Enfermedades genéticas

Enfermedades genéticas

Enfermedades Genéticas

Concepto

Se considera enfermedad genética a toda desviación del estado de salud debida total o parcialmente a la constitución genética del individuo. Son por lo general graves, crónicas, multisistémicas, afectan la vida y la reproducción y están distribuidas por todo el mundo.

Clasificación etiopatogénica

De acuerdo con su etiopatogenia se dividen en tres categorías: 1. Enfermedades génicas o monogénicas: Se producen por defecto de un único gen, casi siempre tienen un patrón de herencia característico y el riesgo de recurrencia se establece con exactitud; la mutación puede estar presente en uno o ambos cromosomas del par y la causa del defecto es un único error importante en la información genética. 2. Enfermedades cromosómicas: Son producidas por cambios en la cantidad o estructura de los cromosomas que alteran el equilibrio del genoma, debido al confuso desarrollo de segmentos cromosómicos o cromosomas completos; generalmente no son hereditarias, por lo que tienen un bajo riesgo de recurrencia. 3. Enfermedades multifactoriales: Están determinadas por una combinación de factores genéticos y ambientales; se acumulan en familias pero no tienen un patrón de herencia definido y existe predisposición genética familiar. La mayoría de las malformaciones congénitas aisladas y otras entidades crónicas no trasmisibles tienen este origen. Cada una de estas categorías de enfermedades presenta problemas diferentes en relación con su causa, prevención, diagnóstico, asesoramiento genético y tratamiento. En el cuadro 3.1 se expone la frecuencia de cada una de ellas.

Enfermedades	Tasa por 1000 concepciones
Monogénicas	3,6
Autosómicas
Dominantes	1,4
Recesivas	1,7
Ligadas al sexo	0,5
Cromosómicas	1,8
Multifactoriales	46,4
Origen desconocido	1,2
Total	53,0

La genética clínica es la ciencia que se ocupa de las enfermedades genéticas, su causa, manifestaciones clínicas, diagnóstico, evolución, pronóstico y tratamiento preventivo y curativo en lo posible.

En Cuba, las malformaciones congénitas representan la segunda causa de muerte en los niños meno res de 1 año y en los de 1 a 4 años, así como la tercera causa de muerte en edades de 5 a 14 años. Se debe subrayar que estos datos se refieren solamente a las malformaciones congénitas que no corresponden a la totalidad de las enfermedades genéticas. Los grandes adelantos científicos de las últimas décadas, han conducido al desarrollo de nuevas técnicas citogenéticas, bioquímicas e inmunológicas mediante las que se ha llegado al diagnóstico de enfermedades La enfermedad genética resulta del efecto de un de un par. Este gen anormal proviene de la madre o del gen (genes) o partes de un cromosoma (cromosomas) padre afectado. Basta la acción de un solo gen para anormales, que trae por consecuencia alteraciones fenotípicas que comprometen la salud del sujeto afectado. Esta enfermedad se puede deber a 3 causas:

• La acción de un gen mutante anormal, como en el caso de las enfermedades monogénicas o de herencia mendeliana.
• El efecto aditivo de mucho genes no dominantes ni recesivos, combinados con el factores ambientales, como ocurre con la herencia poligénica o multifactorial
• Una aberración cromosómica numérica o estructural (cromosomopatía)

Enfermedades Monogénicas

Las enfermedades monogénicas pueden ser de la herencia dominante autosómica, recesiva autosómica, así como de herencia ligada al cromosoma X, recesiva y dominante. Mc Kusick describe en su catálogo de enfermeda des hereditarias mas de 15 550 enfermedades que se trasmiten siguiendo un patrón de herencia mendeliana La gran mayoría de estas son autosómicas dominantes, seguidas de las autosómicas recesivas y en menor numero, ligadas al cromosoma X. Algunas enfermedades y rasgos se trasmiten a través del cromosoma Y (herencia holándrica) y en un número cada vez más creciente, se describen enferme dades cuya herencia es mitocondrial 

Enfermedades dominantes autonómicas

La causa de estas enfermedades es un solo gen autosómico mutante, situado en uno de los cromosomas producir la enfermedad, o expresado de otra manera, el heterocigoto es el enfermo Las características de este tipo de herencia son las siguientes:

• El paciente siempre tiene uno de los padres enfer mos (trasmisión de padre a hijo).
• El matrimonio más frecuente es el de un heterocigoto con un sujeto normal.
• La proporción de hijos enfermos y sanos es de 1:1 (50 %) para ambos sexos.
• Los sujetos no afectados en una familia no trasmiten la enfermedad.

Entre las enfermedades dominantes autonómicas se hallan acondroplasia (Fig.27.1), disostosis cleidocraneal, síndrome de Marfán, síndrome de Gardner, neurofibromatosis, síndrome de Treacher Collins (también de Franceschetti), síndrome de Waardenburg, esclerosis tuberosa, etc. El síndrome de Waardenburg se caracteriza por heterocromía del iris un mechón de cabello blanco y sordera, frecuentemente severa y bilateral.. La presencia de un mechón de cabello blanco sin otra manifestación anormal en el fenotipo se denomina piebaldismo

Es necesario señalar algunos fenómenos peculiares del modo de herencia dominante autosómica como son: la penetrancia incompleta, la expresividad variable y las mutaciones frescas.

Penetrancia incompleta.

Se dice que un gen dominante autosómico tiene penetrancia incompleta cuando el sujeto que lo posee no presenta el rasgo determinado por el gen. Un ejemplo en nuestro medio es una malformación de la mano, la polidactilia postaxial tipo B. Esta consiste en un esbozo de dedo supernumerario situado en el borde externo del quinto dedo más menudo a la altura de la primera falange. El tipo de herencia de este defecto es dominante autosómico, pero puede ocurrir que un abuelo lo tiene, el padre no lo presenta y, sin embargo, su hijo está afectado, debido a la penetrancia incompleta. Otra variedad más rara es la polidactilia preaxial.

Mutaciones frescas o nuevas.

En ocasiones, enuna familia sin antecedentes de afección hereditaria, nace un niño con una enfermedad dominante autosómica. Se dice entonces que en una célula germinal de uno de los padres se ha producido una mutación espontánea o fresca, causante de la enfermedad en cuestión.Ejemplos de mutaciones frescas son la acondroplasia y la neurofibromatosis o enfermedad de Von Recklinghausen.

Enfermedades recesivas autonómicas

Las enfermedades recesivas autosómicas son producidas por un par de alelos recesivos. El enfermo es homocigoto y el matrimonio más frecuente en la práctica es de 2 individuos heterocigotos, portadores de una sola dosis del gen y con fenotipo normal. Las características de este tipo de herencia son:

• Raras y se presentan más a menudo,cuando hay consanguinidad.
• Los individuos afectados son de una misma generación. El patrón de herencia es horizontal, mientras que en las enfermedades dominantes autosómicas esvertical.
• Se afectan ambos sexos.
• Los hijos de un matrimonio de 2 portadores de un gen recesivo se distribuyen, en la proporción siguiente: 1/4 sanos, ½ portadores y 1/4 enfermos. Los sanos y los portadores tienen un fenotipo normal.

Los errores congénitos del metabolismo tienen, por lo general, un modo de herencia recesivo. Algunos ejemplos de enfermedades autonómicas recesivas son el albinismo, la fenilcetonuria la fibrosis quística del páncreas y la mucopolisacaridosis tipo 1, o síndrome de Hurler (MPSI), la Porfirio eritoproyectica congenita y el síndrome de Esmith Lemli Opitz.

Expresividad variable.

Se refiere a la severidad del rasgo determinado por el gen anormal en las personas afectadas. Puede ser más grave en unas y más be nigna en otras. Otra malformación de los dedos, la sindactilia, constituye un ejemplo típico Cuando su modo de herencia es dominante autosómico puede ocurrir en una sola mano, pero a veces se manifiesta en ambas y puede presentarse, además, en uno o en ambos pies.

Ejemplos de enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X son la hemofilia A, la displasia ectodérmica hipohidrótica y la distrofia muscular de Duchenne. Se ha descrito una alteración del cromosoma X, llamada fragilidad del X, donde hay un sitio frágil en el extremo distal del brazo largo de este ( fra Xq28), que clínicamente da lugar a retraso mental marcado y macroorquidismo lenguaje peculiar y con frecuencia, comportamiento autista (síndrome de Martín Bell). Las enfermedades dominantes ligadas al cromosoma X son muy poco frecuentes. Las ocasiona la presencia de un gen dominante situado en el X. Varones y hembras enferman.

Los hombres enfermos casados con mujeres normales trasmiten el carácter a todas sus hijas, pero nunca a sus hijos varones. Las hembras enfermas casadas con hombres normales tendrán el 50 % de sus hijas enfermas y, también, el 50 % de sus hijos. Hay predominio de mujeres enfermas. Ejemplos de enfermedades dominantes ligadas al cromosoma X son el raquitismo resistente a la vitamina D y el síndrome de incontinencia pigmentaria.

Enfermedades ligadas al cromosoma X

Estas enfermedades pueden heredarse: ligadas al cromosoma X de modo recesivo y ligadas al X de modo dominante. En ambos casos, el gen anormal se sitúa en uno de los 2 cromosomas X si se trata de una mujer y en el único X en el caso de un varón. Las características de las enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X son:

• El tener una mayor frecuencia que las dominantes ligadas al cromosoma X.
• Los hombres son los enfermos y las mujeres las portadoras.
• El matrimonio más frecuente es el de una portadora y un hombre normal.
• Los hijos varones de este matrimonio tienen una probabilidad del 50 % de ser afectados.
• Las hijas tienen una probabilidad del 50 % de ser portadoras.
• Los varones enfermos no trasmiten la enfermedad a sus hijos varones, pero sí a sus hijas, que serán portadoras.

Herencia ligada al cromosoma Y (holándrica)

Se han descrito enfermedades ligadas al cromosoma Y, debido a mutaciones (alrededor de 27) de los genes localizados en este, con excepción de la región distal de los brazos cortos denominada seudoautosómica, cuyos genes se trasmiten como en la herencia autosómica. El ejemplo clásico de este tipo de herencia es la oreja “velluda” que se trasmite del padre a su hijo varón. Algunos ejemplos de mutaciones ligadas al cromosoma Y son el gonadoblastoma, el gen SRY (determinante del sexo), el factor determinante testicular (TDF) y otros.

Árbol genealógico

El modelo de estudio de las enfermedades monogénicas lo constituye el árbol genealógico.Esto consiste en representar gráficamente la manifestación de un carácter o rasgo propio de la enfermedad de una familia a través de varias generaciones. Siempre en el matrimonio se pone el varón a la izquierda y la hembra a la derecha. Se numera con números arábigos cada sujeto en cada generación de izquierda a derecha. A la izquierda del árbol se emplean números romanos para las generaciones, empezando por la más distal en el cuadro. Por lo menos deben ser analizadas 3 generaciones. Resulta lógico que surjan dudas cuando se trata de definir el tipo de herencia al enfrentarse a hechos como puede ser: la influencia del sexo en el padecimiento de alguna enfermedad genética, la aparición de una enfermedad reconocida como autosómica dominante en la descendencia de progenitores sanos debido a una nueva mutación (de novo), los aspectos relacionados con la penetrancia reducida, la expresividad de un gen mutado, la pleiotropia o manifestaciones clínicas que provoca este gen mutado en diferentes órganos o sistemas, la heterogeneidad genética causada por mutaciones de genes localizados en cromosomas diferentes o en diferentes sitios de un mismo gen , así como la letalidad que ocurre en un sexo específico cuando la mutación se encuentra en doble dosis, como sucede en algunas enfermedades que padece la hembra y son letales en el varón, y los efectos provocados por la inactivación del cromosoma X que pueden dar lugar a la aparición de signos clínicos más o menos severos de algunas enfermedades en la hembra, entre otros. pueden desde no aparecer hasta ser extremadamente graves, en dependencia de que la misma haya sido he- redada por vía materna o por vía paterna. Por ejemplo, una misma deleción en el brazo largo del cromosoma 15 (q11-q13) puede dar lugar, en virtud de este mecanismo, al síndrome de Prader Willi, cuando la trasmisión es por vía del padre o al de Angelmann (“happy puppet”) si la trasmisión es materna.

Mutaciones dinámicas

El genoma humano está lleno de secuencias repetidas. Cuando el número de repeticiones está por encima del habitual, se originan enfermedades, cuya gravedad esta en relación con el mayor o menor tamaño de las repeticiones que se produzcan en un gen. Cuando un individuo no tiene el número de repeticiones necesarias para que se exprese la enfermedad en él, estamos en presencia de una penetrancia reducida. Según el número de repeticiones, así será la variabilidad clínica o expresividad variable y a mayor tamaño de estas, mayor es la gravedad de la enfermedad. El “crecimiento” de un gen ocurre por etapas iniciándose con un primer crecimiento que da lugar a un estado subclínico o de premutación. Cuando este crecimiento continúa, se alcanza la mutación completa, en cuyo caso se expresa clínicamente la enfermedad. El síndrome de frágil X es un ejemplo de lo descrito. En el genoma del ser humano existen segmentos inestables de ADN que pueden migrar a diferentes partes del genoma e insertarse en cualquier lugar del mismo, que reciben el nombre de transposones o elementos transponibles, que se ubican en los intrones e intervienen en la reparación del ADN.

Disomía uniparental

En algunas enfermedades como el síndrome de Beckwith-Wiedemann (Fig. 27.14) y la fibrosis quística puede ocurrir que la pareja de cromosomas en el descendiente provenga de un mismo progenitor. Probablemente, el mecanismo que mejor explica este hecho es la no disyunción, en virtud de la cual inicialmente se in corporan a la célula 3 cromosomas , posteriormente se pierde el cromosoma extra y permanece en esta el par de cromosomas provenientes del mismo progenitor. -

Mosaicismos

Estos pueden ser germinales y somáticos.

Mosaicismo germinal.

En las celulas germinales del progenitor pueden aparecer mutaciones que dan lugar

Mecanismos que interfieren la trasmisión de mutaciones simples

Impronta genómica

La impronta genómica (“genomic imprinting”) es el efecto que tiene en el hijo el aporte cromosómico del padre o de la madre. Existen enfermedades que muestran grandes variaciones en cuanto a su expresión clínica, que aprecia macroglosia y hernia umbilical. a gametos que contienen la misma en determinada proporcion generacional. Esto se sospecha, cuando de progenitores sanos, nace mas de un hijo afectado de un caracter dominante, supuestamente causado por una mutacion fresca, dando la impresion de un patron de herencia recesivo. Los estudios moleculares permiten demostrar en estos casos, las mutaciones responsables. En algunas enfermedades, como la acondroplasia y en algunos casos de neurofibromatosis se ha demostrado el mosaicismo germinal.

Mosaicismo somático.

Cuando las mutaciones ocurren en algunos clones celulares durante la etapa prenatal, pueden dar lugar a asimetria corporal hemihipertrofia de un miembro o hemicuerpo). Cuando esta situacion ocurre después del nacimiento, pueden ser causa de tumores.

Enfermedades mitocondriales

Ciertas enfermedades tienen su origen en las mutaciones que ocurren en el ADN de las mitocondrias, presentes en gran número en el citoplasma del óvulo, por lo que se trasmiten por vía materna, ya que las mitocondrias del hombre no intervienen en la fecundación. Hasta el presente se conoce de la existencia de más de 60 mutaciones mitocondriales.

Estas enfermedades, reportadas por primera vez en 1962, son un grupo muy heterogéneo de enfermedades causadas por disfunción de la cadena respiratoria debida a mutaciones en el ADN nuclear o en el ADN mitocondrial, cuya prevalencia es aproximadamente 1 de cada 8 500 individuos. Afectan comúnmente el sistema nervioso central, el músculo esquelético, el corazón, los riñones, el hígado y las glándulas endocrinas. Algunos hechos clínicos que se observan en estas enfermedades son: ptosis palpebral, nistagmo, oftalmoplejía, retinopatía pigmentaria, miopatía proximal, distonías, intolerancia a los ejercicios físicos, miocardiopatía, sordera, encefalopatía fluctuante, atrofia óptica, diabetes mellitus y deterioro intelectual. Tambien son características de estas las diferentes edades de comienzo y grados de severidad, así como la penetrancia incompleta y el fenómeno de anticipación. Actualmente se conoce que en estas enfermedades con defectos en la cadena respiratoria, la cardiomiopatía es más común, atípica y severa de lo que se suponía. Aunque el inicio de estas enfermedades es frecuentemente tardío, la aparición de la cardiomiopatía Fig. 27.14. Síndrome de Beckwith-Wiedemann, donde se ocurre en la edad pediátrica, por lo que recomienda el tratamiento rápido y agresivo de esta, para prolongar la supervivencia del paciente. El estudio imagenológico del sistema nervioso central puede mostrar un amplio espectro de anomalías, entre estas, atrofia cerebelar y cortical, lesiones de los ganglios basales, agenesia del cuerpo calloso y anomalías de la sustancia blanca. Debe valorarse la posibilidad de una enfermedad mitocondrial en pacientes con diagnóstico no precisado, que presenten retardo en el desarrollo psicomotor, convulsiones e hipotonía. En algunos estudios en niños, se reporta la presencia de mutaciones puntuales y deleciones o duplicaciones del ADN mitocondrial en un porcentaje bajo, por lo que se sospecha que la causa mayor de estos defectos en la edad pediátrica se deba a mutaciones en los genes nucleares. Esto hace suponer que existen diferencias clínicas en los pacientes con citopatías mitocondriales debidas a una mutación en el ADN mitocondrial o en el nuclear. Algunos ejemplos de estas enfermedades mitocondriales son la neuropatía óptica de Leber, la encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica (MELAS), la epilepsia mioclónica con fibras rojas rajadas (MERRF) y el síndrome de Kerns-Sayre entre otras.

Diagnóstico

Para el diagnóstico de estas enfermedades resul tan útiles la determinación de lactato y piruvato en san gre que pueden o no estar elevados , la glicemia, el electrocardiograma y el ecocardiograma, la TAC de cráneo y la RMN, la electromiografía, la biopsia de mús culo, buscando fibras rojas rajadas y el estudio ultraestructural de las mitocondrias, buscando anormali dades en estas, así como el estudio histoquímica enzimático en el que puede hallarse defectos en la actividad de la citocromo oxidasa El asesoramiento genético resulta difícil en estos casos y puede ir desde un bajo riesgo hasta el 25 % de riesgo de recurrencia en cada embarazo.

Tratamiento

En la actualidad no se dispone de un tratamiento curativo para estas enfermedades. Algunas medidas paliativas son el aporte de vitaminas, especialmente la riboflavina y la suplementación con ubiquinona, además del tratamiento sintomático relacionado con los signos clínicos que presente el enfermo. El futuro en el tratamiento de estas enfermedades será la terapia génica.

Herencia Poligénica o multifactorial

Los caracteres cuantitativos, por ejemplo, la talla, la tensión arterial; el cociente de inteligencia, etc., tienen un modo de herencia llamado poligénico. El carácter cuantitativo es el resultado del efecto aditivo de muchos genes situados en lugares distintos de cromosomas diferentes. Estos genes, no son dominantes ni recesivos. Si se representa gráficamente la distribución de las tallas de individuos de una población, se obtiene una curva de distribución normal, pero la variabilidad del carácter es continua y depende tanto del genotipo como de la acción de factores ambientales. La talla, por ejemplo, está inf1uenciada por la nutrición y la altura parental, entre otros factores; a esta combinación de la acción de polígenos con determinadas condiciones ambientales se le llama herencia multifactorial. Es posible calcular la varianza fenotípica y la genotípica, y hallar el componente de la acción del medio ambiente.

Semejanza entre parientes

La semejanza entre parientes se mide por el coeficiente de correlación cuando el carácter que se estudia es multifactorial, como la talla El coeficiente de correlación, es igual a 0,50 para padres e hijos, así como para hermanos y hermanas. Recordemos que el padre da a su hijo la mitad de los genes al igual que la madre. El coeficiente de correlación es 0,25 para tíos, sobrinos, abuelo y nieto; y para el matrimonio (esposo y esposa) resulta nulo si no hay consanguinidad. El número total de crestas digitales tiene un modo de herencia poligénica y los coeficientes de correlación entre padre e hijo y entre hermanos dan efectivamente las cifras de 0,50.

Herencia de umbral

.A veces, hay caracteres cuantitativos que no tienen una distribución normal y, sin embargo, son considerados multifactoriales, como por ejemplo, el número de los dientes.Se admite en estos casos que hay una variable continua inaparente, que depende también de las interacciones de factores genéticos y ambientales. Cuando esta variable llega a un umbral determinado se presenta un nuevo carácter, tal es el caso del diente supernumerario. El umbral hace que sea posible separar en 2 grupos la población en estudio: los individuos que se colocan a la izquierda y los que se sitúan a la derecha del umbral. Si se estudia la distribución para un carácter dado, que tiene un modo de herencia con umbral, se evidencia que los parientes del sujeto con tal carácter, se sitúan a la derecha del umbral. La media para el carácter es más alta entre los parientes. Los parientes de primer grado tienen más sujetos enfermos que la población normal; este fenómeno representa la predisposición a padecer una enfermedad determinada. Aquellos individuos que se sitúan a la derecha del umbral son los enfermos. Determinar la herencia multifactorial con umbral es bastante difícil. Algunos puntos que se deben tener en cuenta para un criterio adecuado son los siguientes:

• Conocer la frecuencia de la afección en la población.
• La frecuencia va disminuyendo a medida que el grado de parentesco es más bajo.
• El riesgo de recurrencia es más elevado mientras mayor gravedad tenga la enfermedad.

El riesgo aumenta con el número de afectados en la familia. Las enfermedades poligénicas con umbral comprenden muchas malformaciones congénitas frecuentes en cualquier población, como son el labio hendido y la luxación congénita de la cadera, entre otras.

Malformaciones congénitas

Las malformaciones congénitas son defectos estructurales presentes al nacer, ocasionadas por un trastorno del desarrollo prenatal durante la morfogénesis. Se han clasificado por su frecuencia, por su severidad, el tiempo de gestación en que se producen, el sistema o aparato que afectan, etc. Además, para facilitar su estudio se dividen en mayores o menores. La interpretación y el diagnóstico correcto de una malformación requiere la aclaración de algunos términos que a continuación se describen. Malformación. Es todo defecto primario estructural que se debe a un error en la morfogénesis. Por ejemplo, labio hundido. Deformación. Es una alteración en la forma de una parte del cuerpo que estuvo normalmente constituida en su inicio. Por ejemplo tortícolis congénita, pie varo equino.

Disrupción. Es la destrucción de una parte del cuer po que estuvo normalmente formada en su inicio, como ocurre en las bandas amnióticas Secuencia. Esta anomalía ocurre en la morfogénesis temprana, y desencadena otros cambios estructurales que se derivan del defecto primario. Por ejemplo, secuencia de Pierre Robin en este caso, una anomalía primaria da lugar a anoma lías secundarios, que, como en una cascada, resultan en un patrón de anomalías múltiples en la morfogénesis tardía. Las secuencia pueden ser malformativas, deformativas y disruptivas. Síndrome malformativo. Se define como un patrón de malformaciones que supuestamente tienen una misma causa y que no son consecuencia de un defecto único en la morfogénesis. Por ejemplo, los síndrome de Down, Treacher Collins, síndrome de Brachmann-de Lange y otros.Asociación. En algunos pacientes se observa la presencia de dos o más malformaciones que no se consideran síndromes ni secuencias, pero que se asocian con cierta frecuencia. Por ejemplo, la asociación VATER, que está integrada por anomalías vertebrales, cardíacas, atresia anal, fístula traqueoesofágica con atresia del esófago, displasia radial, anomalía renal y arteria umbilical única. Otra asociación es la MURCS, constituida por aplasia mülleriana, defectos renales y vertebrales de localización cervicodorsal menores. De acuerdo con su severidad, las malformaciones se clasifican en mayores y menores.

Malformaciones mayores

Una malformación mayor es aquella que representa un peligro para la vida del paciente, requiere tratamiento quirúrgico o estético y en el peor de los casos, puede causarle la muerte. Estas malformaciones pueden tener un modo de herencia poligénica o multifactorial, y en ocasiones se recoge el antecedente de un defecto similar en algún miembro de la familia. Algunas, pueden seguir un patrón de herencia mendeliana. El 22 % de las malformaciones aisladas y el 3 % de las malformaciones múltiples se deben a la afectación de un solo gen (monogénicas). Cuando una malformación se presenta sin otra que la acompañe, se le denomina aislada. Un ejemplo de malformación mayor aislada es la imperforación anal.

Un mismo niño puede tener dos o más malformaciones, las que se clasifican como múltiples; ejemplos de estas son la coexistencia del labio leporino con la imperforación anal y la atresia esofágica o la malformación renal con cardiopatía congénita. Las malformaciones congénitas múltiples se clasifican de acuerdo con los progresos en el conocimiento de su causa, con el objetivo de lograr uniformidad de criterios que permitan comparar investigaciones en este campo tanto a nivel nacional como internacional. A continuación se muestra una clasificación de las malformaciones mayores múltiples que reúne las características antes mencionadas.

• Síndromes.

Causa conocida

• Anormalidad genética:
• Anormalidad cromosómica.
• Con defecto bioquímico conocido.
• Con defecto bioquímico desconocido.
• Factores ambientales.

Causa no conocida

• Asociaciones.
• Otras combinaciones.
• Secuencias.
• Asociaciones.
• Otras combinaciones.

Malformaciones menores

No solo las malformaciones mayores deben despertar interés por su importancia, es necesario que se preste especial atención a los pequeños defectos o hechos morfológicos que no tienen repercusiones serias para el paciente desde el punto de vista médico, quirúrgico o estético. Cada uno de estos defectos, denomina dos malformaciones menores, se presentan en la población con una frecuencia inferior al 4 %. Igual que ocurre con las malformaciones mayores, pueden ser aisladas y múltiples. El valor de las malformaciones menores reside en que sirven como indicador para la búsqueda de malformaciones mayores y síndromes que se pueden diagnosticar desde el nacimiento. Con frecuencia, en los niños que tienen varias malformaciones menores, se observa la presencia de malformaciones mayores asociadas y es más común el retraso mental entre estos. En una serie cubana de 5 060 recién nacidos vivos consecutivos, el 10,5  % presentaban al nacer malformaciones mayores y menores; estas se encontraron en 372 niños (7,35 %). Con el estudio de este grupo se conoció que: 329 neonatos tuvieron malformaciones aisladas (6,5 %) y 43, dos o más malformaciones (0,85 %). Las malformaciones menores que con mayor frecuencia se hallaron fueron: el apéndice preauricular la fístula preauricular, y los pezones supernumerarios.La raza desempeña un importante papel en relación con las malformaciones menores. En un estudio de 40 233 recién nacidos angolanos consecutivos, los pezones supernumerarios fueron encontrados en 5,8 de cada 100 niños. La fístula preauricular, se presenta también con mayor frecuencia en la raza negra, al igual que y los pezones supernumerarios. Las áreas del cuerpo que más comúnmente se ven afectadas por las malformaciones menores como consecuencia de la complejidad de su desarrollo embrionario, son las orejas, la cara, las manos y los pies. Al estudiar las malformaciones, se debe considerar que un defecto menor puede ser común en una familia en particular. Un ejemplo ilustrativo de la importancia de las malformaciones menores, lo constituye el diagnóstico precoz de la enfermedad de Von Recklinghausen en el recién nacido mediante la presencia de manchas de color café con leche en la piel, al nacer o pocos días después. La neurofibromatosis de Von Recklinghausen es una enfermedad monogénica, autosómica dominante, en la que el 50 % de la descen dencia puede estar afectada. Ademas de las manchas, pueden aparecer neurofibromas en el trayecto de los nervios periféricos y con menor frecuencia, tumores en los nervios craneales ( Ej. óptico y auditvo) o en otros órganos. El diagnóstico precoz permite orientar a los padres sobre la evolución de la enfermedad y sus complicaciones, e informarles del riesgo de recurrencia en nuevos embarazos. La incidencia de esta enfermedad en una serie de 12 035 nacidos vivos cubanos de forma consecutiva fue de 0,66 por 1 000 nacidos vivos, algo más alta que la reportada en otros países. La presencia de dos o más malformaciones menores en un niño sugiere que puede tener otras anomalías más graves en la morfogénesis no detectadas al nacimiento, que pueden ser cardíacas, renales, óseas , etc. Variantes normales. En la población se manifiestan algunos defectos menores con una frecuencia por encima del 4 %. Estos defectos son variantes o variaciones normales y no se deben considerar malformaciones. Los diferentes grupos étnicos tienen características propias y entre estas, sus variantes normales. En una serie de 9 183 cubanos, nacidos vivos consecutivos examinados, las variantes normales encontradas fueron el defecto de enrollamiento del hélix auricular, la clinodactilia del quinto dedo del pie, la mancha mongólica sacra, la diastasis de los rectos anteriores del abdomen, la hernia umbilical, el angioma plano palpebral y la sindactilia membranosa ligera entre el segundo y tercer artejos.Los pediatras deben entrenarse en la búsqueda de malformaciones. El examen físico del niño debe ser detallado, minucioso, sin escatimar tiempo, de modo que sea realmente útil y permita encontrar estos defectos pequeños que son de gran utilidad para el diagnóstico de síndromes complejos.

Etiología de las malformaciones congénitas

Las causas de las malformaciones congénitas son: genéticas, ambientales y mixtas, no obstante, la causa de un gran número de estas aún se desconoce. Las de origen genético se deben por lo general a:

• Herencia monogénica, (dominante autosómica, recesiva autosómica, ligada al X recesiva y ligada. Al X dominante y ligada al Y (holándrica).
• Herencia multifactorial (sin umbral o con umbral).
• Cromosomopatías numéricas y estructurales.

Las malformaciones por causas ambientales se deben fundamentalmente a:

• Factores teratógenos como radiaciones, anoxia, infecciones virales, medicamentos y drogas
• Factores intrauterinos como las bandas amnióticas y oligohidramnios.
• Enfermedades de la madre como diabetes mellitus y epilepsia.

Las malformaciones congénitas de causa mixta están determinadas por factores ambientales y genéticos combinados. Algunos ejemplos de estos son: Cardíacas: comunicación interventricular (CIV) e interauricular (CIA), persistencia del conducto arterioso(PCA). Sistema nervioso: anencefalia, espina bífida, encefalocele, mielomeningocele. Genitourinario: hipospadias, agenesia renal Otras: luxación congénita de caderas, labio y/o paladar hendidos, pies zambos y estenosis hipertrófica del píloro. En el 40 % de las malformaciones congénitas la causa es desconocida., aunque se supone que los avances en el campo de la genética molecular permitirán en un futuro próximo reducir esta cifra.

Síndromes ambientales

Numerosos agentes son capaces de afectar al embrión y al feto durante su crecimiento dando lugar a anomalías congénitas. Ejemplos de esto son algunos fármacos, productos químicos, enfermedades maternas infecciosas y no infecciosas y agentes físicos, que se mencionan a continuación.

Fármacos

Se conocen los efectos nocivos que tienen sobre el embrión y el feto algunos fármacos suministrados a la madre durante el embarazo. Los efectos teratogénicos potenciales de estos, dependen de la dosis, el momento de la gestación en que se suministren y la susceptibilidad materna y fetal a dichos fármacos. Están comprobados los efectos que causan algunos fármacos que interfieren el crecimiento y desarrollo normal del producto de la gestación y que dan lugar a anomalías congénitas. Algunos ejemplos son: Talidomida: focomelia (amelia en casos severos), anomalías de los ojos, de las orejas, de los riñones y del aparato digestivo Retinoides: microtia, hidrocefalia y anomalías oculares.

• Fenitoína: paladar hendido, malformaciones cardíacas e hipoplasia de dedos.
• Cloroquina: coriorretinitis y sordera.
• Litio: malformaciones cardíacas.
• Tetraciclina: hipoplasia del esmalte dentario.
• Warfarina: hipoplasia nasal, huesos con epífisis punteadas

Alcohol: microcefalia, retraso mental y motor, microftalmia, malformaciones cardíacas. La severidad del cuadro depende de la dosis y frecuencia de la ingestión de alcohol por la gestante.Ácido valproico: defectos del cierre del tubo neural, dismorfia facial. Además de estos, son agentes teratógenos demostrados: la aminopterina, los yoduros, la progesterona, el propiltiouracilo y los estrógenos, entre otros.

Productos químicos

Algunos productos químicos, como los organomercuriales, que están presentes en algunos desechos industriales, los gases paralizantes nerviosos u otros agentes químicos, como la dioxina (agente naranja) utilizados en la guerra, pueden afectar el producto de la gestación, y dan lugar a anomalías congénitas.

Agentes fisicos

Algunos agentes físicos, como las radiaciones ionizantes, recibidas por la gestante en los primeros estadios del embarazo, pueden ser causa de malformaciones fetales. La dosis de las radiaciones, el sitio de aplicación y tiempo de duración de las mismas, están en relación directa con la aparición de los efectos indeseables en el feto. De igual modo, la hipertermia, con cifras altas y mantenidas de temperatura corporal en la madre al inicio del embarazo, es capaz de provocar microcefalia y defectos oculares, entre otras anomalías. Debe proscribirse el uso de baños calientes y sauna en la embarazada, especialmente durante el primer trimestre de la gestación. Reconocer el papel que desempeñan los factores ambientales en la morfogénesis embrionaria y fetal permite la prevención de sus efectos indeseables en la descendencia.

Factores intrauterinos

Uno de los factores intrauterinos capaces de dar lugar a malformaciones múltiples es la disminución del volumen del líquido amniótico dentro de la cavidad uterina. El feto durante su crecimiento y desarrollo efectúa movimientos activos cambiando su posición gracias al medio líquido que lo circunda, uno de cuyos constituyentes es la orina fetal. En el caso de una agenesia renal este componente del líquido amniótico está ausente (oligoamnios). Esto provoca una compresión fetal mecánica, y da lugar a una facies característica (de Potter) dada por desviación antimongoloidea marcada de las hendiduras palpebrales, micrognatia, malformaciones de las orejas, que son grandes, con hélices poco enrollados y de implantación muy baja, hipoplasia pulmonar, defectos de posición de miembros, como el pie varo equino y otras anomalías secundarias a la compresión uterina, todas estas debidas a la disminución del volumen de líquido amniótico. Esto se conoce como secuencia de oligohidramnios. La aparición de bandas o bridas amnióticas secundarias a rupturas tempranas del amnios durante la gestación, puede dar lugar a anomalías de los miembros, de la columna vertebral u otras estructuras, secundarias a hemorragias y destrucciones de tejidos (disrupción) inicialmente normales que sufrieron modificaciones a causa de una irrigación sanguínea deficiente o ausente, cuyo resultado puede ser oligodactilia, sindactilia, surcos de constricción, hoyuelos y amputaciones intraútero. Estas anomalías integran la secuencia de ruptura precoz del amnios o secuencia por bandas amnióticas, que pueden ser tan leves como un surco de constricción y tan severas como hendiduras faciales y amputaciones de miembros. Uno de cada 2000 recién nacidos suele presentar algún problema secundario a esta causa.

Enfermedades maternas

Infecciosas

TORCH: En este grupo están comprendidas algunas enfermedades infecciosas capaces de causar embriopatías o fetopatías, según la edad gestacional del producto al establecerse la infección materna. Entre estas se incluyen la toxoplasmosis, la rubéola, la infección por citomegalovirus y herpes virus. La rubéola congénita es causa de catarata congénita, sordera, malformaciones cardíacas, microcefalia y retraso mental si el virus afecta al embrión en las primeras semanas de vida intrauterina, cuando esta ocurriendo la organogénesis Agentes infecciosos como el citomegalovirus y el toxoplasma provocan en el embrión hidrocefalia, microcefalia, coriorretinitis, calcificaciones intracraneales y retraso mental, entre otras anomalías. Si la infección ocurre en la etapa fetal tardía, estos agentes dan lugar a bajo peso (CIUR) y signos clínicos de sepsis al nacimiento. Otras enfermedades infecciosas que pueden provocar malformaciones fetales son la varicela, el SIDA, la sífilis y otras.

No infecciosas

Entre las enfermedades maternas no infecciosas, cuyo padecimiento tiene influencia notable sobre el crecimiento y desarrollo fetal se encuentra la diabetes.Se ha comprobado, que los hijos de madres diabéticas, con gran labilidad metabólica, tratadas con altas dosis de insulina, paren niños con malformaciones congénitas con mayor frecuencia que la población general.Entre estas anomalías se encuentran las cardiovasculares, como la transposición de grandes vasos y los defectos por reducción de miembros, sobre los que se ha especulado si son causados por la enfermedad como tal o por las elevadas dosis de insulina que recibe la madre como tratamiento para la hiperglicemia. Estos fetos, sometidos a cambios metabólicos frecuentes y severos, generalmente nacen con un peso inferior al correspondiente a su edad gestacional (CIUR), a diferencia de los hijos de madres con diabetes gestacional, generalmente ligera, que nacen con un peso y una talla por encima del promedio (macrosomía fetal). Otra enfermedad que puede dar lugar a defectos congénitos en la descendencia, es la epilepsia. El tratamiento con dosis altas de anticonvulsivantes del tipo de las hidantoínas, la primidona, trimetadiona y otros, en la embarazada epiléptica ( dosis altas) o el uso conjunto de varios anticonvulsivantes cuyas acciones se potencializan, dan lugar a defectos fetales, entre estas, la dismorfia facial, las anomalías distales de extremidades y de las uñas, el retraso mental y del desarrollo motor, acompañadas en algunos casos de un incremento en el número de arcos digitales en los dermatoglifos. Enfermedades maternas, como la fenilcetonuria, el hipertiroidismo o hipotiroidismo y otras, también son capaces de producir anomalías fetales.Algunos autores estiman que las infecciones intrauterinas (enfermedad de inclusión citomegálica, sífilis, toxoplasmosis, rubéola, entre otras) no deben ser consideradas como defectos estructurales. La diabetes materna severa es capaz de ocasionar serias malformaciones (Fig. 27.23 y 27.23A). Una malformación congénita puede tener varias causas (heterogeneidad genética), por lo cual es muy importante el estudio minucioso del niño con una malformación y y el interrogatorio y examen detallado de su familia.Los agentes teratógenos absolutamente demostrados son: talidomida, aminopterina, warfarina, ioduros, dietilestilbestrol, ácido retinoico, propiltiouracilo, tetra-ciclina, progesterona y estrógenos. También se describen síndromes fetales malformativos derivados del empleo de trimetadiona, alcohol y metronidazol, entre otros.

• Cromosomopatías numéricas y estructurales: síndromes de Down y de maullido de gato (5p- ) respectivamente.
• Factores ambientales: síndrome fetal por alcohol.

Dermatoglifos

La palabra dermatoglifos significa etimológicamente grabado en la piel. Se utiliza también para describir los patrones formados por las crestas epidérmicas. Tratan sobre el estudio de las crestas dermopapilares que se encuentran en la cara ventral de los dedos, los artejos, en las palmas de las manos y las plantas de los pies. Los dermatoglifos constituyen una ciencia, por medio de la cual se analiza e interpreta de forma cualitativa y cuantitativa, las variaciones que presentan los dibujos formados por las crestas dermopapilares del ser humano y de los grandes primates y tienen aplicación en antropología, genética y medicina. No se debe confundir los dermatoglifos con la dactiloscopia; esta otra ciencia estudia también las crestas dermopapilares, pero con un objetivo diferente: la identificación personal. Las crestas dermopapilares son eminencias de la piel en las regiones citadas, dispuestas en hileras regulares en forma de líneas rectas o curvas, separadas por surcos interpapilares. En la parte superior de estas, los poros de las glándulas sudoríparas desembocan a intervalos regulares. Aunque son visibles a simple vista, para estudiarlas se debe utilizar una lupa y un microscopio estereoscópico.El método más corriente consiste en recubrir la superficie de las crestas con una capa delgada de tinta especial e imprimirla en una hoja de papel (método de tinta). Hay procedimientos sin tinta basados en el uso de soluciones especiales para pintar las crestas y también fotográficos. Las crestas papilares se desarrollan durante el tercer mes de la vida fetal y terminan su formación en la semana 18 de la gestación; primero las de las manos y un poco más tarde las de los pies. Los surcos de flexión palmares y digitales, se desarrollan más o menos en la misma época, pero no se deben confundir con los dermatoglifos propiamente dichos, aunque se estudian con estos. Una característica muy importante de los dermato glifos es que cuando ha terminado su formación intrauterina, no cambian nunca, desde el nacimiento hasta la muerte, por consiguiente, son influenciados por facto res ambientales solamente durante el corto tiempo de desarrollo intrauterino. Para estudiarlos es necesario dividir las áreas donde se localizan. Así, se definen en general huellas digitales, palmares y plantares.

A continuación se exponen algunos ejemplos de malformaciones congénitas según su origen:

• Herencia dominante autosómica: mano-pie hendidos.
• Herencia recesiva autosómica: distrofia torácica asfixiante (síndrome de Jeune) y albinismo.
• Herencia ligada al cromosoma X recesiva: hidrocefalia por estenosis congénita del acueducto de Silvio.
• Herencia ligada al X dominante: raquitismo hipofosfatémico resistente a la vitamina D.
• Herencia multifactorial: luxación congénita de la cadera. .

Las digitales son, salvo casos especiales, las situadas en los pulpejos de los dedos de las manos y de los pies. Las palmares son aquellas que están localizadas por debajo de los pliegues de flexión metacarpofalángicos y por encima de los pliegues de flexión que constituyen el llamado brazalete de la muñeca. La región palmar así delimitada se divide en 5 áreas: el área tenar y primer espacio interdigital, el área hipotenar y los espacios interdigitalcs II, III y IV. El estudio de las huellas plantares se efectúa considerando que la planta de los pies está limitada por los pliegues de flexión metatarsofalángicos de los dedos y el talón. La planta del pie se divide en: hallux, espacios interdigitaIcs (II, III y IV), áreas tenar, hipotenar proximal y distal y calcar. La principal figura dermatoglífica es el trirradio presente en la mano (t) y en el pie (p). Está formado por la intersección de 3 sistemas de crestas. La intersección está constituida por 3 radios que forman 3 ángulos de 120°. Estos trirradios forman parte de las figuras digitales palmares y plantares; se denominan a, b, c y d. Las crestas digitales se disponen a grandes rasgos, en 3 tipos de configuraciones: arco, bucle o asa y verticilo o vorticilo. El arco (A) es la figura constituida por varias crestas paralelas entre sí que se inclinan en forma de arco. No hay trirradio en este tipo de dibujo. Es la figura más sencilla (Fig. 27.26). Los bucles o asas son aquellos en que el dibujo de la figura dada por las crestas se incurva en forma de asa. Constituyen las figuras digitales más comunes y pueden ser: ulnares (U), cuando el asa formada por las crestas se abre hacia el lado cubital y radial (R), cuando el bucle se abre hacia el lado radial de la mano. Los bucles digitalcs de los pies son llamados fibulares (Lf) y tibiales (Lt ). La tercera figura que se observa en el extremo de los dedos es el vorticilo (W). Tiene 2 trirradios, y las crestas forman un dibujo en espiral o una figura de 2 bucles entrelazados. Existen otros tipos de verticilos menos frecuentes. A nivel de las palmas, se encuentran normalmente los trirradios: axial y subdigitales. EL axial (t) se halla cerca del brazalete de la muñeca, en la parte proximal de la palma, no muy lejos del pliegue de flexión radial, así llamado por su posición en un punto cercano al eje anatómico de la mano. La posición de este trirradio puede ser más distal al pliegue del brazalete de la muñeca, entonces se denomina t’, t’’ y t’’’ (Fig. 27.27), esta última es una posición muy poco común. Debajo de la raíz de los dedos 2, 3, 4 y 5 se hallan los trirradios subdigitales denominados a, b, c y d, respectivamente.

Los radios más largos de los trirradios subdigitales, que cruzan la palma en diferentes direcciones, son las líneas principales: A, B, C y D (Fig. 27.28). En las 5 áreas palmares se observan arcos ulnares o radiales (Au o Ar) o, solamente, crestas paralelas rectas o campo abierto (0), así como también bucles (U) y vorticilos (W). Las huellas de los pies son difíciles de tomar y, por lo general, la única región en la cual se señalan figuras es en el hallux, donde pueden observarse arcos, bucles y vorticilos. En los pies se hallan el trirradio plantar (p) (Fig. 27.25) y los trirradios subdigitales a, b, c y d, de igual modo que en las manos.

Patrones dermatoglíficos normales

Estos estudios se basan en el análisis dermatoglífico de grupos de personas aparentemente normales. En Cuba se ha realizado un estudio comparativo en 400 controles. Se confrontaron los resultados obtenidos para cada mano y sexo y 2 grupos étnicos. Las diferencias fueron significativas solamente para el sexo, no así para las otras variables.Los valores obtenidos de algunos patrones dermatoglíficos se muestran en la tabla 27.1.Hasta el momento solo se han señalado patrones dermatoglíficos cualitativos. También los hay cuantitativos. Nos referiremos a 3 variables importantes:

• El número de crestas digitalcs y el número total de crestas o suma del número de crestas de los 10 dedos de la mano (TFRC).
• El valor del ángulo atd.
• El número de crestas del espacio ab.

Citogenética molecular

Hibridación in situ La hibridación in situ de ácidos nucleicos se realiza a través de sondas marcadas con una sustancia radiactiva y más recientemente con fluorescencia (FISH), método mucho más rápido que los radiactivos y que, además, permite “pintar” cromosomas completos en diferentes colores El método de FISH tiene aplicación actual en el campo de la genética médica y la biología celular, así como en genética médica, y se utiliza para determinar el origen de cromosomas supernumerarios y de algunas translocaciones que no son identificables por los métodos citogenéticos clásicos, así como para estudiar con mayor facilidad los efectos de los mutágenos. Otra importante aplicación clínica de este método es la detección de microdeleciones, responsables del 70 % de las mutaciones causantes de la distrofia muscular de Duchenne, que no puede ser diagnosticada por técnicas citogenéticas convencionales. Este método es útil también, en el diagnóstico de algunos tumores malignos. El método de FISH resulta muy útil en el diagnóstico de aberraciones cromosómicas y representa la unión entre la citogenética y la genética molecular.

Aberraciones cromosomicas

Las cromosomopatías son enfermedades genéticas con cuadros clínicos, por lo general, bien definidos, producidas por alteraciones numéricas o estructurales de los cromosomas. Se estima que 5 de cada 1 000 nacidos vivos tienen anomalías cromosómicas. Algunas cromosomopatías son heredadas de uno de los padres; en este caso, el modo de herencia es de tipo mendeliano. Una aberración cromosómica puede aparecer en un niño de novo, esto es, en ausencia de esta en sus progenitores El desarreglo cromosómico ocasiona anomalías en todos los sistemas y órganos del cuerpo, que se traduce por una constelación de signos, lo que da lugar a síndromes plurimalformativos. Otra peculiaridad de las cromosomopatías es la tríada clínica siguiente:

• Provocan trastornos del crecimiento y el desarrollo.

Por ejemplo, la talla se afecta casi siempre, bien es baja o puede ser más alta de lo normal.

• Producen alteraciones a nivel de las gónadas y que del gato por deleción del brazo corto de un cromosoma pueden causar esterilidad.
• Son causa de retraso mental de mayor o menor grado.extremo distal del brazo corto de un cromosoma 18, síndrome del cromosoma 18 en anillo, y otros.

Los progresos en las técnicas citogenéticas han permitido identificar síndromes cromosómicos derivados de alteraciones de cualquier cromosoma de las 23 parejas del complemento humano Aberraciones numéricas. Consisten en la presencia de cromosomas de más o de menos en el cariotipo,lo que da lugar a trisomías o monosomías respectivamente. El mecanismo de producción de estas anomalías es el fenómeno llamado de no disyunción, que consiste en un error de división de un cromosoma de una pareja durante la división meiótica. El error de división puede producirse en la primera o en la segunda división meiótica de las células germinales. En ambos casos, se producen gametos con 24 y 22 cromosomas. Al ser fecundado un gameto de 24 cromosomas por uno normal, el cigoto tendrá 47 cromosomas y será trisómico; si el gameto con 22 cromosomas es fecundado por un gameto normal, se originará un cigoto monosómico con 45 cromosomas. La no disyunción también puede ocurrir en las primeras divisiones del cigoto y originar los llamados mosaicos: con una línea celular derivada de una única célula, con cromosomas normales y otra con cromosomas de más o menos (46,XX/47, XX+21, en el caso de un mosaico de trisomía 21 en una hembra). Aberraciones estructurales. Constituyen el resultado de roturas cromosómicas. Son principalmente deleciones, translocaciones, inversiones y duplicaciones. Cuando se rompe un cromosoma y el fragmento sin centrómero se pierde, estamos en presencia de una delección. Las deleciones pueden ser del brazo corto o del largo de un cromosoma. Cuando se rompen los 2 extremos de un cromosoma y después se unen los fragmentos terminales, se produce un cromosoma en anillo. Las translocaciones son también el resultado de fracturas cromosómicas. Si se rompen 2 cromosomas no homólogos y uno de ellos transfiere el fragmento roto a otro cromosoma, se trata de una translocación simple. Si 2 cromosomas que han sufrido roturas en su extremos, intercambian los segmentos rotos, entonces se denomina translocación recíproca. Cuando esto ocurre en cromosomas acrocéntricos que se rompen cerca del centrómero y los fragmentos rotos se unen con posterioridad, ocurre una fusión céntrica; este tipo de translocación se denomina robertsoniana. Existen múltiples ejemplos en clínica de alteraciones estructurales de los cromosomas: síndrome del grito5, síndrome 18p- como consecuencia de la deleción del Trisomía 21

El síndrome de Down es la más frecuente de las cromosomopatías, y la primera en ser descrita por Lejeune y colaboradores desde el punto de vista citogenético (1959). La alteración cromosómica que le da origen es un cromosoma extra en el par 21. Se le llama también trisomía 21 y sus características clínicas fundamentales son el retraso mental, las anomalías faciales, particularmente la oblicuidad de los ojos que ha dado lugar a la denominación de mongolismo Algunos de sus rasgos fueron señalados por Es quirol, Seguin y Duncan, pero su caracterización fenotípica se atribuye a Robert Langdon Down (1866), médico inglés que describió el fenotipo en niños de una institución para retrasados mentales. La frecuencia de este síndrome fluctúa entre 1:500 a 1:800 recién nacidos vivos. En Cuba es alrededor de 1:1000 nacidos vivos, algo mas baja a consecuencia de los estudios cromosómicos prenatales en liquido amniotico, que permiten conocer el cariotipo fetal. Este proceder se realizan a toda gestante mayor de 35 años o con antecedentes de hijos previos u otros familiares con esta aberracion cromosómica. La trisomía 21 se observa en todos los países y grupos étnicos. La edad materna avanzada es un factor importante en la aparición del síndrome de Down. Cuando se estudia la distribución de frecuencia de las edades maternas, se obtiene una curva de distribución bimodal. Un hecho importante en relación con la edad materna, es el aumento de la aparición de este síndrome a medida que la edad avanza. Antes se estimaba que la edad media de las madres de trisómicos era de 35 años, pero estudios recientes han mostrado que es de 30 años; la edad media paterna es de 31 años. El peso y la talla del niño con síndrome de Down son más bajos de lo habitual al término del embarazo. Con la edad, la talla se mantiene por debajo de los valores normales y el peso, por el contrario, tiende a ser mayor; por lo que son “rechonchos” y de baja estatura.

Cuadro Clínico

El cráneo es microbraquicefálico y el occipucio, aplanado. La microcefalia es moderada. La cara redonda y aplanada a causa de la hipoplasia de los huesos de la parte media facial. Por lo general, de pequeños mantienen la boca abierta y sacan la lengua de modo llamativo, lo cual es motivo de preocupación para los padres. Las hendiduras palpebrales se dirigen hacia arriba y afuera (desviación mongoloidea). Las cejas son finas y las pestañas cortas. Los trastornos oculares son muy frecuentes, en especial el estrabismo, el nistagmo, la blefaritis crónica y la catarata congénita. Un importante signo para el diagnóstico es la forma de las orejas: pequeñas, redondas, sin lóbulos, de implantación normal o baja y con la raíz de hélix que atraviesa la concha (cruz de hélix). En otros países se le da mucho valor a las manchas de Brushfield, que en estos niños de ojos azules, se ven como pequeñas manchas blancas y redondas en la unión del tercio medio con el tercio externo del iris. En mongoloidea de hendiduras palpebrales. A. Orejas pequeñas nuestro medio, donde la mayoría de los que tienen el de implantación baja con cruz de hélix. síndrome de Down tienen los ojos pardos, este signo es menos evidente. La raíz nasal es ancha y deprimida; el epicanto es muy frecuente. La boca es pequeña y la lengua, grande, fisurada y a veces geografica, protruye fuera de la boca. El cuello es corto y ancho; en su parte posterior la piel es muy redundante en los recién nacidos y lactantes pequeños; a veces se observa pterigium colli (cuello alado). Las extremidades son cortas y el tronco ancho. Las alteraciones de manos y pies son de gran valor diagnóstico. Las manos son cortas y anchas; hay braquidactilia por cortedad de la falange media de los dedos (branquimesofalangia). El quinto dedo se incurva hacia el borde radial de la mano (clinodactilia). A veces hay un solo pliegue de flexión digital a nivel de este dedo, por ausencia de la falange media. En la palma es muy frecuente un pliegue único de flexión transverso, el surco simiano, que puede ser completo o presentar variantes. En los pies se observa un aumento de la separación entre el primero y el segundo artejos. En la planta hay un surco longitudinal a nivel del primer espacio interdigital. Es muy común el pie plano y valgo. Los genitales externos están poco desarrollados o son de aspecto normal. Las hembras tienen menarquia y pueden tener hijos. Los varones con síndrome de Down son estériles, pero existe un caso de paternidad confirmada de un varón con este síndrome, publicado en la literatura. Es típica la gran hipotonía muscular en los primeros meses de la vida. El desarrollo psicomotor está retardado, pero estos niños pueden caminar y hablar. Cada paciente tiene sus particularidadcs, algunos de ellos aprenden a leer y a escribir. El retraso mental es marcado, con un cociente de inteligencia (CI) de 25 a 50, aunque se conoce de niños con CI de más de 50. Estos niños son muy sociables y cariñosos y les gusta la música. Tienen con frecuencia trastornos emocionalcs cuando las condiciones del hogar no son favorables. El rechazo y el divorcio son comunes entre los padres de estos niños. Las malformaciones cardíacas y digestivas son las que mas comunmente se asocian a este síndrome. El canal atrioventricular común y la comunicación interventricular constituyen los defectos cardíacos más frecuentes. Las malformaciones digestivas son principalmente la estenosis duodenal, el páncreas anular y el megacolon agangliónico. Los pacientes con síndrome de Down padecen de leucemia con mayor frecuencia que la población general. Pueden presentar subluxación atlanto-axial, de graves consecuencias, por lo que no deben realizar ejercicios violentos del cuello ni practicar clavado.

Diagnóstico citogenético

El estudio del cariotipo permite identificar 3 tipos de aberraciones cromosómicas en este síndrome: la trisomía 21 libre, el mosaico y la translocación.La mayoría de los casos son trisómicos libres, con un cromosoma extra en el par 21 por no disyunción de los gametos maternos o paternos. La no disyunción paterna se ha demostrado mediante el estudio de heteromorfismos cromosómicos. Si el padre o la madre del niño trisómico presenta una variante del cromosoma 21 detectada por bandas G, se puede saber de dónde procede el cromosoma 21 extra cuando tiene la misma variante. La no disyunción materna representa el 80 % y la no disyunción paterna el 20 % de los casos de trisomía 21. La frecuencia de las translocaciones es aproximadamente del 3 al 4 % y son de tipo robertsoniano entre 2 cromosomas acrocéntricos, uno de estos es siempre el 21. Así puede haber translocaciones t (13q 21q), t (14q 21q), t (15q 21q), t (21q 21q) y t (22q 21q). La translocación más frecuente es la t (14q 21q). Se estima que el 4 % de estas son heredadas del padre o de la madre, portadores a su vez de translocación balanceada con un complemento cromosómico de 45, XX o XY, al cual se añade la translocación del cromosoma 21 con otro cromosoma. Ejemplo (45, XX o XY t (14q 21q). El caso más grave de translocación materna o paterna es la del cromosoma 21, con el propio 21, lo que da lugar a la presencia de síndrome de Down en el 100 % de la descendencia, de no producirse el aborto espontáneo.La presencia de cariotipo normal con fenotipo de síndrome de Down requiere de estudios de biología molecular para evidenciar una trisomía 21 parcial. Los mosaicos trisómicos constituyen del 2 al 3 % con cariotipo 46, XX (o XY)/47,XX o (XY) + 21. Puede ocurrir que uno de los progenitores con fenotipo normal, tenga un mosaico trisómico, hallándose las celulas trisómicas en un cultivo (fibroblastos) de piel, mientras que el cariotipo en linfocitos de sangre periférica es normal.

Dermatoglifos

Los dermatoglifos son útiles para el diagnóstico de la trisomía21. En 220 niños cubanos trisómicos se hallaron características dermatoglíficas semejantes a las reportadas en otros países, entre las que se destacan las siguientes:

• Aumento de frecuencia de bucles ulnares (U) en los dedos.
• Presencia de bucle ulnar (U) en el índice.
• Bucles radiales (R) en dedos 3, 4 y 5, que en los controles por lo general no se observan.
• Posición distal del trirradio axial (t´´).
• Ausencia de figuras tenares.
• Aumento de figuras hipotenares, principalmente bucles ulnares (LU ).
• Bucle distal en región interdigital III.
• Surco simiano completo o sus variantes, en una, o ambas manos

El síndrome de Down es una de las enfermedades más estudiadas desde el punto de vista bioquímico. La hiperuricemia es una alteración constante. Hay un aumento de la enzima superoxidodismutasa;este hecho es interesante porque se ha demostrado sin lugar a dudas que el locus o sitio de localización del gen que codifica esta enzima está situado en el brazo largo del cromosoma Se reporta en la literatura cierta asociación entre el síndrome de Down y la enfermedad de Alzheimer. También se señala una sensibilidad pupilar aumentada a la atropina y una frecuencia elevada del antígeno de Australia en pacientes con esta aberración cromosómica.Aproximadamente el 30 % de los niños con síndrome de Down mueren en el primer año de vida, sobre todo por cardiopatías congénitas o por infecciones respiratorias, a las que son muy susceptibles.

Fuente

• Borbolla L, García D, Almanza M, Duyos H. Polidactilia en recién nacidos cubanos. Rev. Cub Pediatr 1982; 54:178 - 81.
• Borbolla L, Guerra D, Bacallao J. Dermatoglyphics in cuba mongols Acta Paed Sci Hungar 1980; 21:107- 11.
• Borbolla L, Guerra D, Rodriguez J, Delgado L. Estudio dermatoglifico comparativo en controles cubanos. Rev. Cub
• Temas de Medicina Interna, Reynaldo Roca Goderich, Tomo 1