Síndrome de Phelan-McDermid

Síndrome deleción 22q13

El Síndrome de Phelan-McDermid , o deleción del cromosoma 22q13, es una condición genética considerada enfermedad rara. Está causada en la mayoría de casos por la pérdida de material genético del extremo terminal del cromosoma 22. Esta pérdida se produce durante la división celular, cuando los cromosomas se alinean y replican, algunos de ellos se rompen y se pierden.

Características más comunes

• Cada caso es diferente, ya que cada uno ha perdido diferentes cantidades y/o partes del código genético. Esto hace que sea muy difícil saber cómo va a afectar al niño de forma particular y su gravedad, aunque existen algunas características comunes.Discapacidad intelectual de diversos grados

Trastornos del desarrollo. Más del 75% de los pacientes presentan: Crecimiento normal o acelerado, manos grandes y carnosas, uñas de los pies displásicas, pestañas largas, percepción del dolor reducida, movimientos bucales frecuentes.

• Ausencia o retraso del habla.

Síntomas de autismo o Trastorno del Espectro Autista

También pueden presentar

Dolicocefalia, orejas grandes o de elfo, mejillas y párpados hinchados, ojos hundidos, aplanamiento de la parte media facial, puente nasal amplio, nariz bulbosa, barbilla afilada, hoyuelo sacro, sudoración reducida con tendencia al acaloramiento, y dificultades de alimentación. Otros problemas menos frecuentes: estrabismo, maloclusión dental, paladar ojival, reflujo gastroesofágico, problemas renales y convulsiones.

Problemas médicosmás comunes

Los Quistes Aracnoides, Disfagia de líquidos, Diarrea crónica, Retrasos en el desarrollo

Reflujo Gastroesofágico,Crecimiento anormal, Hipotonía, Linfedema, Dilatación de los ventrículos cerebrales Regulación de la temperatura corporal anormal , Otitis media recurrente, Convulsiones, Retrasos o ausencia de habla, Subluxación, Reflujo Vesicoureteral, Ptosis, Estrabismo, Problemas de visión

El diagnóstico

Cuando los problemas de desarrollo comienzan a ser evidentes, se comienza una batería de test para descartar las enfermedades comunes. Cuando los resultados apuntan a un posible origen genético

Etiología

La deleción afecta la región terminal del brazo largo del cromosoma 22 (el cromosoma paterno en 75% de los casos), desde 22q13.3 hasta 22qter. Aunque la deleción es el resultado de una mutación espontánea en la mayoría de las ocasiones, existe también una forma hereditaria debida a traslocaciones cromosomales familiares involucrando el cromosoma 22. En la forma de novo, el tamaño de la deleción es variable y puede ir desde los 130kbp seva fleto(130.000 pares de bases) hasta los 9Mbp (9.000.000 de pares de bases).

Algunos signos clínicos parecen estar correlacionados con el tamaño de la deleción, sin embargo, las características principales del síndrome parecen ser independientes del tamaño, y dependientes solo de la deleción del gen Shank3. Se cree que la haploinsuficiencia de Shank3 es la responsable de los déficits neurológicos del síndrome (Wilson et al., 2003).

Las proteínas codificadas por los genes Shank juegan un rol importante en la maduración y estabilización de las sinapsis entre neuronas en el cerebro. Estas proteínas proveen el soporte estructural para el asamblaje de los receptores de glutamato con el aparato de señalización intracelular y el citoesqueleto en la densidad postsináptica:

• La inducción experimental de la expresión de Shank3 ha mostrado ser capaz de producir la formación de espinas dendríticas funcionales en neuronas cerebelares lisas (sin espinas dendríticas) (Roussignol et al., 2005).

• La actividad de las redes de neuronas cerebrales regula la degradación de grandes grupos de proteínas postsinápticas a través de la proteína ubiquitina. Las proteínas Shank fueron identificadas como unas de las pocas proteínas de la densidad postsináptica que pueden ser degradadas por ubiquitinación (Waites et al., 2005)

Van Bokhoven et al. (1997) han asignado también el gen WNT7B a la posición 22q13.3. Wnt7b actúa a través Dvl1 para regular el desarrollo dendrítico. Rosso et al. (2005) descubrieron que la sobreexpresión de Wnt7b produce un aumento de la ramificación dendrítica en neuronas del hipocampo en el cerebro del ratón. Ratones knockout de Dvl1 son viables, fértiles y estructuralmente normales, pero muestran interacción social reducida y patrones de sueño anormales (Lijam et al, 1997)

Incidencia

Se desconoce con certeza la incidencia del síndrome de deleción 22q13. La técnica genética avanzada esencial para su diagnostico, hibridación fluorecente in situ (FISH por las siglas en inglés de Fluorescent In Situ Hybridization), está disponible solamente desde 1998 aproximadamente, y requiere de laboratorios con instalaciones especializadas. Actualmente se piensa que el síndrome de deleción 22q13 es pobremente diagnosticado, y que puede ser una de las principales causas de retraso mental idiopático (Manning and al. 2004).

Descripción

La casi totalidad de los niños afectados de deleción 22q13 presentan discapacidad cognitiva con efectos moderados a severos en el aprendizaje y el lenguaje. Presentan dismorfismos faciales menores, tales como uñas de los pies delgadas y quebradizas (78%); manos grandes y carnudas (68%); grandes pies; orejas prominentes y no muy bien formadas (65%); y otras características que no son evidentes al examen visual como hipotonia (97%); crecimiento normal o acelerado (95%); gran tolerancia al dolor (86%); convulsiones (porcentaje desconocido); estrabismo; anomalías de la médula espinal; visión central pobre

Vivir con 22q13

Cuando tienes un hijo sueñas con criarlo, verlo crecer y enseñarle todo lo que sabes. Hasta que descubres que tu niño tiene un microscópico defecto en un cromosoma, y todo cambia.

Sueñas con que tu niño algún día logrará andar, y un día lo consigue. Con gran dificultad, pero lo ha conseguido. Sueñas que tu hijo va a decirte mamá, y después de varios años de intenso trabajo, te lo dice. Luego sueñas que va a comer solo, que va a ir al baño, que va a subir escaleras, o que podrá mostrar dónde le duele… y unos sueños se cumplen y otros no.

Mientras tanto, cada día transcurre entre terapias del lenguaje para que no se le olvide como decir “mamá”, terapias físicas para que sus músculos se mantengan lo suficientemente fuertes para caminar y la continua incertidumbre de saber qué necesita, porque no es capaz de decirlo. Si tiene calor, o sed, o le duele algo, o si es feliz.Todo requiere hasta el último segundo de tu atención.

Ser padre es vivir siempre preocupado por tu hijo. A esta preocupación natural se le añade una incertidumbre constante por su salud, por sus comportamientos disruptivos, por la falta de comprensión.

Miedos a los que hay que sumar la incertidumbre de las consecuencias reales del Síndrome, por el profundo desconocimiento que hay sobre su evolución y su futuro.

Vivir con 22q13 es descubrir que un pequeño paso, aunque sea insignificante para otros, requiere de un gran esfuerzo y lo convierte es un gran paso para nosotros. Pequeños gestos que nos llenan de ilusión para seguir adelante.

Fuentes

• Bonaglia MC, Giorda R, Mani E, Aceti G, Anderlid BM, Baroncini A, Pramparo T, Zuffardi O (2005) Identification of a recurrent breakpoint within the SHANK3 gene in the 22q13.3 deletion syndrome. J Med Genet (Epub ahead of print) PMID 16284256.
• Manning MA, Cassidy SB, Clericuzio C, Cherry AM, Schwartz S, Hudgins L, Enns GM, Hoyme HE (2004) Pediatrics 114(2):451-7. PMID 15286229
• Phelan MC, Rogers RC, Saul RA, Stapleton GA, Sweet K, McDermid H, Shaw SR, Claytor J, Willis J, Kelly DP (2001) 22q13 deletion syndrome. Am J Med Genet, Vol. 101, No. 2., pp. 91-99. PMID 11391650.
• Rosso SB, Sussman D, Wynshaw-Boris A, Salinas PC (2005) Wnt signaling through Dishevelled, Rac and JNK regulates dendritic development. Nature Neurosci. 8: 34-42, 2005. PMID 15608632
• Roussignol G, Ango F, Romorini S, Tu JC, Sala C, Worley PF, Bockaert J, Fagni L (2005) Shank expression is sufficient to induce functional dendritic spine synapses in aspiny neurons. J Neurosci, Vol. 25, No. 14., pp. 3560-3570. PMID 15814786
• Van Bokhoven H, Kissing J, Schepens M, van Beersum S, Simons A, Riegman P, McMahon J A, McMahon AP, Brunner HG (1997) Assignment of WNT7B to human chromosome band 22q13 by in situ hybridization. Cytogenet. Cell Genet. 77: 288-289. PMID 9284940
• Waites CL, Craig AM, Garner CC (2005) Mechanisms of vertebrate synaptogenesis. Annu Rev Neurosci, Vol. 28, pp. 251-274. PMID 16022596.
• Wilson HL, Wong ACC, Shaw SR, Tse WY, Stapleton GA, Phelan MC, Hu S, Marshall J, McDermid HE (2003) Molecular characerisation of the 22q13 deletion syndrome supports the role of haploinsufficiency of SHANK3/PROSASP2 in the major neurological symptoms. J Med Genet 40:575-584. PMID 12920066