Hormona grelina

Hormona grelina

Hormona grelina, es una hormona peptídica de 28 aminoácidos, recientemente descubierta, secretada en su mayor parte por el estómago y en menor proporción por el intestino, el páncreas, el riñón, la placenta, el hipotálamo y la hipófisis.

La ghrelina

Se trata del primer péptido natural acilado; tiene un grupo n-octanoil en la serina 3, que es esencial para su bioactividad, ya que le permite cruzar la barrera hematoencefálica. No obstante, el 75% de la ghrelina circula en forma no acilada. De entre sus múltiples funciones hasta ahora conocidas destacan su actividad secretagoga de hormona de crecimiento (GH) y su papel en la regulación del equilibrio energético. La secreción de ghrelina sigue un ritmo circadiano; muestra un pico antes de cada comida y presenta una disminución de las concentraciones tras la ingesta.

A este incremento preprandial se le ha atribuido un papel como señal para iniciar la ingesta. Es uno de los más potentes orexígenos conocidos y actúa en el núcleo arcuato del hipotálamo. En ratas provoca un aumento de peso a expensas de un incremento de la adiposidad y una reducción de la utilización de las grasas. Se encuentra elevada en situaciones de equilibrio energético negativo, como el ayuno o la anorexia nerviosa y disminuida en situaciones de equilibrio energético positivo, como la obesidad. Forma parte, por tanto, junto con la leptina y la insulina, del conjunto de señales periféricas que comunica el estatus de las reservas de energía al cerebro y contribuye a la regulación del peso a largo plazo.

Tipos

Se conocen 2 subtipos del receptor GHS, el 1a y el 1b. El GHS1a se encuentra en el núcleo arcuato (área crucial en la regulación del apetito); en la adenohipófisis (especialmente en las células somatotropas), en áreas del sistema nervioso central extrahipotalámicas y en órganos como el estómago, el intestino, el Páncreas, el riñón, el corazón y la aorta, así como en diferentes tumores pituitarios, de mama, de pulmón, de estómago y de páncreas.

El subtipo GHS1b no se activa mediante los secretagogos sintéticos de la hormona de crecimiento (GH)11. Esta distribución de los receptores no sólo ayuda a explicar el efecto de los GHS y de la ghrelina en la liberación de GH sino también en otras actividades biológicas endocrinas y no endocrinas, algunas de ellas relacionadas con la regulación del equilibrio energético.

FUNCIONES DE LA GHRELINA

• Endocrinas

Actividad secretagoga de la GH

Es la función que primero se descubrió. Desde la década de los setenta se conocía la existencia del receptor GHS a través del cual sustancias sintéticas peptídicas, como el GHRP-6 (GH releasing peptide), o no peptídicas, como la espiroindolina L-163,191 (MK-0677), estimulaban la liberación de GH incluso administrados de forma oral. Sin embargo, no fue hasta 1999 cuando se descubrió el ligando endógeno de este receptor al que se le denominó ghrelina. El nombre de ghrelina deriva de la raíz protoindoeuropea ghre, que significa crecimiento, y el sufijo relin, que significa secreción (for releasing substance). La forma acilada es capaz de unirse al receptor GHS1a, activarlo y estimular la secreción de GH15. Tiene un efecto sinérgico con la hormona liberadora de GH (GHRH) e indica que ambas actúan, al menos parcialmente, por diferentes mecanismos. Sin embargo, los GHS necesitan la integridad de la GHRH para poder estimular la GH. Los pacientes con una deficiencia del receptor de GHRH no muestran respuesta a la hexarelina (GHRP-6), mientras que sí se mantiene el efecto estimulador de prolactina o corticotropina (ACTH)17. El efecto liberador de GH tiene diferencias marcadas con la edad: es mayor en la pubertad, se mantiene en la edad adulta y decrece con la vejez En la práctica, los GHS tienen utilidad como prueba diagnóstica del déficit de GH. La administración de GHRP-6 más GHRH es tan sensible y específica como la hipoglucemia insulínica, prueba considerada como el patrón oro para el diagnóstico del déficit de GH19. Desde el punto de vista terapéutico, en niños, los GHS no parecen tan efectivos como el tratamiento con GH directamente, y en personas mayores podría ser útil como tratamiento anabolizante

Actividad secretagoga de la prolactina y ACTH

El efecto sobre la prolactina es escaso, con independencia de la edad y del sexo, probablemente, por efecto directo sobre las células somatotropas. El efecto sobre el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal es similar al de la naloxona, la vasopresina o la hormona liberadora de corticotropina (CRH) pero es más agudo. Es independiente del sexo pero no de la edad, ya que aumenta en la pubertad y en la vejez, y disminuye en la edad adulta. La respuesta de la ACTH tiene contrarregulación negativa para el cortisol y, en pacientes con enfermedad de Cushing, se ha descrito una respuesta exagerada mayor que la que ocurre con la CRH La ghrelina y los receptores GHS se expresan en tumores hipofisarios y otros tumores neuroendocrinos entre los que se incluyen tumores secretores de ACTH14,20.

Actividad no endocrina

Actividad gástrica

La ghrelina comparte un 36% de identidad estructural con la motilina, y sus receptores también comparten un 52% de similitud. Sin embargo, la motilina no puede unirse al receptor GHS a. La ghrelina, al igual que la motilina, estimula la secreción ácida y la motilidad gástrica en ratas, y las concentraciones circulantes de ghrelina se correlacionan con el tiempo de vaciado gástrico en humanos.

Actividad cardiovascular

Se ha demostrado la existencia de receptores GHS en diferentes tejidos cardiovasculares (ventrículos, aurículas, aorta, coronarias, carótida, endocardio y vena cava) en concentraciones a veces superiores a las encontradas en la hipófisis La administración de ghrelina en voluntarios jóvenes provoca un incremento del gasto cardíaco reduciendo la poscarga, sin aumentar la frecuencia cardíaca. También se ha observado que es capaz de prevenir la muerte inducida por doxorrubicina de cardiomiocitos y células endoteliales en cultivo. El mismo efecto citoprotector se ha observado con la forma no acilada, por lo que se cree que debe existir otro subtipo de receptor de GHS cardíaco común para las formas acilada y no acilada de la ghrelina, cuya activación medie el efecto antiapoptótico en el sistema cardiovascular.

Actividad antiproliferativa

Existen receptores de GHS en diferentes tumores: carcinomas diferenciados de tiroides foliculares, papilares y carcinomas anaplásicos (no en medulares), así como en carcinomas de mama, carcinoides y adenocarcinoma de pulmón. En las neoplasias de tiroides, los GHS inhiben el crecimiento de las células tumorales En el caso de la mama, se han encontrado receptores GHS en los tumores tanto dependientes como independientes de estrógeno; sin embargo, en el tejido mamario normal no se han podido encontrar estos receptores. La ghrelina también inhibe la proliferación celular en el cáncer de mama. Como ocurre en el sistema cardiovascular, el mismo efecto lo tiene tanto la forma acilada como la no acilada. Dado que la no acilada no puede unirse al receptor GHS, se cree que el efecto antiproliferativo en el cáncer de mama está mediado por un subtipo de receptor de GHS diferente del GHSa.

Regulación del equilibrio energético

La ghrelina es uno de los más potentes orexígenos y agentes adipogénicos conocidos en la fisiopatología mamífera. La administración exógena de ghrelina a ratas produce un aumento de la ingesta y del peso, que no se debe a un crecimiento longitudinal o de la masa muscular sino a un aumento de la adiposidad y a una reducción de la utilización de las grasas. Este efecto es independiente de la secreción de GH, puesto que también ocurre en modelos de ratas deficitarias en esta hormona. El efecto sobre la ingesta en ratones es dependiente de la dosis y se produce tanto si se administra por vía central como periférica. Administrada por vía central tiene una potencia comparable a la del neuropéptido Y (y, por tanto, más potente que cualquier otro orexígeno) y con un efecto más duradero que si se administra por vía periférica El aumento de la ingesta en ratas es inmediato (menos de 60 min)y, al igual que en ratas, la administración de ghrelina en humanos provoca un incremento del apetito y de la ingesta

LA GHRELINA EN ENFERMEDADES ESPECÍFICAS

• Diabetes mellitus tipo 2

No existen diferencias en las concentraciones de ghrelina entre individuos con diabetes mellitus tipo 2 e individuos sanos. Como ocurre en los individuos no diabéticos, los diabéticos obesos tienen concentraciones de ghrelina basales inferiores a los no obesos. Las concentraciones de ghrelina en ayunas se correlacionan negativamente con el índice de masa corporal al igual que en los no diabéticos, y después de una sobrecarga oral de glucosa disminuyen significativamente hasta un 69% del valor basal\

• Acromegalia

En los pacientes con acromegalia activa, los valores de ghrelina son más bajos y se suprimen con la sobrecarga oral de glucosa. Tras la cirugía, la concentración plasmática de ghrelina aumenta al normalizarse la GH y el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1); en contra, el tratamiento con preparados con octreotida de larga duración disminuye las concentraciones de ghrelina de forma persistente. Queda por determinar si la alteración de la concentración de ghrelina puede provocar cambios en la composición corporal en la acromegalia .

• Hepatopatía crónica

En pacientes con cirrosis estadio Child C, las concentraciones de ghrelina están aumentadas, con independencia de la etiología, y no se correlacionan con la función hepática, aunque sí con los parámetros clínicos (hemorragia digestiva alta, ascitis y encefalopatía) y bioquímicos (anemia, marcadores inflamatorios, disfunción renal e hipoglucemia). En el carcinoma hepatocelular se observa una correlación inversa entre la alfafetoproteína y las concentraciones de ghrelina

• Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal terminal tienen las concentraciones de ghrelina no acilada en plasma elevadas y se correlacionan con la creatinina sérica. Por lo tanto, es posible que la ghrelina no acilada se elimine o degrade en el riñón

• Síndrome del ovario poliquístico

Las concentraciones de ghrelina son significativamente inferiores en mujeres con síndrome del ovario poliquístico, tanto obesas como delgadas, respecto a las mujeres sanas. La ghrelina se correlaciona positivamente con el grado de resistencia a la insulina, de forma que el tratamiento con metformina disminuye la resistencia a la insulina y también las concentraciones de ghrelina. La concentración de ghrelina no se correlaciona con otros parámetros de hiperandrogenismo, con el cociente hormona luteinizante (LH)/hormona foliculostimulante (FSH), el índice de masa corporal, la insulina o la glucosa en ayunas80. Sin embargo, en un estudio posterior se encontró una correlación negativa entre la ghrelina y la androstendiona y no con otros andrógenos en mujeres obesas con síndrome del ovario poliquístico y correlación, en este caso negativa, con marcadores de resistencia a la insulina. Además, el tratamiento con dieta junto con metformina no modifica las concentraciones de ghrelina, a pesar de una significativa pérdida de peso

• Síndrome de intestino corto

La ghrelina está disminuida en pacientes con malnutrición secundaria al síndrome de intestino corto, probablemente debido a una disminución de la masa de tejido capaz de secretar ghrelina

• Hipertiroidismo

En pacientes con hipertiroidismo, la ghrelina está disminuida tanto en ayunas como postingesta, al contrario de lo que se podría suponer por ser el hipertiroidismo un estado de equilibrio energético negativo. Después del tratamiento con metimazol, las concentraciones de ghrelina vuelven a la normalidad

• Infección por Helicobacter pylori

No se han observado diferencias en las concentraciones plasmáticas de ghrelina entre individuos con o sin infección por Helicobacter pylori para un mismo índice de masa corporal, edad y sensibilidad a la insulina84. En cambio, se ha observado que tras la erradicación de Helicobacter pylori se produce un aumento de las concentraciones de ghrelina85, que podría contribuir al aumento del apetito y a la mejoría concomitante de los parámetros nutricionales observados en estos pacientes.

Fuentes

1.Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature 1999;402:656-60.

2.Date Y, Kojima M, Hosoda H, Sawaguchi A, Mondal M, Suganuma T, et al. Ghrelin, a novel growth hormone-releasing acylated peptide, is synthesized in a distinct endocrine cell type in the gastrointestinal tracts of rats and humans. Endocrinology 2000;141:4255-61.

3.Gualillo O, Caminos E, Blancos M, García-Caballero T, Kojima M, Kangawa K, et al. Ghrelin, a novel placental-derived hormone. Endocrinology 2001;142:788-94.

4.Mori K, Yoshimoto A, Takaya K, Hosoda K, Ariyasu H, Yahata K, et al. Kidney produces a novel acylated peptide, ghrelin. FEBS Letters 2000;486:231-6. 5.Korbonits M, Kojima M, Grossman A. Presence of ghrelin in normal and adenomatous human pituitary. Endocrine 2001;14: 101-4.

6.Volante M, Allía E, Gugliotta P, Funaro A, Broglio F, Deghenghi R, et al. Expression of ghrelin and of the GH secretagogue receptor by pancreatic islet cells and related endocrine tumors. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1300-8.