Centrosoma
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Centrosoma. Orgánulo celular que no está rodeado por una membrana; consiste de dos centríolos apareados, embebidos en un
conjunto de agregados proteicos que los rodean y que se denomina “material pericentriolar”
Sumario
Estructura y función del centrosoma
El centrosoma es el principal centro organizador de microtúbulos (MTOC, acrónimo del inglés MicroTubule-Organizing Center) en las células animales.
El centrosoma tiene 1-2 micras (μm) en diámetro, y está localizado en la periferia del núcleo durante la interfase (fase G1 y G0) del ciclo celular. Está formado por dos centríolos dispuestos ortogonalmente (en un ángulo de 90º). Cada centríolos está formado por nueve tripletes de microtubulos que forman una estructura cilíndrica en forma de barril de aproximadamente 0.5 μm de largo por 0.2 μm de diámetro.
Los dos centríolos son estructuralmente diferentes, uno llamado centríolo “madre”, es el más viejo de los dos, y tiene un conjunto de apéndices extra (distales y subdistales) en uno de sus extremos y el otro llamado centríolo “hijo” no tiene esos apéndices. Se piensa que estos apéndices son de vital importancia para el anclaje de los microtúbulos. Los centríolos se encuentran además atados por fibras de interconexión y rodeados por una matriz centrosómica compuesta de material pericentriolar (PCM), material denso que forma de una red ordenada de proteínas que son necesarias para el inicio del ensamblaje de los microtúbulos que crecerán a partir de aquí hacia la periferia de la célula, siendo por lo tanto el sitio de organización de los microtubulos del citoplasma.
Los microtúbulos que emanan desde el centrosoma terminan en el material pericentriolar, no en los centriolos, y es el material pericentriolar el que inicia el montaje de los microtúbulos. Centriolina, y sobre todo la Gamma-tubulina (en realidad un complejo de proteínas en anillo asociado llamado (Gamma-TuRc) uniéndose al extremo “menos” (-) de los microtúbulos, tiene un papel clave en el cebado de la nucleación del ensamblaje de los microtubulos que crecen alargándose a partir de ahí por la adición de protómeros de αβtubulina libres del citosol a su extremo “más” (+), así como en el anclaje de los microtubulos al centrosoma (otras proteínas como la nineina están también involucrada). Los microtúbulos se extienden así desde el centrosoma hacia la periferia celular. Por todo ello, la función principal del centrosoma es la de nuclear y anclar los microtúbulos. Durante la interfase, los centrosomas organizan la red de microtubulos citoplasmáticos, la cual funciona en el transporte de vesículas y en el establecimiento de la forma y la polaridad celular.
Durante la división celular (mitosis) los centrosomas se convierten en los polos del que parten los microtúbulos las fibras del áster (en las células con mitosis astral, el nombre áster se refiere al aspecto estrellado de esta estructura microtubular) y del huso mitótico, estructura encargada de orquestar los movimientos de los cromosomas durante la mitosis. En las células en división, los centríolos se duplican durante la fase S, migran a los polos opuestos de la célula para convertirse en los centros que organizan el huso mitótico. El centrosoma es duplicado una vez por ciclo celular, así que cada célula hija hereda un centrosoma conteniendo dos centríolos.
Los centríolos se duplican al comienzo del ciclo celular. Después de que se separen ligeramente en la fase G1, un centríolo “hijo” empieza a salir ortogonal a los centríolos “madre” en la fase S, creciendo y completando su tamaño a lo largo de la fase de G2, permaneciendo los dos pares juntos formando en un único complejo centrosomal. Al comienzo de la mitosis M, los centrómeros se separan, y cada par de centríolos migran a los polos opuestos de la célula desde donde organizarán el huso mitótico.
Otras funciones del centrosoma
El centrosoma tiene otras actividades en las células animales además de tener un conjunto de funciones o actividades intrínsecas ya comentadas: duplicación del centrosoma, nucleación y anclaje de microtúbulos, formación de cilios y flagelos, formación huso mitótico y del aster durante la mitosis. Recientemente se ha descubierto que tiene otras funciones que pueden ser consideradas como externas a las funciones anteriormente comentadas, así participa en procesos de señalización intracelular: señales que se original en el centrosoma parece que son esenciales para que la citocinesis (la etapa final de la mitosis, en la que ocurre la división del citoplasma para dar dos células hijas) pueda tener lugar correctamente, así como en la progresión del ciclo celular para que las nuevas células hijas comiencen otra ronda del ciclo celular, específicamente duplicar sus cromosomas en fase S. El centrosoma afecta también a la organización citoplasmática de los depósitos de actina, la migración nuclear y la degradación del huso mitótico mediada por ubiquitina, así como la segregación de moléculas de señalización (e.g. mRNA), que pasan solamente a una célula hija de las dos producidas durante la mitosis.
Ciclo del centrosomas
Las etapas fundamentales del ciclo del centrosoma están resumidas de forma esquemática en la figura de la izquierda. En una célula en división (fase M), en cada extremo del huso mitótico se encuentra un centrosoma, compuesto por dos centriolos posicionados ortogonalmente (en un ángulo de 90°). De esta forma, al final de la mitosis cada célula hija recibirá 1 centrosoma con 2 centriolos. Al final de la fase M, los 2 centriolos se separan en un proceso denominado "desacoplamiento" (o "desorientación"). Según un modelo reciente, el desacoplamiento de los centriolos es un evento necesario para permitir la duplicación subsiguiente, que contribuye a asegurar que los centriolos se dupliquen sólo una vez en cada ciclo celular. También se piensa que el desacoplamiento permite el establecimiento de una conexión proteinácea que mantendrá unidos los 2 futuros centriolos "padres" estrechamente unidos en el siguiente ciclo celular.
En las células animales, la iniciación de la replicación del ADN y la duplicación del centrosoma están acopladas al menos parcialmente por la activación específica en G1 de la ciclina dependiente de kinasa 2 (CDK2)-ciclina E, pues los centriolos (como el ADN) se duplican durante la fase S del ciclo celular. Durante este proceso clave del ciclo del centrosoma, al lado de cada centriolo "padre" se forma exactamente 1 procentriolo. Los 2 nuevos procentriolos continuan elongándose después, de manera que en G2 el centrosoma está formado por dos pares de centriolos. Hasta este momento, los dos pares de centriolos funcionan como un único MTOC, lo que indica que están conectados de forma estructural. En la transición G2/M, la conexión entre los 2 centriolos "padres" se escinde, y los dos nuevos centrosomas se separan mediante la acción de proteínas motoras dependientes de microtúbulos. Al mismo tiempo, tiene lugar un proceso denominado "maduración" de los centrosomas, que resulta en la incorporación de nuevos complejos γ-TuRC (véase tubulina-γ) y permite un au mento de la actividad de nucleación de microtúbulos. Después de la formación del huso mitótico, los 2 centrosomas se asocian con los 2 polos del huso, segregándose con las dos futuras células hijas y completando así el ciclo del centrosoma.
Durante el ciclo celular, los mecanismos que aseguran la replicación del ADN y la correcta segregación de los cromosomas son fundamentalmente post-traduccionales: fosforilación y proteólisis (véase también regulación de la progresión del ciclo celular). Como era de esperar, estos mecanismos también ejercen una función fundamental en el ciclo del centrosoma, de manera que contribuyen a la coordinación de éste con el ciclo de los cromosomas. En concreto, la fosforilación de la proteína Retinoblastoma (pRb) es un evento crítico en dicha coordinación. Otras proteínas implicadas en la regulación del ciclo del centrosoma, además de pRb y cdk2/ciclina-E (mencionadas anteriormente) son Plk4 (también denominada Sak), y algunas otras kinasas que se encuentran desreguladas en tumores, como Plk1, Aurora-A y Nek2.
Por su parte, la proteolisis tiene lugar al final de la mitosis, cuando se rompe la estrecha asociación existente entre los 2 centriolos en cada polo del huso. Algunos estudios indican que la proteasa responsable de este proceso es la Separasa una enzima que fue identificada originalmente por su función en la separación de cromátidas hermanas (véase también disolución de la cohesión).
Alteraciones de los centrosomas en células cancerosas
El hecho de que los centrosomas se encuentren frecuentemente alterados en las células cancerosas fue una observación temprana realizada por el descubridor de este orgánulo, Theodor Boveri, a finales del siglo XIX. Esta observación inicial se ha extendido posteriormente a muchos tipos de tumores humanos. Las alteraciones de los centrosomas pueden ser de dos tipos, estructurales o numéricas, aunque ambas pueden encontrarse simultáneamente.
Aberraciones estructurales
Normalmente aparecen debido a la expresión descontrolada de componentes del centrosoma, o bien por modificaciones post-traduccionales (como fosforilaciones, por ejemplo) inadecuadas de dichos componentes. Estas variaciones pueden provocar variaciones en el tamaño de los centrosomas (a menudo centrosomas mayores de lo normal, debido a una acumulación excesiva de material pericentriolar). Además, debido a la propensión de las proteínas centrosómicas a formar agregados, a menudo se observan "cuerpos relacionados con el centrosoma" (en inglés, CRBs por centrosome-related bodies) en sitios ectópicos. Tanto los centrosomas agrandados como los CRBs son similares a las estructuras observadas en tumores, y pueden inducirse en células en cultivo mediante la sobre-expresión de determinadas proteínas centrosómicas, como CNap-1 o Nlp. Aunque estas estructuras pueden parecen similares entre sí, estudios detallados revelan que pueden presentar propiedades muy diferentes, en función de su composición proteica. Por ejemplo, su capacidad de incorporar complejos γ-TuRC (véase tubulina-γ) puede variar mucho, y consecuentemente su capacidad de nucleación de microtúbulos puede ser también muy variable, afectando de manera diferente la forma, polaridad y motilidad de las células tumorales implicadas.
Aberraciones numéricas
La presencia de un número inadecuado de centrosomas a menudo coexiste con la existencia de inestabilidad genómica y la pérdida de diferenciación tisular. Sin embargo, el recuento exacto de centrosomas (cada uno con 2 centriolos), es a menudo impreciso, ya que suele hacerse mediante microscopía de fluorescencia, un método cuyo poder de resolución no es el óptimo. A pesar de todo, está claro que la presencia de centrosomas super-numerarios (en exceso) es común en la mayor parte de los tumores humanos. Se ha observado que la carencia de la proteína supresora de tumores p53 produce centrosomas super-numerarios, así como la desregulación de otras proteínas implicadas en el proceso de carcinogénesis en humanos, como por ejemplo BRCA1 y BRCA2 Es importante indicar que los centrosomas super-numerarios pueden generarse por mecanismos diferentes: re-duplicación específica del centrosoma, fallo en la división celular (que resulta en un incremento en el número cromosómico), fusión celular (por ejemplo debido a la infección por determinados virus) o generación de centrosomas de novo. En la actualidad no hay suficientes datos para saber con qué frecuencia opera cada uno de estos mecanismos in vivo, aunque es posible que el aumento en el número de centrosomas debido a un fallo en la división celular sea más frecuente de lo que se suele apreciar, porque muchos defectos "primarios" en una célula (desregulación del ciclo celular, metabolismo del ADN o de la cromatina defectuoso, fallo en el checkpoint de mitosis, etc...) producirían un fallo en la división celular, generando un aumento de la ploidía y un aumento en el número de centrosomas de manera "secundaria".
