad de que los virus puedan ser transmitidos congénitamente y
| |
| − | esto se ha realizado buscando anticuerpos IgM específicos en el cordón umbilical,
| |
| − | aunque no hay evidencias concluyentes que indiquen que esto pueda suceder para ninguno
| |
| − | de los dos virus.
| |
| − | Infecciones en receptores de transplante renal. La excreción renal del virus en la orina
| |
| − | de estos pacientes ha sido monitoreada por varias técnicas incluyendo citopatología urinaria,
| |
| − | identificación inmunológica de antígenos virales en células urinarias, demostración de
| |
| − | partículas virales por microscopia electrónica, aislamiento viral, demostración de la presencia
| |
| − | de antígenos virales por la técnica de ELISA e identificación del genoma viral por hibridación
| |
| − | de ácidos nucleicos y PCR. El BKV es excretado mucho más frecuentemente que el JCV
| |
| − | y el tiempo de excreción varía desde una viremia transitoria hasta la excreción durante varias
| |
| − | semanas o meses. La reactivación de la infección viral puede ocurrir en individuos
| |
| − | seropositivos o como primoinfección en individuos seronegativos. El riñón del donante
| |
| − | seropositivo puede iniciar infecciones en el receptor. Las consecuencias patológicas de
| |
| − | estas infecciones no han sido bien delineadas aunque en los pacientes receptores de
| |
| − | transplante renal no son tan severas como las producidas por citomegalovirus (CMV). La
| |
| − | infección parece ser causa de obstrucción uretral en estos pacientes receptores de transplante
| |
| − | renal, aunque no es muy común y aparece como una complicación tardía del transplante.
| |
| − | Cistitis e infección renal en niños. La infección por polyomavirus se ha visto asociada
| |
| − | a cistitis en niños previamente sanos, al presentar hematuria y al detectarse el virus en las
| |
| − | células urinarias. Este cuadro pudiera ser el resultado de la infección primaria atípica en niños
| |
| − | con trastornos inmunológicos. Los polyomavirus también se han visto asociados a cuadros
| |
| − | de nefritis intersticial con daño renal irreversible.
| |
| − | Cistitis hemorrágica en receptores de transplante de médula ósea. En todos los casos
| |
| − | las infecciones ocurren como resultado de una reactivación en individuos seropositivos. En
| |
| − | contraste con el patrón de viremia de otros estados inmunodeprimidos, las reactivaciones
| |
| − | del JCV en estos casos ocurren con ausencia de viremia. En la mayoría de los pacientes la
| |
| − | excreción del BKV se produce en el período posterior al transplante. El inicio de las infecciones
| |
| − | por BKV ocurre entre 2 y 8 semanas después del transplante y la duración de la viremia
| |
| − | es variable, aunque, generalmente, dura de 3 a 4 semanas.
| |
| − | Función de los poliomavirus en los procesos malignos en humanos. Los poliomavirus
| |
| − | son oncógenos para muchas especies de animales y tienen la capacidad de transformar
| |
| − | células humanas. Se ha investigado la función de estos virus en la etiología de los tumores
| |
| − | humanos y muchos estudios se han encaminado a tratar de identificar los marcadores
| |
| − | virológicos y serológicos en los pacientes con tumores malignos.
| |
| − | Otras patologías tumorales: el genoma del BKV ha sido detectado en células de islote
| |
| − | pancreático de pacientes con adenomas pancreáticos, así como en pacientes con tumores de
| |
| − | cerebro de tipos histológicos severos. El genoma viral en estos casos se puede encontrar de
| |
| − | forma extra cromosomal en un bajo número de copias o integrado al genoma de la célula
| |
| − | hospedera.
| |
| − | | |
| − | == Inmunidad == | |
| − | | |
| − | El BKV y el JCV presentan en la superficie del virus determinantes antigénicos específicos
| |
| − | de especie y también para reaccionar de forma cruzada con otras especies. La reactividad
| |
| − | cruzada entre estos dos virus es mínima o prácticamente nula cuando se realizan estudios de
| |
| − | detección de anticuerpos por técnicas de neutralización, inhibición de la hemoaglutinación e
| |
| − | inmunomicroscopia electrónica. Los determinantes antigénicos de género de los polyomavirus
| |
| − | se localizan al adentrarse en la superficie del virión y se ubican en la proteína mayoritaria de
| |
| − | la cápside VP1. Este determinante antigénico se expresa en células infectadas las cuales
| |
| − | producen anticuerpos neutralizantes contra el mismo, pero que no son capaces de neutralizar
| |
| − | virus que no están genéticamente relacionados.
| |
| − | | |
| − | == Diagnóstico == | |
| − | El diagnóstico clínico se basa en el estudio de signos y síntomas en el paciente, por
| |
| − | ejemplo la presencia de daños neurológicos con lesión cerebral asimétrico en focos múltiples
| |
| − | y en ausencia de un incremento de la presión intracraneal sugiere el diagnóstico de una LMP
| |
| − | en un individuo con un estado inmunológico alterado. Así, junto a los hallazgos clínicos se
| |
| − | realizan estudios de tomografía axial computadorizada, resonancia magnética y otras técnicas
| |
| − | citológicas, histológicas, inmunológicas y moleculares que permiten concluir el diagnóstico
| |
| − | del paciente. El diagnóstico inmunológico no es una herramienta útil puesto que los
| |
| − | anticuerpos están presentes en el suero cuando el cuadro de la enfermedad ya ha evolucionado
| |
| − | completamente, además de que los niveles de anticuerpos no son relevantes y no
| |
| − | manifiestan incrementos en el curso de la enfermedad. Los anticuerpos contra el virus no se
| |
| − | pueden detectar en el líquido cefalorraquídeo. La morfología de las células epiteliales del
| |
| − | tracto urinario es útil para detectar la excreción de polyomavirus en orina. Las células epiteliales
| |
| − | infectadas por el virus presentan una morfología alargada, en el núcleo se presenta una
| |
| − | inclusión basófila homogénea que ocupa casi toda el área de este. El diagnóstico diferencial
| |
| − | se realiza para células infectadas por CMV y para células tumorales uroteliales. Sin embargo,
| |
| − | el diagnóstico citológico no es definitivo pues no permite diferenciar entre infecciones por
| |
| − | BKV o JCV además de que la excreción viral en orina puede ocurrir sin anormalidades
| |
| − | citológicas. La detección del virus en la orina puede ser demostrado por una amplia variedad
| |
| − | de técnicas, que incluyen:
| |
| − | | |
| − | *1. Aislamiento viral en cultivo de tejidos, principalmente líneas celulares humanas de linaje
| |
| − | glial, astrocitos fetales humanos, células uroteliales, células de amnios humano, células de
| |
| − | cerebro adulto y células HEK.
| |
| − | *2. Detección de partículas virales en orina mediante microscopia electrónica.
| |
| − | *3. Ensayos de ELISA para la detección de antígeno viral.
| |
| − | *4. Inmunofluorescencia indirecta o inmunoprecipitación.
| |
| − | *5. Identificación de ADN viral de células del tracto urinario mediante técnicas de hibridación
| |
| − | molecular Southern blot, Dot blot e in situ, empleando sondas específicas de ADN de BKV
| |
| − | o JCV.
| |
| − | *6. Identificación de secuencias específicas del genoma viral amplificadas mediante PCR.
| |
| − | | |
| − | | |
| − | == Epidemiología == | |
| − | | |
| − | Tanto en el caso del BKV como el JCV la infección ocurre en las primeras etapas de la
| |
| − | vida. Para la mayoría de la población la primoinfección con BKV o JCV en niños sanos no se
| |
| − | asocia a ninguna enfermedad. La seroconversión con BKV se asocia a enfermedad respiratoria
| |
| − | moderada, pero ni el BKV ni el JCV se han podido aislar de secreciones respiratorias. En
| |
| − | niños con algún tipo de inmunodeficiencia, la infección primaria con BKV puede causar
| |
| − | daños renales mientras que la primoinfección con JCV en estos infantes puede provocar
| |
| − | LMP. La forma en que se transmiten estos virus aún no está clara, sin embargo, la rápida
| |
| − | adquisición de los anticuerpos durante la infancia es más consistente ante una infección
| |
| − | diseminada en el tracto respiratorio que ante una infección diseminada en el tracto urinario.
| |
| − | Luego de la primoinfección el virus persiste de forma latente en los riñones el cual se puede
| |
| − | reactivar luego de muchos años. Las reactivaciones ocurren no solamente en presencia de
| |
| − | inmunosupresión como es el caso de los pacientes receptores de transplante renal sino
| |
| − | también dependiendo de otros factores como el embarazo y las enfermedades crónicas como
| |
| − | la diabetes.
| |
| − | | |
| − | | |
| − | == Tratamiento, prevención y control ==
| |
| − | | |
| − | Las tentativas para encontrar un tratamiento contra las enfermedades producidas por
| |
| − | los polyomavirus no han sido exitosas. La estrategia general se basa en discontinuar los
| |
| − | tratamientos inmunosupresivos, si fuera posible, tratando de inhibir la multiplicación viral
| |
| − | mediante quimioterapia. Las drogas que se utilizan más frecuentemente para este fin son los
| |
| − | análogos de bases nucleotídicas como arabinósido de adenina y arabinósido de citosina.
| |
| − | Los pacientes que comúnmente pueden beneficiarse con este tipo de terapia son aquellos
| |
| − | cuyos mecanismos de defensa inmunológica están relativamente intactos y en los cuales es
| |
| − | posible eliminar o reducir la inmunosupresión iatrogénica. No existen otros mecanismos de
| |
| − | tratamiento, prevención y control descritos.
| |
