Miopatía multicore
| ||||
La Miopatía multicore, también conocida como miopatía minicore, miopatía por múltiples cuerpos o enfermedad multiminicore es una rara enfermedad congénita caracterizada por la debilidad muscular y neuroesqueletica, normalmente se suceden infecciones recurrentes en el tórax y produce escoliosis, a diferencia de muchas miopatias, la inteligencia es normal, y la evolución de la miopatía es benigna.
Las miopatías congénitas son un grupo heterogéneo de enfermedades que tienen en común una ex-presión clínica precoz (en los primeros meses de vida) y una biopsia muscular con alteraciones estructurales específicas de la fibra muscular.
Son genéticamente heterogéneas. Una entidad específica puede estar asociada a mutaciones en más de un gen y muchos de los genes causales pueden asociar-se a más de un fenotipo clinicopatológico
La presentación clínica de las miopatías congénitas es característica: hipotonía desde el nacimiento o los primeros meses de vida, debilidad muscular proximal, reflejos steotendinosos disminuidos, di-paresia facial y trastornos respiratorios y alimentarios o ambos en los casos más graves. La oftalmoparesia es también un signo relevante y su presen-cia orienta a tipos específicos de miopatía congénita.
El curso de las miopatías es no progresivo o lentamente progresivo. En la actualidad, las miopatías congénitas pueden clasificarse, de acuerdo con las alteraciones patológicas del músculo observadas con microscopía óptica y electrónica, en miopatías con acumulación de proteínas (nemalínica y otras), miopatías con cores, miopatías con núcleos centrales y miopatías con variación del tamaño de las fibras.
Avances recientes sugieren que una anomalía en el acoplamiento excitación-contracción muscular puede ser un tema común en todas las miopatías congénitas, a través de filamentos contráctiles malformados como ocurre en las miopatías nemalínicas o por alteración de la homeostasis del calcio en la tríada (el componente funcional más pequeño de la fibra muscular que incluye el túbulo T y el retículo sarcoplásmico), en el caso de la miopatía miotubular/centronuclear y la miopatía con cores.
En esta revisión, se va a realizar una descripción de cada una de las principales miopatías congénitas y se van a detallar todos los avances alcanzados enla última década en la genética de estas enfermedades, su correlación con la clínica y la histopatología y la descripción de nuevos cuadros clinicopatológicos que expanden el universo de las miopatías congénitas.
Sumario
Elementos Clínicos
Las miopatías congénitas tienen elementos clínicos comunes, aunque pueden diferenciarse entre sí en algunos aspectos. Coinciden en un inicio precoz en los primeros meses de vida, algunas desde el primer día de vida con trastornos respiratorios graves, se trata por ejemplo de la miopatía miotubular y la miopatía nemalínica grave. Las miopatías congéni-tas leves pueden expresarse en la edad escolar e incluso en la edad adulta.
El signo cardinal de las miopatías congénitas es la hipotonía. Es de inicio precoz y casi siempre es detectable en el recién nacido, aún en los casos no graves. Si bien la hipotonía es generalizada, está más marcada en las cinturas y la musculatura cervi-cal. La diparesia facial y la cefaloparesia son signos característicos.
La oftalmoparesia/ptosis palpebral se observa en general en los casos de miopatía miotubular y centronuclear, pero también puede estar presente en casos de miopatía nemalínica y ulticore/minicore.
La debilidad muscular es más prominente en la musculatura proximal y cervical.Los reflejos osteotendinosos suelen estar dismi-nuidos o abolidos. Se asocian trastornos de succión/deglución y, en los más graves (miopatía miotubular y forma neonatal de miopatía nemalínica), existe debilidad de la musculatura respiratoria que lleva a una dependencia de la ventilación mecánica pro-longada o permanente desde el nacimiento.
Clasificación
Las miopatías congénitas se clasifican actualmente de acuerdo con la alteración estructural/histoquí-mica del músculo y en relación con la mutación genética causal. Los tres tipos clínicos clásicos son las miopatías nemalínicas, con coresy con núcleos centrales pero se debe agregar la miopatía con desproporción congénita del tipo de fibras, en la que la única alteración es la atrofia de las fibras de tipo 1, hallazgo observado en las demás miopatías pero asociado a otras alteraciones pato-lógicas específicas
Distrofinopatías
Dentro de este grupo se incluyen dos formas alélicas que se diferencian por su gravedad y edad de aparición y que se conocen como forma de Duchenne (DMD)y de Becker (DMB). La primera debuta precozmente (antes de los 5 años) con debilidad muscular progresiva que comienza afectando a la cintura pélvica, afectando posteriormente la musculatura axial y finalmente la distal de los miembros, respetando la musculatura facial. En la segunda, la capacidad de deambulación se mantiene con frecuencia hasta la 6adécada.
Existen formas intermedias y otras formas clínicas mucho más excepcionales en forma de cardiomiopatías aisladas, cuadros de intolerancia al ejercicio o miopatías restringidas al cuadriceps. En todas ellas es bastante característica la pseudohipertrofia gemelarque es un rasgo fenotípico no exclusivo de este grupo pero sí muy orientativo. Un tercio de pacientes con DMD presentan un retraso mental moderado y no progresivo. La evolución de la debilidad varía de unas formas a otras en función del defecto molecular subyacente.
Los estudios complementarios muestran una gran elevación de la tasa sérica de CK sérica (entre 20 y 100 veces el valor normal) aunque decae con el tiempo. El electromiograma muestra un patrón miopático difuso e inespecífico y el examen histológico del músculo muestra un patrón de desestructuración de la arquitectura miofibrilar con cambios degenerativos, fenómenos de regeneración y una ausencia completa de distrofina puesta de manifiesto mediante una tinción con anticuerpos frente a diferentes dominios de la proteína. En las formas de Becker la cantidad de distrofina puede ser normal pero el Western-Blot pone de manifiesto la anormalidad de su estructura.
El defecto molecular subyacente afecta a la distrofina, codificada por un gen localizado en el cromosomaXp21(tabla 2 al final del documento) y cuya ausencia o déficit funcional aumenta la susceptibilidad de la fibra muscular a la destrucción por causas de tipo mecánico. Se trata de una condición transmitida con una herencia recesiva con penetrancia completa y el espectro mutacional en ambas formas se compone mayoriotariamente por delecionesen este gen que afectan a 2/3 de los casos correspondiendo el resto a duplicaciones y mutaciones puntuales. La diferente expresión fenotípica de una mutación que afecta un mismo gen se debe tanto a las características de la propia deleción como a la localización de la misma dentro de la estructura del gen de la distrofina.
Aproximadamente 1/3 de los casos son neomutaciones sin antecedentes familiares. El diagnóstico molecular que puede ser directo, examinando la presencia de deleciones en los exones del gen de la distrofina, o cuando ello no es posible (no hay afecto vivo o no se trata de deleciones) o indirecto, examinando los haplotipos confeccionados con marcadores tanto extragénicos como intragénicos que permiten efectuar un consejo genético fiable en la mayoría de casos.
Distrofia de cinturas
Este es el grupo que ha experiomentado mayotes cambios en los últimos años y en el que la adecuada jerarquización de los datos clínicos y paraclínicos debe ser evaluada rigurosamente antes de planificar el diagnóstico molecular pues son más de 8 grupos con herencia y otros cinco con herencia dominante los incluidos en este apartado (tablas 3 y4al final del documento), algunos de ellos con manifestaciones diferentes por variación alélica.
El términode "distrofia de cinturas" se usaba para designar a toda distrofia muscular que cursando con debilidad y atrofia de distribución proximal afectase por igual a hombres y mujeres. Un gran número de miopatías e incluso enfermedades no primariamente musculares pueden presentarse con este perfil clínico-topográfico que incluye una debilidad progresiva de la musculatura de ambas cinturas con relativa preservación hasta estadíos finales de la musculatura facial y distal en manos.
En términos generales, se puede decir que las formas recesivas que suelen debutar en la primera infancia tardía (entre los 9 y 12 años) o inmediatamente después son las más frecuentes en nuestro medio y se deben mayoritariamente a mutaciones en el gen de la calpaína 3(LGMD2A).
Las formas de inicio más precoz y que recuerdan a las distrofinopatías más graves (DMD) suelen ser debidas a mutaciones en alguna de las 4 subunidades del complejo sarcoglicano, que es un conjunto de proteínas de membrana relacionadas con la distrofina, cada una de ellas codificada por un gen diferente.
Hay formas clínicas de sarcoglicanopatías con un perfil, clínico más benigno que son superponibles a las calpainopatías.
Existen otras formas de distrofia de cinturas no debidas a alteraciones en genes estructurales con expresión fenotípica muy variable aún dentro de la misma familia afectando la musculatura proximal, la distal o ambas (LGMD2B). Las formas de distrofia de cinturas con herencia dominante son mucho menos frecuentes y entre ellas cabe destacar las asociadas a miocardiopatía y contracturas articulares conocidas como formas de Emery-Dreyfussdominante que se deben a mutaciones en el gen de la lamina A/C aunque sub espectro fenotípico no está totalmente esclarecido. En las tablas 5 y6 se adjunta un resumen de las características clínicas de este grupo de distrofias.
El diagnóstico clínico se apoya en los hallazgos de la biopsia que muestra hallazgos inespecíficos de naturaleza distrófica e intensidad variable siendo de gran utilidad el comportamiento tincional con los anticuerpos frente a las diferentes subunidades del complejo sarcoglicano, la calpaína y la disferlina que sirven para orientar el diagnóstico molecular de confirmación.
Distrofia facioescapulohumeral y síndromes relacionados
Se trata sin duda de la distrofia que presenta una mayor versatilidad clínica y donde los hallazgos moleculares no han permitido establecer aún una verdadera clasificación y las correspondientes correlaciones fenotípicas por lo que nos referiremos de forma general al síndrome facioescapulohumeral (SFEH) dentro del cual se puede individualizar una forma nosológica con un correlato molecular bastante bien definido y otras formas de causa desconocida que ilustran la heterogeneidad genética del síndrome. El SFEH se caracteriza por la presencia de debilidad más o menos progresiva que afecta a la musculatura facial y escapular y que puede tener un origen miopático o neurógeno.
Dentro de él, la causa más frecuente es la distrofia facioescapulohumeralque es una miopatía de base genética transmitida habitualmente con un patrón de herencia autosómico dominante aunque puede haber casos esporádicos debidos a mutaciones de novo.
Esta distrofia no tiene un patrón clínico uniforme, aunque la clínica de las formas más típicas se inicia de forma insidiosa a partir de la década de la vida, comenzando por la musculatura facial que da el característico aspecto inexpresivo a estos pacientes que son incapaces de esbozar siquiera una sonrisa o cerrar completamente los ojos. Posteriormente se afecta la musculatura que fija la escápula, dando lugar a una escápula alata, alcanzando finalmente los miembros inferiores. Un 20% de los afectados está confinado a una silla de ruedas en la edad intermedia de la vida y se corresponden con las formas de inicio infantil precoz.
En el otro extremo fenotípico se encuentran individuos portadores con una agenesia o hipodesarrollo de algún músculo como única manifestación de la enfermedad. Una de las características más llamativas de la enfermedad es su carácter asimétrico. Existen casos esporádicos aunque para asegurar esta condición, debe excluirse cuidadosamente la presencia de signos miopáticos mínimos en los padres.
El diagnóstico es clínico. La CPK es normal o moderadamente elevada y el patrón EMG es muchas veces de tipo mixto miopático-denervativo. La biopsia muscular muestra un patrón distrófico de intensidad variable que a veces no se corresponden con la gravedad de la clínica.
Se ha localizado el gen responsable de la mayoría de casos conherencia dominante y algunos esporádicos en la región q35 del cromosoma 4, presentando una deleción cuyo tamaño variable se correlaciona con la gravedadde la enfermedad. No existe un consenso universal sobre cual es el límite superior dentro del rango patológico. Existen otros genes en otros locus cromosómicos aún desconocidos implicados en cuadros similares de naturaleza miopática
Distrofias congénitas
Bajo este término se engloban un grupo de entidades anatomoclínicas, de genética heterogénea y cuyo rasgo común es la asociación de debilidad muscular e hipotonía desde la infancia temprana, o artrogriposis con hallazgos miopáticos en la biopsia muscular no característicos de ninguna otra miopatía reconocible.
Desde el punto de vista clínico se dividen en cuadros con y sin participación del SNC que se transmiten de forma autosómica recesiva y cuadros con herencia dominante. Dentro de los cuadros sin participación cerebral existen variedades más o menos graves, dependiendo de la edad de comienzo y de la gravedad de las alteraciones esqueléticas asociadas.
Se distingue una forma miopática puray otra que es posible sea una variante de la anterior con pequeñas alteraciones estructurales del SNCvisibles en la RNM debidas probablemente a un retraso de la mielinización (en ocasiones puede haber una franca afectación de sustancia blanca) y que presentan una inteligencia normal aunque a veces tienen crisis epilépticas. En este grupo un rasgo fenotípico esencial para el diagnóstico, es la presencia de contracturas articulares y rigidez espinal que plantea el diagnóstico diferencial con la distrofia de Emery-Dreyfussy la miopatía de Bethlem.
Distrofia oculofaríngea
Se trata de una miopatía que se transmite con una herencia dominante y penetrancia casi completa que debuta por encima de los 50 años en forma de ptosis bilateral, con oftalmoparesia, debilidad leve de ambas cinturas y disfagia progresiva que condiciona trastornos alimentarios en el paciente. La evolución es muy lenta y apenas ocasiona incapacidad en otros músculos. La biopsia muestra un músculo de características distróficas con vacuolización y filamentos intranucleares.
El cuadro se debe a mutaciones en forma de expansión de un triplete GCG en el gen PABP2del cromosoma 14.Existen fenocopias de este cuadro debidas a alteraciones de tipo mitocondrial y formas oculofaringodistales descritas en Japón cuyo enclave nosológico no ha sido determinado aún.
Distrofia de Emery-Dreyfuss
Esta distrofia se transmite con herencia recesiva ligada al cromosoma X y se caracteriza clínicamente por la presencia de contracturas precoces de la articulación del codo, del tendón de Aquiles y de la musculatura cervical posterior, antes de desarrollar debilidad muscular. Esta es moderada, de distribución húmero-peroneal y muy lentamente progresiva. Es característica de esta distrofia la presencia de un trastorno de la conducción cardíaca que puede provocar la muerte súbita y que puede evitarse con la implantación de un marcapasos.
El diagnóstico se puede hacer estudiando la presencia de emerina en zar el diagnóstico molecular ya que el gen de la emerina es muy grande y su estudio completo muy laborioso.
Distrofias distales
Existen distrofias caracterizadas por una afectación preferentemente distal y a veces de manera casi exclusiva. Pueden afectar de manera predominante al compartimento anterior, al posterior o a ambos. Existen 4 formas no alélicas transmitidas con herencia dominante (dos con inicio precoz, una con inicio tardío y otra debilidad de cuerdas vocales y faríngea asociada) y otras dos con herencia recesiva
Síndromes miotónicos
Se trata de un conjunto de trastornos de etiología muy heterogénea agrupados en base a la presencia en todos ellos de miotonía clínica o eléctrica. La miotonía se define clínicamente como la dificultad para la relajación muscular post-contracción. Su correlato electromiográfico se caracteriza por la presencia de descargas de elevada frecuencia, derivadas de una excesiva irritabilidad de la membrana muscular.
Se pueden distinguir dos grupos: el primero constituido por la distrofia miotónicay la miopatía proximal con miotoníay el segundo en el que se incluyen las parálisis periódicas, la paramiotonía congénita, la miotonía congénitaen sus variantes dominante o recesiva. Existen otros síndromes miotónicos con anomalías dismórficas como la condrodistrofia miotónicade la que sólo mencionaremos los principales rasgos ya que es muy rara y no entra habitualmente en el diagnóstico diferencial.
Fuente
- Beckmann JS, Brown RH, Muntini F, Urtizberea A, Bonnemann C, Bushby KMD. Workshop report: the 1766th/67th ENMC sponsored workshop-the limb-girdle muscular dystrophies. Neuromusc Disorders 1999; (in press)
- Emery AEH (ed). Neuromuscular disorders: clinical and molecular genetics. John Wiley & Sons, Chichester, 1998.
- Barohn RJ, Amato AA, Griggs RC. Overview of distal myopathies: from the clinical to the molecular. Neuromusc Disord 1998; 8: 309-316.
- Bushby KMD. Making sense of the limb-girdle muscular dystrophies. Brain 1999; 122: 1403-1420.
- Bushby KMD. The limb-girdle muscular dystrophies-multiple genes, multiple mechanisms. Hum Mol Genet 1999; 8: 1875-1882.
Dubowitz V. Muscle disorders in childhood. 2 Edition. W. Saunders Company, London, pp 134-176.dystrophy type 2G is caused by mutations in the gene encoding the sarcomeric protein.
