Sindrome de Holt-Oram

Síndrome de Holt-Oram Concepto: El síndrome de Holt-Oram (HOS de sus siglas en inglés Holt-Oram Syndrome) es la forma más común del síndrome corazón-mano y se caracteriza por anomalías esqueléticas de las extremidades superiores y defectos cardíacos congénitos de grado leve a grave.

Sindrome de Holt-Oram

La displasia atriodigital, también conocida como síndrome corazón-mano, se refiere a un grupo de trastornos congénitos que se caracterizan por malformaciones de las extremidades superiores y el corazón. El Síndrome de Holt-Oram, en adelante SHO (OMIM 142900/ORPHA392), es una de las formas más frecuentes y mejor conocidas de estos síndromes (Zaragoza, 2016). Fue descrito por Mary Clayton Holt y Samuel Oram en 1960 (Holt-Oram, 1960) y se caracteriza por una disfunción del desarrollo embrionario con malformaciones en las extremidades superiores, implicando a huesos radiales, tenares o hipotenares (Iwanicka-Pronicka, 2016), junto con un historial familiar de malformación cardiaca congénita, principalmente defecto atrial septal de tipo ostium secundum (Su W, 2016). Se han descrito anomalías en el sistema de conducción, como la fibrilación auricular paroxística (Guo, 2016), a veces asociada con trastornos de la frecuencia cardiaca así como varios grados de bloqueo auriculoventricular. Rara vez asocia otro tipo de malformaciones, como las orales y maxilofaciales (Arslanoglu, 2016) entre otras. El SHO es una enfermedad ultra rara, se estima una prevalencia de 1 por cada 100.000 nacidos vivos (Ali, 2016) y está causado por mutaciones en el gen TBX5, localizado en 1966 en el cromosoma 12 (12q24.1). El gen TBX5 codifica el factor de transcripción T-box5 (D’Aurizio 2016) que regula la cardiogénesis, mediante la expresión de otros genes implicados en el desarrollo cardíaco y de las extremidades durante la embriogénesis. Hasta la fecha se han encontrado pacientes con SHO con casi un centenar de mutaciones del gen TBX5, la mayoría de los cuales causan un truncamiento prematuro de la transcripción primaria produciendo haploinsuficiencia (Steimle, 2016), una situación en la cual la proteína producida por una sola copia de un gen normal no es suficiente para garantizar una función normal.

Epidemiología

La prevalencia se estima en 1/100.000 nacidos vivos (en Hungría), pero se han descrito varios casos en todo el mundo.

Descripción clínica

El cuadro clínico del HOS cubre un amplio espectro de defectos de las extremidades superiores, que incluyen siempre defectos del eje radial y defectos cardíacos. Las anomalías del eje radial de las extremidades superiores incluyen malformaciones de los huesos del carpo así como pulgares trifalángicos o ausentes, focomelia, hipoplasia o aplasia afectando al radio lo que a menudo da lugar a longitud desigual de los brazos, defectos transversales en las extremidades superiores que incluyen pronación y supinación anómala del antebrazo. Las anomalías de las extremidades superiores pueden ser más graves en el lado izquierdo que en el derecho. Las malformaciones cardíacas congénitas observadas con más frecuencia son la comunicación interauricular, tipo ostium secundum (ASD) y la comunicación interventricular (CIV). Se han descrito anomalías en el sistema de conducción, como la fibrilación auricular paroxística, a veces asociada con varios grados de bloqueo auriculoventricular. Otro tipo de anomalías que se han descrito incluyen anomalías craneofaciales, axilares, traqueales, vertebrales y de las extremidades inferiores, así como sordera, situs inversus abdominal y anomalías renales, pero en muchos casos estos hallazgos reflejan fenocopias del síndrome en vez del propio HOS.

Etiología

El HOS está causado por mutaciones en el gen TBX5 localizado en el cromosoma 12 (12q24.1). El gen TBX5 codifica para T-box5, un factor de transcripción que regula la expresión de otros genes implicados en el desarrollo cardíaco y de las extremidades. Más del 85% de los individuos SHO diagnosticados clínicamente son portadores de una mutación TBX5.

Métodos diagnósticos

El diagnóstico del HOS está basado tanto en los hallazgos clínicos como en la historia familiar. Puede confirmarse con el estudio genético molecular del gen responsable.

Diagnostico diferencial

El diagnóstico diferencial incluye: síndromes corazón-mano tipo 2 y corazón-mano tipo 3, braquidactilia-pulgar largo, trastornos relacionados con SAL4, síndromes cubital-mamario, corazón-mano tipo esloveno y de microdeleción 22q11.2 distal, anemia de Fanconi, asociación VACTERL, embriopatía por talidomina, síndrome del ácido valproico así como otras exposiciones a teratógenos in utero.

Diagnostico prenatal

Las pruebas prenatales se basan en el análisis de ADN procedente del feto obtenido tras amniocentesis y biopsia corial, y pueden ser útiles para confirmar los hallazgos de la ecografía y ecocardiografía en familias con una mutación HOS conocida.

Consejo genético

La mayoría de las mutaciones en el HOS se producen de novo. El HOS se hereda de forma autosómica dominante presentando una penetrancia completa para las malformaciones de las extremidades superiores, un 75% de penetrancia para las malformaciones cardíacas congénitas y una expresividad variable, que conduce a un amplio espectro de fenotipos. Debe ofrecerse asesoramiento genético a los padres portadores de una mutación en el gen TBX5, informándoles del 50% de riesgo de transmitirla a sus hijos.

Manejo y tratamiento

El manejo es multidisciplinar e involucra a genetistas, cardiólogos, cirujanos ortopédicos y ortopédicos pediátricos, así como redes de apoyo social. Los pacientes con bloqueo cardíaco avanzado pueden requerir un marcapasos permanente. Se recomienda un ecocardiograma cada cinco años si existen defectos cardíacos. Se recomienda realizar electrocardiogramas (ECG) anuales a los adultos.

Pronóstico

El pronóstico es variable. El manejo funcional en la vida cotidiana del paciente estará limitado por el tipo y la gravedad de las anomalías de las extremidades superiores que presente. La esperanza de vida depende de la gravedad de las anomalías cardíacas.

Fuentes

• Sitio Web: https://revistageneticamedica.com/2017/03/14/sindrome-de-holt-oram/
• Sitio Web: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=ES&Expert=392
• Sitio Web: http://www.genagen.es/sindrome-holt-oram/
• Sitio Web: http://www.revespcardiol.org/es/sindrome-holt-oram-descripcion-una/articulo/90040554
• Sitio Web: http://www.elsevier.es/es-revista-medicina-clinica-2-pdf-S0025775310005750-S300