Eicosanoide

Eicosanoide Concepto: grupo de moléculas de carácter lipídico originadas de la oxigenación de los ácidos grasos esenciales de 20 carbonos

Eicosanoides o Icosanoides: son un grupo de moléculas de carácter lipídico originadas de la oxigenación de los ácidos grasos esenciales de 20 carbonos tipo ω-3 y ω-6. Cumplen amplias funciones como mediadores para el sistema nervioso central, los eventos de la inflamación y de la respuesta inmune tanto en vertebrados como en invertebrados.

Historia

El término fue usado por primera vez por E. J. Corey y sus colaboradores en 1980, para nombrar un grupo de moléculas que procedían de cierto ácido graso compuesto por 20 carbonos. Cincuenta años antes, en 1930, el ginecólogo Raphael Kurzrok y el farmacólogo Charles Leib describieron la prostaglandina como un componente del semen (prosta de próstata) capaz de hacer contraer la musculatura lisa del útero. Entre 1929 y 1932, Burr y Burr demostraron que la eliminación de las grasas de la dieta de un animal genera deficiencias nutritivas, de donde describieron por primera vez el concepto de ácidos grasos esenciales. En 1935, Ulf von Euler identificó la prostaglandina. En 1964 Sune Karl Bergström y Bengt Samuelsson enlazaron las observaciones previas al demostrar que los eicosanoides derivaban del ácido araquidónico, considerado recientemente uno de los ácidos grasos esenciales y componente de los fosfolípidos de la membrana plasmática.

En 1971, Vane encontró que sustancias como la aspirina ejercen su efecto a través del bloqueo de la síntesis de prostaglandinas, una de las agrupaciones de los eicosanoides 6, Von Euler recibió el Premio Nobel en medicina en 1970, y posteriormente en 1982 lo recibieron Samuelsson, Vane y Bergström. E. J. Corey ganó el Premio Nobel de Química en 1990, principalmente por la síntesis de las prostaglandinas.

Bioquímica

De cada tipo de molécula agrupada dentro de los eicosanoides derivan dos o tres moléculas producidas, bien sea a raíz de un ácido graso esencial tipo ω-3 o del tipo ω-6. Se notará que las actividades metabólicas de los derivados de eicosanoides dependen de su estructura bioquímica y, por lo general, su estructura individual explica los efectos orgánicos del ω-3 y del ω-6

Nomenclatura

Estructura química del ácido 14,15-epoxieicosatrienoico, considerado un eicosanoide.

Un "eicosanoide" (eicosa-, griego: veinte; véase icosaedro) es el término general para los moléculas oxigenadas derivadas de ácidos grasos esenciales todas de 20 carbonos:

• Ácido eicosapentaenoico (EPA, por sus siglas en inglés), es un ω-3 con cinco enlaces dobles;

• Ácido araquidónico (AA), es un ω-6 con cuatro enlaces doble;

• Ácido dihomo-gamma-linolénico (DGLA), es un ω-6 con tres enlaces dobles

Un eicosanoide cualquiera se denota con una abreviación de cuatro caracteres, compuesta de:

• Caracteres 1 y 2. Una abreviación de dos letras del nombre del compuesto (tromboxano = TX).

• Carácter 3. Una letra que denote secuencia y no necesariamente relacionada con el nombre del compuesto

• Carácter 4. Un subíndice que representa el número de enlaces dobles en la molécula.

Por ejemplo

1. Derivados prostanoides del EPA tienen tres dobles enlaces, por ejemplo: PGG3, PGH3, PGI3, TXA3, mientras que los leucotrienos tienen cinco: LTB5.
2. Los prostanoides derivados del AA tienen dos enlaces dobles: PGG2, PGH2, PGI2, TXA2 mientras que los leucotrienos tienen cuatro: LTB4.

Biosíntesis

La oxidación catalítica de ácidos grasos es un requisito para la producción de eicosanoides, y tiene lugar gracias a dos familias de enzimas:

• Ciclooxigenasa (COX) de tipos 1, 2 y 3; conducen a la formación de prostanoides. Lipooxigenasa, en sus variadas formas. La 5-lipoxigenasa (5-LO) genera leucotrienos.

Mecanismos de acción del ω-3:

Los eicosanoides provenientes del ácido araquidónico generalmente promueven la aparición de inflamación. Aquellos del EPA y el ácido ?-linolénico (vía DGLA), por su parte, son por lo general menos inflamatorias, o mejor dicho inactivas e incluso anti-inlfamatorias.

El ω-3 y el DGLA se oponen a los efectos inflamatorios de los eicosanoides del ácido araquidónico (AA) en tres maneras a lo largo de las vías metabólicas:

Producción de Ácidos Grasos Esenciales (EFA) y metabolismo para la formación de Eicosanoides. En cada paso, las cascadas del ω-3 y ω-6 compiten por sus enzimas. La figura muestra la síntesis de cadenas ω-3 and -6, así como los eicosanoides principales del AA, EPA y DGLA.

• Desplazamiento. El ω-3 de la dieta disminuye las concentraciones de AA en los tejidos y, por ende, disminuyen los procesos inflamatorios. Estudios con animales muestran que el incremento de ω-3 en la dieta resulta en una disminución de AA en el cerebro y otros tejidos. El ácido linolénico (18:3 ω-3) contribuye en ello, al desplazar el ácido linoleico (18:2 ω-6) de las enzimas elongasa y desaturasa que producen al AA. EPA, otro ω-3, inhibe la liberación de AA de la membrana celular por medio de fosfolipasa A2. Es posible que otros mecanismos que involucran el transporte de EPA tengan una función importante aquí. Pero también se cumple lo contrario: la elevación del ácido linoleico en la dieta disminuye la conversión en el cuerpo de ácido α-linolénico en EPA. Sin embargo, el efecto no es tan potenciado; la desnaturasa tiene una mayor afinidad por el ácido α-linolénico que por el ácido linoleico.

Inhibición competitiva: DGLA y EPA compiten con el AA por el acceso a las enzimas sintetizadoras ciclooxigenasa (COX) y lipoxigenasa. De modo que la presencia de DGLA y de EPA en los tejidos disminuye la producción de eicosanoides derivados del AA. Por ejemplo, el ácido gamma-linolénico (GLA) en la dieta incrementa el DGLA en los tejidos y disminuye al tromboxano TXB2 (un derivado del AA).De igual manera, EPA inhibe la producción de las PG de serie 2 y de los TX (también derivados del AA). A pesar de que DGLA no forma LT, un derivado del DGLA bloquea la transformación de AA a LT. EPA disminuye la formación de leucotrienos cisteinilos derivados del AA (LTC de serie 4, LTD y LTE) formando en vez la menos activa serie 5. Otra grasa ω-3, el ácido docosahexaenoico (DHA) (22:5 ω-3), no produce eicosanoides pero inhibe la formación de prostanoides derivados del AA.

Oposición. Ciertos eicosanoides derivados del DGLA y EPA se oponen a sus homólogos derivados del AA. Por ejemplo, DGLA produce PGE1, que poderosamente contrarresta al descendiente araquidónico PGE2. También produce leucotrieno LTB5 que impide la acción de los LTB4 derivados del AA.

Los peces y otros animales marinos que consumen fitoplancton, tienen un elevado contenido en ω-3, de modo que una dieta rica en pescado tiende a disminuir los problemas inflamatorios, cardiovasculares, etc. Los esquimales de Groenlandia, por ejemplo, a pesar de su alto consumo de grasas y baja ingesta de carbohidratos, presentan baja incidencia de alto colesterol, triglicéridos y lipoproteínas de baja densidad, y mayores valores de lipoproteínas de alta densidad. Sufren menos problemas cardíacos, y quienes tienen cardiopatías manifiestan un bajo índice de mortalidad (apróx. 10%), en comparación con la población norteamericana (50%). Entre los esquimales también se nota menor incidencia de asma, diabetes, psoriasis y enfermedades autoinmunes, entre otras.

Complejidad metabólica

Según Daniele Piomelli; "Es argumentable que la cascada del ácido araquidónico sea la más elaborada de los sistemas de comunicación celular que un neurobiólogo tenga que enfrentar.

Receptores

Cada eicosanoide tienen un receptor específico:

Las vías de señalización de los eicosanoides son complejas, por lo que resulta difícil caracterizar la acción de un eicosanoide en particular. Por ejemplo la PGE2 se une a cuatro receptores, nombrados EP1-4. Cada uno es codificado por un gen individual, y algunos existen en varias formas (isoformas). Cada receptor EP a su vez se parea con una proteína G. El receptor EP2, EP4 y una de las isofromas del EP3 tienden a acoplarse con la variedad Gs. El hacerlo incrementa el AMP cíclico y resulta antiinflamatorio. El receptor EP1 y otra isoforma del EP3 se unen a la proteína Gq, incrementando el calcio intracelular y ello es pro-inflamatorio. Finalmente, otra isoforma del receptor EP3se une a la proteína Gi, disminuyendo el cAMP y al mismo tiempo incrementando el calcio intracelular. Muchas células del sistema inmune expresan múltiples receptores que se unen a estos aparentemente opuestos sistemas.

Se presume que la PGE3 derivado del EPA tiene un efecto algo distinto en este sistema, pero no se conocen bien las características de ello.

Referencias

1. Bergström, S., Danielsson, H. and Samuelsson, B. (1964). "The enzymatic formation of prostaglandin E2 from arachidonic acid". Biochim. Biophys. Acta 90 (207). PMID 14201168.
2. Burr, G.O. and Burr, M.M. (1930). "On the nature and role of the fatty acids essential in nutrition". J. Biol. Chem. 86 (587). http://www.jbc.org/cgi/reprint/97/1/1.pdf.
3. David W. Stanley, et al. Eicosanóides na Biologia de Insetos. Neotrop. Entomol. v.31 n.3
4. Revista Electrónica de PortalesMedicos.com - Asma Bronquial y su terapéutica. [5]
5. Samuelsson, SE Dahlen, JA Lindgren, CA Rouzer, and CN Serhan (09-04 1987). "Leukotrienes and lipoxins: structures, biosynthesis, and biological effects". Science 237 (4819): pp. 1171-1176. http://www.sciencemag.org/cgi/content/abstract/237/4819/1171.
6. Webster's Online Dictionary. "Specialty Definition: EICOSANOID" (en inglés). Consultado el 23 de marzo de 2012.