Depranositosis

Depranositosis Concepto: La hemoglobina (Hb) humana normal está formada por dos pares de cadenas de lobina, cada una de las cuales tiene unido un grupo hem. En los individuos sanos hay siete diferentes cadenas de globina, de las cuales cuatro son embrionarias o transitorias: Hb Gower 1 y 2; Hb Portland 1 y 2. La hemoglo-bina fetal es la que predomina durante la vida fetal y hasta el nacimiento; luego representa sólo 0.5 a 0.8%.

Descripción de la hemoglobina normal y las hemoglobinopatías = La hemoglobina (Hb) humana normal está formada por dos pares de cadenas de globina, cada una de las cuales tiene unido un grupo hem. En los individuos sanos hay siete diferentes cadenas de globina, de las cuales cuatro son embrionarias o transitorias: Hb Gower 1 y 2; Hb Portland 1 y 2. La hemoglo-bina fetal es la que predomina durante la vida fetal y hasta el nacimiento; luego representa sólo 0.5 a 0.8%. La Hb A es la principal hemoglobina en el adulto, ya que constituye 96 a 98% de la hemoglobina sintetizada; la Hb A2 comprende el 1.5 a 3.2% restante. Las hemoglobinopatías constituyen un conjunto de alteraciones estructurales de la molécula de hemoglobina secundarias a mutaciones genéticas que afectan sólo una de las bases, en ocasiones dos o más, de los codones que codifican los aminoácidos en las cadenas de globina.

Antecedentes, bases moleculares y aspectos fisiopatológicos

El primero en identificar las células falciformes fue James Herrick, en un estudiante de medicina de la isla de Grenada; después, Linus Pauling demostró la movilidad electroforética anormal de la Hb S, en tanto que Vernon Ingram descu-brió que la enfermedad se debía a la sustitución de un solo aminoácido en la molécula de la hemoglobina, cuya estruc-tura fue descifrada por Max Perutz; Perutz también elucidó las bases moleculares de su función; la observación de Janet Watson de que los síntomas se manifestaban en los lactantes afectados sólo después que la concentración de la hemoglobi-na fetal ha caído ayudó al entendimiento de la enfermedad.La drepanocitosis o anemia de células falciformes se debe a la producción de una hemoglobina mutante (Hb S), que es el resultado del reemplazo de la adenina por la timina en el codón del DNA (GTG en lugar de GAG) que codifica el ácido glutámico, en la posición 6 de la cadena βde la globina, lo que causa que este aminoácido sea sustituido por valina. Este cambio permite que la Hb S polimerice fácilmente. El gen de la drepanocitosis concede una ventaja genética: pro-tege al portador heterocigoto de sufrir el cuadro de paludismo endémico causado por Plasmodium falciparum.El término enfermedad de células falciformes denota to-dos los genotipos que contienen al menos un gen drepanocí-tico, en que la Hb S constituye al menos el 50% de la Hb del individuo. La anemia drepanocítica se debe al estado homo-cigoto, Hb SS. El fenotipo que da como resultado esta ane-mia es multigénico, ya que es consecuencia de la mutación descrita a la que se agrega la acción de muchos otros genes denominados pleiotrópicos, o genes efectores secundarios. Además, interactúan genes modificadores o epistáticos, como la presencia simultánea de la alfatalasemia, que aminora la gravedad de la drepanocitosis al disminuir la concentración media de hemoglobina corpuscular, el número de células densas y la tasa de hemólisis.Este cambio produce el fenómeno de polimerización (sickling) de la hemoglobina desoxigenada, al permitir que la valina se acople a sitios complementarios en las cadenas de globina adyacentes. La polimerización de la hemoglobinaS es el fenómeno primario indispensable en la patogenia mo-lecular de la drepanocitosis y depende de la concentración de Hb S, el grado de desoxigenación celular, el pH y la con-centración intracelular de Hb fetal (Hb F). Las moléculas de Hb S desoxigenada tienen entonces una gran tendencia a agregar, aunque el proceso es reversible. La polimerización y la despolimerización repetidas originan una polimerización irreversible, que hace que los eritrocitos adopten la forma característica de hoz o media luna en el frotis de sangre pe-riférica; lo anterior interfiere con una propiedad esencial del eritrocito: su deformabilidad. La Hb S libera el oxígeno que transporta con más facilidad que la Hb A, lo que se refleja en la desviación de la curva de disociación del oxígeno de la hemoglobina a la derecha. Los drepanocitos después son atrapados de manera predominante en el bajo flujo del lado venular de la microcirculación. Los demás sucesos que pre-cipitan la vasooclusión son la adherencia de los eritrocitos, sobre todo reticulocitos y glóbulos rojos poco deformables, al endotelio de las vénulas poscapilares, al que también se ad-hieren los leucocitos, que forman complejos heterocelulares al adherirse a los drepanocitos. La obstrucción a este nivel produce hipoxia local, aumento de la formación de polímeros de Hb S y extensión de la obstrucción a los vasos adyacentes. La migración de los neutrófilos a través del endotelio y la alteración del tono vasomotor secundaria a una mala regu-lación de sustancias vasodilatadoras, como el óxido nítrico, contribuyen a este fenómeno. A lo anterior se suma una regu-lación anormal de la homeostasia catiónica, que conduce a la formación de células drepanocíticas densas y a la polimeriza-ción irreversible de las mismas, secundaria al daño grave de la membrana eritrocítica, que lleva a una hemólisis acelerada.Un factor muy importante en la fisiopatología de la dre-panocitosis lo constituye la presencia de una doble capa de lípidos disfuncional en el glóbulo rojo, con pérdida de la asimetría normal en los fosfolípidos de membrana, sobre todo la presencia de fosfatidilserina, normalmente del lado cito-plásmico, en el lado externo de la misma.

Factores que influyen en la polimerización de la Hb S

Todos los factores que conducen a la disminución del trán-sito de los drepanocitos por la microcirculación, como el aumento de la adherencia del glóbulo rojo al endotelio, la deshidratación del eritrocito y la desregulación vasomotora, desempeñan un papel muy importante en el inicio de los fe-nómenos vasooclusivos, al igual que los siguientes: Concentración de Hb S en el eritrocito Los individuos portadores de Hb S (rasgo drepanocítico) tienen menos del 50% de Hb S (entre 25 y 40%); el resto es Hb normal adulta o A. Desde el punto de vista clínico, los portadores son asintomáticos y los eritrocitos tienen un aspecto normal en el frotis de sangre periférica (FSP); la he-maturia es el síntoma más común, debido tal vez a microin-fartos de las papilas renales. Desoxigenación Es el factor más importante para precipitar la polimerización de los eritrocitos y varía con el porcentaje de Hb S presente; con la anemia drepanocítica, la polimerización se inicia a una tensión de oxígeno de 40 mmHg. • Estasis vascular, mayor en los sinusoides esplénicos. • Temperatura. Las temperaturas bajas ocasionan vaso-constricción y mayor polimerización. • Concentración de hemoglobina corpuscular alta. Infecciones Las moléculas proinflamatorias inducen la activación del canal de Gardos, lo que puede explicar la asociación entre infl amación, vasooclusión y hemólisis acelerada. Herencia Los pacientes con anemia drepanocítica son homocigotos en cuanto al gen respectivo y por tanto heredaron un gen anor-mal de cada uno de los progenitores. Por otra parte, existe un efecto protector de la Hb S contra la infección por el proto-zoario parásito Plasmodium falciparum,quizá por la destrucción preferencial de los eritrocitos parasitados. Cuadro clínico y diagnóstico El neonato está protegido durante ocho a 10 semanas por el alto porcentaje de Hb fetal presente. Es importante notar que 33% de los pacientes cursan asintomáticos. El cuadro clínico es el de un individuo estable por largos periodos, los cuales se interrumpen por crisis de las siguientes clases: Crisis de infarto Es patognomónica y la más común. Provocada por la obstruc-ción de los vasos sanguíneos por los drepanocitos rígidos, causa hipoxia y muerte hística; es más frecuente en huesos, tórax y abdomen. Hay oclusión microvascular en la médula ósea, causando necrosis de la misma, sobre todo en los huesos largos, costillas, esternón, cuerpos vertebrales y pelvis. La oclusión de los vasos mesentéricos puede semejar un cuadro de abdomen agudo. El bazo es tan repetidamente afectado que a los seis u ocho años de edad el paciente se halla “autoesplenectomizado”, lo que se puede refl ejar en la presencia de eritrocitos, conte-niendo los cuerpos de Howell-Jolly en la sangre periférica. Crisis aplásica Con mucha frecuencia tiene su origen en infecciones virales, principalmente la debida al parvovirus humano B19, que es citotóxico para los precursores eritroides, causando una reti-culocitopenia de siete a 10 días de duración. Crisis megaloblástica Es causada por el agotamiento de folatos al final del embarazo.Crisis de secuestro esplénico. Ocurre en la infancia temprana y se debe a un repentino atrapamiento masivo de eritrocitos en el bazo. La cantidad de Hb es menor de 6 g/dl y su disminución es de 2 a 3 g o más con respecto al valor basal, acompañada de esplenome-galia, reticulocitosis y en ocasiones por trombocitopenia. Crisis hemolítica Se debe a un aumento en la tasa de hemólisis por diferentes razones.Hay un numeroso grupo adicional de manifestaciones clínicas, como el síndrome torácico agudo, cuya repetición predispone a la hipertensión pulmonar; entre otras causas, están las infecciones diversas y la embolia grasa, posterior a la necrosis de la médula ósea. La infección por parvovirus B19 causa una forma particularmente grave de esta compli-cación.El crecimiento de los niños afectados es más lento. Hay engrosamiento de los huesos a expensas de la cavidad medu-lar, dactilitis y daño en la médula renal con pérdida de la capa-cidad de concentración. Cuando se presenta priapismo puede requerir descompresión quirúrgica, que resulta en impotencia. El priapismo es un defecto en la etapa de detumescencia del pene en la que participan la liberación de neurotransmisores contráctiles, obstrucción en el drenaje venular y la relajación prolongada del músculo liso intracavernoso. Los ataques re-petidos y graves, así como la necesidad de descompresión quirúrgica pueden conducir a impotencia en el varón afecta-do. La esplenomegalia se manifiesta antes que la autoesple-nectomía; la ictericia y la hepatomegalia son comunes. En el tórax se puede presentar el “síndrome torácico agudo”; en el ojo hay daño a la vasculatura retiniana que puede dar origen a infarto de la retina y desprendimiento posterior de ésta. Debido a la asplenia funcional, las infecciones resultan ser más frecuentes, siendo la neumonía por neumococo la infec-ción predominante; la osteomielitis es relativamente común y es causada por Salmonella. Mención aparte merecen los accidentes cerebrovasculares, usualmente por infarto cerebral en la infancia; además, hay infartos cerebrales silenciosos, que causan défi cit cognitivo. Las pacientes embarazadas con drepanocitosis resultan más afectadas por pielonefritis, infartos pulmonares, neumo-nía, hemorragia preparto, prematurez y muerte fetal.

Datos de laboratorio

En el frotis de sangre periférica se observan drepanocitos (células en forma de hoz o media luna), dianocitos y, si existe atrofia esplénica, cuerpos de Howell-Jolly, que corresponden a restos del núcleo. La concentración de hemoglobina se encuentra por lo general entre 6 y 9 g/dl, con anemia nor-mocítica normocrómica, aumento de la bilirrubina indirecta, reticulocitosis y aumento de la IgA. El diagnóstico se basa en la inducción de drepanocitos por hipoxia o metabisulfito de sodio, o por ambos, y de manera más precisa mediante la electroforesis de hemoglobina a pH alcalino; esta técnica demuestra la presencia de Hb S, la cual se mueve lentamente, atrás de la Hb A. También se encuentra Hb F, que constituye entre el 5 y 15% de la hemoglobina total. Hoy en día hay métodos que usan anticuerpos monoclonales contra la Hb S y contra la Hb A, que permiten diferenciar además entre ho-mocigotos y heterocigotos. Los anticuerpos se dirigen contra el aminoácido en la posición 6 de la cadena β. El diagnóstico prenatal se basa en técnicas de secuenciación y amplifica-ción del DNA, a partir de una muestra de las vellosidades coriónicas, obtenida por biopsia en el primer trimestre del embarazo y sometida a amplificación del DNA mediante la reacción en cadena de la polimerasa, o en el segundo trimes-tre del embarazo estudiando el líquido amniótico. También se puede hacer el diagnóstico en los eritrocitos fetales cuando se encuentran circulando en la madre.Cabe mencionar el importante papel pronóstico de los leucocitos, ya que un recuento alto en la biometría hemáti-ca predice la gravedad y mortalidad en la drepanocitosis, en tanto que un recuento inicial alto es un factor de riesgo inde-pendiente para el desarrollo del síndrome torácico agudo y el infarto cerebral. Lo anterior se debe a que el tamaño, grado de rigidez y la adhesividad de los leucocitos son determinantes mayores en el flujo sanguíneo microvascular. Es interesante notar que las plaquetas no parecen tener un papel trascen-dente en el desarrollo de ataques vasooclusivos agudos.

Tratamiento

Consiste principalmente en evitar los factores que desenca-denan las crisis, como deshidratación, infecciones, anoxia, estasis circulatoria y exposición prolongada al frío. Se deben administrar las vacunas para generar una respuesta inmune adecuada contra neumococos, meningococos y Haemophilus influenzae,bacterias que pueden causar mayores problemas debido a la asplenia funcional o anatómica. La administración profiláctica de penicilina oral debe ser continua, una vez que el bazo deja de ser funcional. La hidroxiurea es un citotóxico y citorreductor que actúa en la fase de síntesis (S) del ciclo celular, incrementa la concentración de hemoglobina F, regula la adhesividad del eritrocito y aumenta el óxido nítrico. En los pacientes que responden a la terapia con este fármaco, se incrementa el número de eritrocitos conteniendo Hb F, así como la cantidad de Hb F por célula, en tanto que el número de glóbulos rojos densos y de reticulocitos asociados a crisis vasooclusivas disminuye, mejorando la supervivencia del eritrocito en general. La hidroxiurea disminuye la frecuen-cia de crisis dolorosas, síndrome torácico agudo, número de hospitalizaciones y la necesidad de transfusión sanguínea. A largo plazo, los pacientes tratados con hidroxiurea tienen una menor mortalidad. Sin embargo, una buena parte de los pacientes no responde a este fármaco, que puede resultar car-cinógeno, leucemógeno, o ambas cosas, en el largo plazo. Los efectos de la hidroxiurea en el feto se desconocen.No existe entonces un tratamiento específico y la atención depende del cuadro clínico, aunque se ha utilizado el tras-plante de médula ósea. Un número grande de antipolimerizan-tes se ha usado sin éxito defi nitivo. La exanguinotransfusión de urgencia es una opción cuando hay daño neurológico, crisis dolorosas o de secuestro repetidas.Los tratamientos que están siendo actualmente valorados incluyen el óxido nítrico, que induce relajación del músculo liso en la pared vascular y vasodilatación; para este efecto, se ha administrado por vía oral el precursor del óxido nítrico, la l-arginina. Otros agentes en estudio son los bloqueadores de los canales de iones y las sustancias antiadhesivas y anti-infl amatorias. Rasgo de células falciformes Es el estado de portador (heterocigoto) para el gen de la dre-panocitosis; es autosómico dominante; no se acompaña de anormalidades clínicas, y la vida media de los eritrocitos es normal. Se diagnostica mediante una electroforesis de Hb que demuestra la presencia de Hb S, moviéndose detrás de la Hb A. La Hb S siempre es menor en cantidad que la Hb A

Fuentes

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