Síndrome carcinoide
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Síndrome carcinoide. Los tumores carcinoides son las neoplasias endocrinas más frecuentes del tubo digestivo y, además, los de apéndice e íleon son los tumores malignos más frecuentes de estas estructuras. En Estados Unidos, se estima que la incidencia de estos tumores es de unos 15 casos por millón de habitantes y año. Pero como son de pequeño tamaño, crecimiento lento y curso clínico silente e insidioso, el diagnóstico frecuentemente se demora varios años. En otros casos, el carcinoide constituye un hallazgo incidental durante una apendicectomía o una exploración rectoscópica.
Sumario
Anatomía patológica
Los carcinoides son tumores solitarios o múltiples, de tamaño generalmente inferior a 1,5 cm de diámetro, color amarillento por su rico contenido en lípidos y aspecto nodular. En los localizados en el intestino delgado, el tamaño del tumor y la invasión de la muscular propia son dos criterios histopatológicos de gran importancia para el pronóstico. Así, los carcinoides de íleon con invasión transmural y tamaño superior a 2 cm metastatizan muy frecuentemente en los ganglios linfáticos regionales y en el hígado. Las metástasis en huesos y en otros órganos son menos frecuentes y más propias de los carcinoides atípicos bronquiales.
Características
El carcinoide contiene células pequeñas y de aspecto nuclear homogéneo que con frecuencia poseen la capacidad para reducir o captar las sales de plata (reacción argentafín). En la actualidad el diagnóstico es inmunohistoquímico, puesto que estas células reaccionan con anticuerpos dirigidos contra la cromogranina y la sinaptofisina. Otra característica de gran importancia es la evidencia ultraestructural de gránulos de neurosecreción intracelulares donde se acumulan productos hormonales, cuya liberación a la circulación sistémica es la responsable del cuadro clínico conocido con el término de síndrome carcinoide. El potencial endocrino de los tumores carcinoides es muy heterogéneo, ya que pueden secretar sustancias tan diversas como serotonina, 5-hidroxitriptófano (5-HTP), histamina, calicreínas, taquicininas, catecolaminas, prostaglandinas y somatostatina, entre otras. El significado de algunas de estas sustancias en la fisiopatología del síndrome carcinoide no está aclarada. Con todo, la serotonina es el principal marcador bioquímico y la cuantificación de su metabolito urinario, el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIA), es de gran importancia para el diagnóstico.
Manifestaciones clínicas
Independientemente de la sintomatología sistémica, característica del síndrome carcinoide, algunos pacientes pueden presentar síntomas locales que, más que a la propia masa tumoral, son debidos a la reacción fibroesclerosante peritumoral mediada por la serotonina, sustancia que estimula la fibrogénesis y la proliferación fibroblástica. La reacción desmoplástica local, característica importante de los carcinoides intestinales, estenosa la luz, favorece la formación de vólvulos y puede provocar isquemia por fibrosis y acortamiento del mesenterio. Este complejo lesional explica que, ocasionalmente, el enfermo sufra dolor abdominal intermitente de tipo cólico u oclusión total e isquemia intestinal.
Alrededor del 10 al 18% de todos los tumores carcinoides desarrollan el síndrome carcinoide. El prototipo más habitual en la práctica clínica es el de un tumor localizado en el intestino delgado, con preferencia en el íleon terminal, asociado a enfermedad metastásica hepática, secreción importante de serotonina y con una población celular argentafín positiva. La afección tumoral del hígado es clave para la expresividad clínica de los carcinoides localizados en el intestino delgado, ya que el hígado normal contiene enzimas que inactivan en gran medida y con prontitud los polipéptidos drenados por el sistema portal. Las metástasis, además de aumentar la masa tumoral, incorporan sus productos a la circulación sistémica a través de las venas suprahepáticas, lo que impide su degradación en el hígado. Con menos frecuencia, los carcinoides, generalmente de bronquio o gónadas, tienen acceso directo a la circulación general, por lo que el síndrome carcinoide puede aparecer más tempranamente, antes de que se produzcan metástasis, lo que propicia un diagnóstico más precoz y una terapia más radical y efectiva. En los tumores carcinoides del intestino delgado con metástasis hepáticas, el cuadro clínico está integrado por los siguientes síntomas y signos:
Hepatomegalia tumoral
Existe hepatomegalia nodular y, con frecuencia, dolorosa. La necrosis de algún nódulo puede causar dolor agudo, frote, fiebre y leucocitosis.
Manifestaciones cutáneas
Más del 90% de los pacientes con síndrome carcinoide presenta episodios paroxísticos de enrojecimiento cutáneo o crisis de rubor o vasomotoras que se localizan en la mitad superior del cuerpo, especialmente en la cara y el cuello, y consisten en la aparición de una amplia mancha eritematosa, brillante, homogénea, de bordes nítidos y que se acompaña de intensa sensación de calor. El acceso suele durar de 2 a 10 min y va seguido de cefalea. Estas crisis pueden aparecer espontáneamente o estar desencadenadas por las emociones, la ingesta de alcohol o la palpación del hígado. En las fases tardías, después de múltiples episodios de rubor facial, pueden observarse telangiectasias en nariz y pómulos sobre un fondo de eritrosis o de eritrocianosis con ligera infiltración edematosa.
El principal agente implicado en la fisiopatología del rubor cutáneo, que se asocia al carcinoide del intestino delgado, es el neuropéptido K, potente vasodilatador que pertenece, como la sustancia P, al grupo de las taquicininas. Otras sustancias, como las bradicininas, prostaglandinas y catecolaminas, están también involucradas en la génesis del rubor carcinoide. La histamina es la responsable de un rubor peculiar, distinto, que acompaña al carcinoide gástrico. Aunque muy raramente, algunos pacientes pueden presentar, en estadios avanzados, manifestaciones cutáneas leves de tipo pelagroide que se deben al hiperconsumo de triptófano por la síntesis excesiva de serotonina, capaz de producir deficiencia de ácido nicotínico.
Manifestaciones digestivas
Más del 75% de los pacientes tiene diarrea por el aumento de serotonina que causa hipermotilidad y aumento de las secreciones intestinales. Esta diarrea suele ser episódica, explosiva y acuosa y acompañarse de dolor abdominal y borborigmos. En algunos pacientes, la diarrea es crónica y se exacerba durante los paroxismos de vasodilatación y otros, en períodos avanzados, desarrollan malabsorción y esteatorrea de génesis incierta.
Manifestaciones respiratorias
Las crisis de broncospasmo con sibilancias y disnea suelen asociarse a las de rubor y sólo aparecen en el 10 al 20% de los casos, pero pueden ser graves. Su origen parece ser la bradicinina y la histamina, por lo que son más frecuentes en los carcinoides del intestino primitivo anterior. En estos pacientes está contraindicado el uso de bloqueantes adrenérgicos, ya que incrementan el broncospasmo y la crisis vasomotora.
Manifestaciones cardíacas
Entre el 15 y el 45% de los pacientes con síndrome carcinoide presenta una cardiopatía valvular que predomina en el lado derecho, siendo la insuficiencia tricuspídea y la estenosis pulmonar la combinación más frecuente. Estas lesiones se producen lentamente y están estrechamente relacionadas con la serotonina que ocasiona fibrosis, engrosamiento y deformidad del aparato valvular. Además, la disfunción cardíaca puede incrementarse algunas veces, por el aumento del gasto cardíaco, que se atribuye a la producción predominante de sustancia P, un potente vasodilatador.
Otros síntomas
Ocasionalmente pueden aparecer diversos síndromes fibroesclerosantes, fibrosis que puede afectar al pericardio, peritoneo, retroperitoneo o pene (enfermedad de La Peyronie). Algunos carcinoides ováricos provocan una fibrosis retroperitoneal grave, pero, en general, estos síndromes son más frecuentes en los carcinoides que proceden del intestino medio. Por otro lado, los tumores carcinoides pueden formar parte de los síndromes endocrinos múltiples y no es raro que se asocien también a una segunda enfermedad neoplásica (20%), sobre todo de colon, mama y próstata.
Crisis carcinoides
Es la manifestación más grave y puede aparecer durante la inducción anestésica, la manipulación quirúrgica del tumor o tras la necrosis tumoral, situaciones en las que la liberación masiva a la circulación sistémica de péptidos vasoactivos puede deparar un cuadro grave de hipotensión arterial, broncospasmo, diarrea y rubefacción generalizada que se prolonga durante horas o días. Son frecuentes la angustia y los trastornos del ritmo cardíaco. El pronóstico grave de las crisis carcinoides ha cambiado totalmente desde la aparición de los análogos de la somatostatina. La administración intravenosa de 100 a 500 µg de octreótido va seguida de una respuesta espectacular con la reversión del cuadro clínico y la recuperación del paciente. En el futuro, la administración de análogos de acción prolongada antes de la cirugía de estos tumores deberá ser una premedicación rutinaria.
Diagnóstico
La determinación de la concentración de 5-HIA, metabolito de la serotonina, en la orina de 24 h, es la prueba más importante para el diagnóstico. En condiciones normales, la excreción no supera los 9 mg (47 µmol). Cuando es superior a 25 mg, es prácticamente diagnóstica de síndrome carcinoide, siempre que se haya evitado, en los días anteriores, la ingesta de alimentos ricos en serotonina (plátanos, nueces, piña, ciruelas, aguacates) y ciertos medicamentos como paracetamol, salicilatos y levodopa, que pueden falsear los resultados. En pocas ocasiones hay que recurrir a la determinación de serotonina en la sangre o en las plaquetas. Ciertos síndromes digestivos, como la oclusión intestinal aguda, la enfermedad de Whipple y la enfermedad celíaca del adulto, pueden cursar también con incrementos en la eliminación urinaria de 5-HIA, pero no plantean en la práctica problemas de diagnóstico diferencial.
Una vez identificada la existencia del síndrome carcinoide, el siguiente paso, de singular importancia pronóstica y terapéutica, es la valoración del grado de extensión de las metástasis y el diagnóstico histopatológico. En la actualidad, una de las técnicas de imagen más sensibles es la gammagrafía con octreótido marcado que se fija a los receptores de la somatostatina, lo que permite la visualización de las metástasis en cualquier región del cuerpo y la detección de localizaciones que escapan a la tomografía computarizada (TC). Además, la utilización conjunta de ecografía endoscópica y de gammagrafía de receptores de somatostatina aumenta la sensibilidad para descubrir los tumores menores de 2 cm de diámetro. La ecografía, la TC y la arteriografía selectiva son exploraciones menos valiosas para el estudio de la localización y extensión de estos tumores. La radiología convencional (tránsito intestinal baritado) puede ser útil para reconocer la reacción desmoplástica peritumoral. La biopsia hepática es el mejor procedimiento para el diagnóstico histológico de los carcinoides intestinales, puesto que la invasión tumoral del hígado es la norma en el momento del diagnóstico del síndrome.
Tratamiento
Debido al curso indolente de los carcinoides, cuando se realiza el diagnóstico, generalmente ya existen metástasis. Los objetivos terapéuticos, por tanto, deben ir encaminados a reducir la masa tumoral y lograr un alivio sintomático mediante el bloqueo hormonal. Este último se consigue eficazmente con la administración de octreótido, análogo de la somatostatina, que aminora las crisis de vasodilatación, la diarrea y el broncospasmo. Además, disminuye las concentraciones plasmáticas de taquicininas y la excreción urinaria de 5-HIA. Los tratamientos mantenidos con octreótido, además de mejorar la sintomatología, lentifican la evolución de la neoplasia, aumentan la supervivencia y en algunos casos han inducido regresión tumoral. Como efectos adversos se han descrito litiasis biliar y esteatorrea por deterioro de la función exocrina del páncreas y, más raramente, crisis de hipoglucemia por el bloqueo de la secreción de glucagón y de hormona del crecimiento. El octreótido se administra por vía subcutánea dos o tres veces al día. Actualmente, se ha introducido el uso de un análogo de más larga duración, el lanreótido, con el que, con la administración de una única dosis semanal o quincenal, se logran resultados similares.
La eficacia de los análogos de la somatostatina ha relegado a los fármacos que, como la metisergida y ciproheptadina, eran utilizados anteriormente para el control de los síntomas. La disminución de la masa tumoral puede conseguirse con la cirugía, la embolización percutánea de la arteria hepática y con diversos quimioterápicos solos o en combinación (5-fluoruracilo, estreptotozina y otros). Cualquiera de estas medidas puede provocar la liberación masiva de productos hormonales a la circulación sistémica, por lo que es obligada la administración previa de octreótido y bloqueantes de los receptores histamínicos para evitar las crisis carcinoides.
Con la cirugía puede lograrse la eliminación del tumor primario, de los ganglios linfáticos afectos y de metástasis voluminosas de la superficie hepática. En casos seleccionados puede estar indicada la exéresis de un lóbulo hepático. La citorreducción quirúrgica va seguida de una mejoría clínica y de los marcadores bioquímicos, aunque no es tan seguro su efecto beneficioso sobre la supervivencia.
La embolización percutánea de la arteria hepática es un procedimiento citorreductor muy utilizado en los pacientes con metástasis hepáticas inoperables, ya que produce isquemia y necrosis de los focos metastásicos. La administración posterior de 5-fluoruracilo por vía intraarterial puede mejorar los resultados. La quimioterapia, con o sin embolización de la arteria hepática, se reserva para los pacientes con respuesta fallida a los análogos de la somatostatina o que presentan signos de peor pronóstico, como son el deterioro de la función hepática, evidencia clínica de enfermedad cardíaca o 5-HIA superior a 150 mg/día (784 µmol/día). Por último, la inmunoterapia con alfa interferón, sola o en combinación con análogos de la somatostatina o embolización de la arteria hepática, puede instaurarse como último escalón en pacientes refractarios a otros tratamientos.
Fuente
- Ciril Ferreras Rozman, Medicina Interna, Ediciones Harcourt, 14 Edición, 2000.
- Chandrasekharappa SC, Guru SC, Manickam P, Olifemi S-E, Collins P, Emmert-Buck MR et al. Positional cloning of the gene for multiple endocrine neoplasia-Type 1. Science 1997; 276:404-407.
- Gagel RF, Tashjian AH, Cummings T, Papathanasopoulos N, Kaplan MM, De Lellis RA et al. The clinical outcome of prospective screening for multiple endocrine neoplasia type 2s. N Engl J Med 1988; 318: 478-484.
- Marsh DJ, Mulligan LM, Eng CH. RETProto-oncogene mutations in Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 and Medullary thyroid carcinoma. Horm Res 1997; 47:168-178.
