Aripiprazol

Aripiprazol Presentación farmacéutica Tabletas o solución parenteral Vía de administración VO o solución parenteral

Aripiprazol (ARI). Fármaco antipsicótico que reune las propiedades de ser un agonista parcial de los receptores D2 de la dopamina y 5HT1a de la serotonina y un antagonista de los receptores 5HT2a de la serotonina. Se utiliza en el tratamiento de la esquizofrenia.

Características generales

El aripiprazol es un derivado de quinolinona cuyo mecanismo de acción, como el de otros fármacos antipsicóticos, es desconocido. Se ha propuesto que la eficacia de ARI en esquizofrenia está mediada a través de una combinación agonista parcial de los receptores D2 de la dopamina y 5HT1a de la serotonina y antagonista de los receptores 5HT2a de la serotonina. Se ha propuesto que la eficacia de aripiprazol en la esquizofrenia es mediada a través de una combinación del agonismo parcial de los receptores D2 de la dopamina y 5-HT1A de la serotonina y el antagonismo de los receptores 5-HT2 de la serotonina. Aripiprazol mostró una gran afinidad por los receptores D2 y D3 de la dopamina, 5-HT1A y 5-HT2A de la serotonina y una afinidad moderada por los receptores D4 de la dopamina, 5-HT2C y 5-HT7 de la serotonina, a1-adrenérgicos y H1 de la histamina. Aripiprazol también mostró una afinidad de unión moderada para los sitios de recaptación de serotonina y una afinidad muy baja por los receptores muscarínicos. Aripiprazol mostró propiedades antagonistas en modelos animales de hiperactividad dopaminérgica y propiedades agonistas en modelos animales de hipoactividad dopaminérgica. La interacción con otros receptores diferentes a la dopamina y la serotonina puede explicar algunos de los otros efectos clínicos de aripiprazol. Posee la siguiente Nomenclatura IUPAC: 7-[4-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]butoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona

Fórmula química

C₂₃H₂₇Cl₂sub>N₃O₂

Toxicidad

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, carcinogenicidad y toxicidad en la reproducción no revelaron ningún riesgo especial para el ser humano. Se observaron efectos toxicológicamente significativos sólo a dosis o exposiciones que excedían los límites de dosificación o de exposición máximos en humanos, indicando que estos efectos fueron limitados o sin relevancia clínica. Estos incluían: toxicidad adrenocortical dosis dependiente (acumulación del pigmento lipofuscina y/o pérdida de células parenquimales) en ratas después de 104 semanas entre 20 y 60 mg/kg/día (3 a 14 veces el AUC en el estado estacionario de la dosis máxima recomendada en humanos) y aumento de los carcinomas adrenocorticales y de la combinación de adenomas/carcinomas adrenocorticales en ratas hembras a 60 mg/kg/día (14 veces el AUC media en el estado estacionario de la dosis máxima recomendada para humanos). Un hallazgo adicional fue el de la colelitiasis como consecuencia de la precipitación de conjugados de sulfato de hidroximetabolitos de aripiprazol en la bilis de monos después de una dosificación oral repetida de 25 a 125 mg/kg/día (1 a 3 veces el AUC media en niveles estables de la dosis clínicamente recomendada ó 16 a 81 veces la dosis máxima recomendada en humanos en mg/m2). Sin embargo, las concentraciones de los conjugados de sulfato de hidroxiaripiprazol en la bilis humana a la dosis máxima propuesta, 30 mg al día, no superaban el 6% de las concentraciones encontradas en la bilis de monos en el estudio de 39 semanas, estando muy por debajo (6%) de sus límites de solubilidad in vitro. Basándose en los resultados de una serie completa de ensayos estándar de genotoxicidad, el aripiprazol se consideró no genotóxico. El aripiprazol no redujo la fertilidad en estudios de toxicidad reproductiva. Se ha observado toxicidad en el desarrollo, incluidos retraso en la osificación fetal dosis-dependiente y posibles efectos teratógenos en ratas, con exposiciones de dosis subterapéuticas (basadas en AUC) y en conejos con exposiciones de dosis 3 a 11 veces el AUC media en niveles estables de la dosis clínica máxima recomendada. Se produjo toxicidad maternal a dosis similares que las encontradas para la toxicidad de desarrollo.

Farmacocinética

La vida media de eliminación de aripiprazol es alrededor de 75 horas. Las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzan 14 días después de administrar la primera dosis. La acumulación de aripiprazol es predecible con dosis múltiples. En estado de equilibrio la farmacocinética de aripiprazol es proporcional a la dosis. No hay variación diurna de la disposición de aripiprazol y de su metabolito activo, el OPC-14857. Este metabolito predominante en el plasma humano, el OPC-14857, tiene una afinidad similar por los receptores D2 que el compuesto madre. Absorción: Aripiprazol se absorbe bien después de la administración oral de Aripiprazol, y las concentraciones máximas en plasma ocurren de 3 a 5 horas después de dar la dosis. La biodisponibilidad oral absoluta de la formulación de la tableta de Aripiprazol es de 87%. La biodisponibilidad de aripiprazol no se afecta con la administración de alimentos. Distribución: Aripiprazol se distribuye ampliamente, el volumen de distribución promedio es de 4.9 l/kg. En concentraciones terapéuticas, aripiprazol se une a las proteínas del suero en más del 99%, principalmente a la albúmina. Aripiprazol no alteró la farmacocinética ni la farmacodinamia de la warfarina unida firmemente a la proteína, lo que indica que no ocurrió desplazamiento de la warfarina, desde las proteínas. Metabolismo: Aripiprazol sufre un mínimo metabolismo presistémico. Aripiprazol se metaboliza extensamente en el hígado mediante múltiples vías de biotransfor­mación y experimenta mínimo metabolismo presistémico. Aripiprazol se metaboliza principalmente mediante tres vías de biotransformación: deshidrogenación, hidroxi­lación y N-desalquilación. De acuerdo con estudios in vitro, las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 son las responsables de la deshidrogenación y la hidroxilación de aripiprazol y la N-desalquilación es catalizada por la enzima CYP3A4. Aripiprazol es la mitad predominante del fármaco en la circulación sistémica. En estado de equilibrio, el metabolito activo OPC-14857 representa alrededor de 39% del área bajo la curva de aripiprazol en el plasma. Eliminación: Después de una sola dosis oral de aripiprazol marcado con [C14], aproximadamente, 27% y 60% de la radiactividad administrada se recupero en la orina y en las heces, respectivamente. Menos del 1% del aripiprazol, fue excretado sin cambios en la orina y aproximadamente 18% de la dosis oral fue recuperada sin cambio en las heces. La depuración total de aripiprazol del cuerpo es de 0.7 ml/min/kg, la cual se lleva a cabo principalmente en el hígado.

Fuentes

• www.vademecum.es. Consultado el 5 de septiembre de 2012.
• www.iqb.es. Consultado el 5 de septiembre de 2012.
• www.ispch.cl. Consultado el 5 de septiembre de 2012.
• www.gencat.cat.

Consultado el 5 de septiembre de 2012.

• www.medizzine.com. Consultado el 5 de septiembre de 2012.