Enfermedad de Von Recklinghausen

Enfermedad de Von Recklinghausen

Enfermedad de VON RECKLINGHAUSEN’’’

Neurofibromatosis 1

Mutaciones en un gen supresor de tumores La neurofibromatosis tipo 1 (enfermedad de VON RECKLINGHAUSEN) es una de las enfermedades hereditarias más frecuentes, que afecta a unos 3 millones de individuos en el mundo. El gen NF1, localizado en el cromosoma 17q11 en 1987 y aislado en 1990, es un gen supresor de tumores. Los pacientes con NF1 tienen neurofibromas múltiples, cutáneos o plexiformes (tumores benignos formados por células de Schwann y fibroblastos), manchas café con leche (crecimiento anómalo de melanocitos) y nódulos de Lisch (hamartomas del iris), así como una elevada incidencia de neurofibrosarcomas malignos (derivados de neurofibromas benignos), feocromocitomas (derivados de médula suprarrenal) y gliomas ópticos (derivados de células gliales), además de anomalías óseas, retraso mental y dificultades para el aprendizaje. La gran variedad de células y órganos implicados en NF1 sugiere que el gen NF1 puede desempeñar un papel relevante en la regulación del crecimiento y desarrollo. El 50% de los casos de NF1 son esporádicos, ya que no se encuentran lesiones de NF1 en ninguno de los progenitores. Estos casos esporádicos se deben a mutaciones de novo, la mayoría de las cuales se producen en los gametos paternos. Desde que se identificó el gen NF1 se ha realizado una búsqueda intensa de mutaciones en los pacientes con NF1. Hasta el momento, sólo el 10% de las mutaciones responsables de NF1 han sido identificadas. La proteína de NF1, la neurofibromina, tiene homología con proteínas que regulan negativamente la actividad de GTPasas, como RAS p21. El papel de la neurofibromina en el cáncer se ha puesto de manifiesto por la presencia de mutaciones en tumores no relacionados con NF1 (tabla 9.23). En algunos melanomas y neuroblastomas, y en un neurofibrosarcoma, las mutaciones en el gen NF1 presentan un patrón de homocigosidad, lo cual sugiere que NF1 es un gen supresor de tumores. La detección de mutaciones en el gen NF1 en tumores distintos a los de la NF1 muestra similitud con el gen RB1 y mutaciones en otras neoplasias, como en el carcinoma de células pequeñas de pulmón.

Neurofibromatosis tipo 2, schwannomas y meningiomas

La neurofibromatosis tipo 2 (NF2) es un trastorno poco frecuente que afecta a 1/40.000 individuos y se caracteriza por schwannomas bilaterales que se desarrollan en la rama vestibular del VIII par craneal. Otros tumores del SNC acompañan la enfermedad, especialmente meningiomas y schwannomas de otros nervios craneales y radiculares. La NF2 se transmite de forma autosómica dominante con una penetrancia del 95%, tratándose de un proceso mucho más grave que la NF1. Los estudios de ligamiento genético localizaron el gen de la NF2 en el cromosoma 22 (22q21). La pérdida del gen NF2 tiene importancia para el desarrollo de meningiomas y schwannomas esporádicos. Los experimentos de clonación posicional han permitido la identificación del gen NF2. El gen identificado mide 1.785 bases y codifica para una proteína de 595 aminoácidos denominada schwannomina. El análisis de pacientes con NF2 y de sus tumores ha revelado distintas mutaciones que confirman que estas lesiones moleculares son responsables del fenotipo NF2. Se han detectado alteraciones en el cromosoma 22 en otros tumores, incluyendo carcinomas de colon y de mama.

Tumores asociados a alteraciones del gen NF1

· Neurofibrosarcoma · Feocromocitoma. · Astrocitoma. · Melanoma maligno. · Neuroblastoma. · Cáncer de colon. Síndrome mielodisplásico.

Fuentes

• Roca Goderich, Reinaldo. Temas de Medicina Interna. Tomo II. Pág. 475.
• Meuleman JR, Chance PF: Hereditary pressure palsy, in Neurological

Therapeutics: Principles and Practice, J Noseworthy (ed). London, Martin Dunitz, 2003

• Scherer SS et al: Peripheral neuropathies, in The Molecular and Genetic Basis of

Neurological Disease, RN Rosenberg et al (eds). Oxford, Butterworth-Heinemann, pp 435–453, 2003