EcuRed - Contribuciones del colaborador [es]

Síndrome hemolítico urémico atípico

2018-02-07T12:25:12Z

MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2:

{{Definición
|nombre= Síndrome hemolítico urémico atípico
|imagen=Sindrome_hemolitico_uremico_atipico.jpg
|concepto= Sindrome hemolítico urémico atípico(SHUa) se denomina cuando raramente, el SHU se produce como consecuencia de una desregulación de la vía alternativa del sistema del complemento determinada por alteraciones genéticas, lo que conduce al desarrollo de daño endotelial y fenómenos de MAT sistémica2.
|género=Medicina
}}
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== síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa)==
El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica que se define por la tríada anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda. Las lesiones histológicas del SHU se caracterizan por la aparición de microangiopatía trombótica (MAT) sistémica, que afecta preferentemente a los vasos renales, observándose engrosamientos de la pared, trombosis y obstrucción de la luz vascular. La mayoría de los casos de SHU son causados por una infección entérica por Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC: Shiga Toxin Escherichia Coli) u otros gérmenes productores de verotoxina (VTEC), dando lugar a lo que se conoce como SHU típico o STEC (VTEC)-SHU. Así mismo, la lesión de MAT y SHU puede ser secundaria a otras enfermedades subyacentes, fármacos, ciertos tipos de trasplantes o al embarazo. Raramente, el SHU se produce como consecuencia de una desregulación de la vía alternativa del sistema del complemento determinada por alteraciones genéticas, lo que conduce al desarrollo de daño endotelial y fenómenos de MAT sistémica. Este tipo de SHU se denomina SHU atípico (SHUa) y constituye una enfermedad grave, de mal pronóstico y elevada morbimortalidad. El pronóstico del SHUa es sombrío pese al tratamiento intensivo recomendado con terapia plasmática (TP) y medidas de soporte vital. Más del 50 % de los pacientes con SHUa fallecen, requieren diálisis o presentan daño renal permanente durante el año siguiente al diagnóstico.
Los recientes avances en la caracterización del componente genético del SHUa (incluyendo la identificación de múltiples mutaciones y polimorfismos en los genes que codifican ciertas proteínas del complemento) han permitido establecer que el daño endotelial producido por el complemento es un factor crítico de la fisiopatología de la enfermedad y postular que la inhibición del complemento es una opción terapéutica en estos pacientes. En 2011 las agencias reguladoras aprobaron en Estados Unidos y Europa la indicación de eculizumab (Soliris®; Alexion Pharmaceuticals, Connecticut, Estados Unidos), un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa inhibiendo la activación del C5 y bloqueando la generación de anafilotoxina proinflamatoria C5a y la vía lítica del complemento (causante de la lisis celular), para el tratamiento del SHUa. En estudios prospectivos en pacientes con SHUa, eculizumab ha demostrado interrumpir eficazmente el proceso de MAT y sus consecuencias, asociándose a largo plazo con mejorías hematológicas y de la función renal significativa.
== Clasificación etiológica de las microangiopatías trombóticas ==
El término MAT define una lesión histológica de arteriolas y capilares que se caracteriza por engrosamiento e inflamación de la pared vascular, desprendimiento de células endoteliales, ensanchamiento subendotelial por acúmulos de proteínas y material de lisis celular, y la presencia de trombos plaquetarios ocluyendo las luces vasculares (figura 1). Existen dos entidades clínicas caracterizadas por lesiones de MAT primaria, de causa y base fisiopatológica diferente: la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y el SHU.
[[Archivo:Figura1.jpg |miniaturadeimagen]]
La trombosis intravascular en la PTT es consecuencia de una deficiencia severa de la actividad metaloproteasa de ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1 motif, member 13), una enzima plasmática encargada de fragmentar los multímeros ultralargos del factor de von Willebrand. Dicha deficiencia puede ser de causa genética o adquirida por anticuerpos circulantes de tipo IgG que bloquean ADAMTS13 (especialmente en pacientes en tratamiento con antiagregantes plaquetarios).
El 90 % de los casos de SHU son causados por una infección entérica por STEC a partir de alimentos contaminados (SHU típico/STEC [VTEC]-SHU). La toxina Shiga ejerce un efecto lesivo directo sobre el endotelio vascular desencadenando diversos eventos celulares y vasculares que conducen al desarrollo de MAT. Clínicamente suele debutar con dolor abdominal y diarrea, desarrollándose a los 4-10 días un fracaso renal agudo. El pronóstico suele ser bueno: la mortalidad es < 5 % y se obtiene la recuperación clínica completa en el 80 % de los pacientes.
Por otro lado, el SHUa es una enfermedad en la que los fenómenos de MAT son consecuencia de la desregulación de la vía alternativa del complemento sobre las superficies celulares. Esta alteración puede producirse por mutaciones o polimorfismos que disminuyan la actividad de proteínas reguladoras del complemento o que aumenten la función de proteínas activadoras. En ambos casos, la activación del sistema del complemento (inducida por diversos factores desencadenantes) no se controla adecuadamente y provoca daño endotelial y trombogénesis. De los más de 1.000 pacientes con SHUa publicados en la literatura, se han detectado mutaciones en una o más proteínas del complemento en un 50 % de ellos, aunque no se descarta que en el resto exista también un componente genético o ambiental que determine la alteración del sistema del complemento. De hecho, es destacable el hallazgo de autoanticuerpos contra el factor H del complemento (FH) en el 5-10 % de los pacientes con SHUa. A diferencia del STEC-SHU, que suele ser un evento único, el SHUa es una entidad crónica debido al origen genético de la enfermedad, con mal pronóstico. Tras un primer episodio de SHUa, la mortalidad es del 10-15 % y hasta un 50 % de los pacientes no recuperan la función renal.
Además de la infección por STEC o de la desregulación genética del complemento, existen otras muchas entidades clínicas y otros factores que pueden asociarse con el desarrollo de SHU o PTT (MAT secundarias). En niños, algunos casos se asocian con aciduria metilmalónica o, más frecuentemente (5 % de los casos de SHU en niños), con infecciones invasivas por serotipos de Streptococcus pneumoniae productores de la enzima neurominidasa, que exponen el criptoantígeno T en la superficie celular y originan el fenómeno de MAT, o bien por infección por virus H1N1. En adultos se han descrito casos de MAT asociados a infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, ciertos procesos neoplásicos, fármacos (quimioterápicos, inhibidores de la calcineurina [ciclosporina y tacrolimus], inhibidores de la mTOR [mammalian target of rapamycin; sirolimus, everolimus], inhibidores del factor de crecimiento vascular endotelial, antiagregantes plaquetarios o anticonceptivos orales, entre otros), la hipertensión arterial maligna, el trasplante de médula ósea o de órganos sólidos, el embarazo o enfermedades sistémicas (lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y síndrome antifosfolípido).
La tabla 1 presenta una propuesta de clasificación etiológica de las MAT. En algunos pacientes puede coexistir más de un factor etiológico responsable de la lesión de MAT, dando lugar a una clínica heterogénea. Recientemente se ha descrito que hasta un 25 % de los pacientes con STEC-SHU y un 86 % de las pacientes con SHU secundario a embarazo pueden presentar mutaciones en el sistema del complemento, pudiéndose considerar en estos casos que la enfermedad subyacente es en realidad un SHUa. En este sentido, la figura 2 representa el potencial solapamiento que puede darse entre estas entidades clínicas. Como el motivo de discusión principal de este documento es la actualización del SHUa mediado por alteraciones en la regulación del complemento, en los siguientes apartados únicamente se hace referencia a esta entidad.
[[Archivo:Tabla11.jpg|miniaturadeimagen]]
[[Archivo:Figura22.jpg|miniaturadeimagen]]

==Síndrome hemolítico urémico atípico: entidad clínica==
==Epidemiología==
El SHUa se considera una enfermedad ultra-rara. Existen muy pocos datos acerca de su incidencia y prevalencia, siendo limitados los conocimientos de la epidemiología real de la enfermedad. En Estados Unidos se estima que el SHUa tiene una incidencia anual de ~1-2 casos/millón de habitantes. En Europa, en un reciente estudio multicéntrico internacional se ha observado una incidencia de 0,11 casos/millón de habitantes de entre 0 y 18 años. Con relación a la prevalencia, la EMA (European Medicines Agency) estima que esta puede ser de ~3,3 pacientes por millón de habitantes/año en menores de 18 años, con cifras inferiores en adultos.
El SHUa afecta mayoritariamente a niños y adultos jóvenes, aunque puede aparecer en cualquier edad de la vida. El inicio de la enfermedad es más frecuente antes de los 18 años (60 vs. 40 %), siendo la distribución por sexos similar (con cierta preponderancia en mujeres cuando la enfermedad aparece en la edad adulta).
==Clínica==
El inicio de la clínica suele ser abrupto, aunque en un 20 % de los pacientes puede ser progresivo (semanas o meses) con anemia subclínica, trombocitopenia fluctuante y función renal conservada. El cuadro se caracteriza por la tríada de anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia y fracaso renal agudo. Los niveles altos de lactato deshidrogenasa (LDH), los niveles indetectables de haptoglobina y la presencia de esquistocitos confirman la presencia de hemólisis intravascular. Se observa hematuria, proteinuria y/o fracaso renal agudo (con o sin oligoanuria). La presencia de hipertensión arterial, por sobrecarga de volumen o por lesión vascular, es frecuente.
Aunque las lesiones en el SHUa afectan predominantemente a los vasos renales, el carácter difuso del fenómeno de MAT conduce a la afectación de la microvasculatura de otros órganos (cerebro, corazón, intestinos, páncreas y pulmones)1, lo que explica la aparición frecuente de síntomas extrarrenales. Los más frecuentes son los de tipo neurológico (48 %), incluyendo irritabilidad, somnolencia, confusión, convulsiones, encefalopatía, accidente cerebrovascular, hemiparesias, hemiplejías o coma. El infarto de miocardio se ha descrito hasta en un 3 % de los pacientes con SHUa, pudiéndose relacionar con muerte súbita. La miocardiopatía, la insuficiencia cardíaca y la vasculopatía isquémica periférica también han sido descritas, así como la diarrea (30 %) y otros síntomas gastrointestinales (colitis, náuseas y vómitos o dolor abdominal). La variabilidad de la sintomatología dificulta el diagnóstico diferencial con otras causas de MAT.
==Fisiopatologías==
El sistema del complemento, formado por numerosas proteínas plasmáticas circulantes y asociadas a membranas celulares, es esencial en la defensa contra las infecciones, el procesamiento de complejos inmunes, la respuesta de anticuerpos y la eliminación de restos apoptóticos. Su activación por cualquiera de las vías existentes (clásica, de las lectinas y alternativa) conlleva la formación de complejos multiproteicos con actividad C3-convertasa que escinden la proteína C3, generando C3b (figura 3). Esta molécula puede unirse covalentemente a las superficies responsables de la activación del complemento, facilitando su fagocitosis por polimorfonucleares y macrófagos e iniciando el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana que conduce a la lisis celular. Además, el C3b amplifica exponencialmente la activación del complemento promoviendo la formación de más C3-convertasas. Para evitar que la activación del complemento lo consuma totalmente e impedir dañar los tejidos propios (el C3b se une indiscriminadamente tanto a patógenos como a células propias), existen numerosas proteínas reguladoras del proceso, como el FH, la proteína cofactor de membrana (MCP) y el factor I del complemento (FI), que disocian las C3-convertasas e inducen la degradación de C3b. En consecuencia, en condiciones normales los niveles de C3b se mantienen bajos y cuando se activa el complemento su depósito se limita a las estructuras responsables de esa activación.
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Estudios diversos han establecido que un 40-60 % de los pacientes con SHUa son portadores de mutaciones en genes del complemento (gen del factor H del complemento [CFH], gen de la proteína cofactor de membrana [MCP], gen del factor I del complemento [CFI], gen de la trombomodulina [THBD], gen del factor B del complemento [CFB] y gen del C3 [C3]) que se relacionan con la desregulación de la vía alternativa (tabla 2). El FH actúa en plasma controlando la homeostasis del complemento y sobre superficies celulares evitando el daño a componentes propios. Las mutaciones en FH asociadas con SHUa se agrupan en la región C-terminal, disminuyendo la protección de las superficies celulares al daño accidental producido por la activación del complemento, pero no afectan la regulación del complemento en plasma. La conclusión de estos estudios funcionales en mutantes de FH es que el SHUa es consecuencia de una lesión causada por el complemento debido a una pérdida de regulación de la actividad del complemento sobre las superficies celulares propias. El ensayo funcional de las mutaciones asociadas con SHUa encontradas en otros genes del complemento, como MCP, CFI, CFB o C3, han confirmado las hipótesis anticipadas en los estudios con FH, demostrando además que la desregulación de la activación del complemento sobre las superficies celulares que se produce en el SHUa puede deberse a una disminución en la actividad de las proteínas reguladoras o a una actividad anormalmente elevada de las C3-convertasas. Así, mientras que las mutaciones en FH, MCP, FI y en la trombomodulina (THBD) incapacitan a estas proteínas para realizar su función reguladora, las mutaciones en el factor B del complemento (FB) o C3 resultan en una C3-convertasa más activa.
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Un 5-10 % de los pacientes con SHUa presenta autoanticuerpos anti-FH dirigidos contra la región C-terminal, con consecuencias similares a las de las mutaciones en FH. Su papel en la patogénesis del SHUa no está completamente establecido, pero parecen asociarse con el inicio o las recurrencias de la enfermedad. El título de anticuerpos puede disminuir con el tiempo, debiéndose realizar su búsqueda al inicio del SHUa.
La penetrancia del SHUa en los portadores de mutaciones en alguno de los genes del complemento es del 50 % aproximadamente, siendo habitual que en familias con mutaciones identificadas solo algunos de los portadores desarrollen SHUa y que la presentación clínica sea variable. Existe también una gran heterogeneidad clínica entre pacientes no emparentados portadores de la misma mutación. Todo ello sugiere que deben de existir factores adicionales (genéticos y ambientales) que modulan el desarrollo y evolución de la enfermedad. La búsqueda de mutaciones del complemento en pacientes con SHUa y la realización de estudios de asociación casos-controles utilizando polimorfismos genéticos en genes candidatos o marcadores genéticos distribuidos a lo largo del genoma humano han identificado que algunas variantes (polimorfismos) de los genes CFH y MCP modulan la penetrancia y la gravedad de la enfermedad (tabla 2). Estas observaciones, junto con el hecho de que hasta un 10 % de los pacientes con SHUa tienen mutaciones en más de un gen del complemento, indican que la coincidencia de diferentes factores genéticos de riesgo es determinante para el desarrollo del SHUa (teoría de los multiple hits).
De forma adicional a las mencionadas alteraciones genéticas, en el inicio del SHUa participan también factores ambientales desencadenantes. Las mutaciones comentadas anteriormente predisponen a la enfermedad impidiendo una regulación adecuada del complemento sobre las superficies celulares ante una situación que dispare la activación del sistema en la microvasculatura. Los eventos infecciosos desencadenan el SHUa en el 50-80 % de los pacientes, especialmente los del tracto respiratorio superior (virus de la influenza H1N1). La diarrea por gastroenteritis puede preceder al SHUa hasta en un 30 % de los casos (incluyendo diarrea por STEC). En mujeres, el embarazo es un frecuente factor desencadenante de SHUa.

==Pronóstico==
La tabla 3 muestra la evolución clínica de los pacientes con SHUa según el tipo de mutación que presenten. En general, los pacientes con mutaciones en FH y C3 se asocian con un peor pronóstico durante el episodio de SHUa y los meses siguientes, con unas tasas de mortalidad o insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) y de recurrencia del 50-70 % y del 50 % respectivamente. Por el contrario, solo el 0-6 % de los pacientes con mutaciones en MCP fallecen o progresan a IRCT, aunque el riesgo de recaída es mayor. A medio plazo, 3 de cada 4 pacientes con mutaciones en FH, C3 o FB fallecen o presentan IRCT.
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==Diagnostico==
La figura 4 y la tabla 4 muestran, respectivamente, un algoritmo para el diagnóstico diferencial de MAT y las pruebas biológicas recomendadas en los pacientes con sospecha diagnóstica de SHUa. Debido a la rápida evolución y gravedad de la MAT, es necesario diferenciar en el proceso diagnóstico un primer nivel inmediato (primeras 24 h), que tiene como objetivo la identificación sindrómica e instauración precoz de medidas de soporte, de un segundo nivel dirigido al diagnóstico etiológico.
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En los pacientes con MAT la analítica mostrará la presencia de trombopenia (plaquetas < 150.000/mm o descenso > 25 % desde el inicio) y hemólisis microangiopática (hemoglobina < 10 mg/dl con test de Coombs directo negativo [si bien algunos pacientes con SHU relacionado con neumococo pueden presentar un test de Coombs directo positivo], LDH elevada, descenso de haptoglobina, reticulocitosis y presencia de esquistocitos). Aunque es posible detectar algunos esquistocitos en la mayoría de los pacientes con enfermedad renal, preeclampsia o válvulas mecánicas, un número de esquistocitos > 1 % es diagnóstico de MAT en ausencia de otra causa conocida.
La observación de unos niveles elevados de creatinina sérica, un filtrado glomerular (FG) bajo o la presencia de proteinuria o hematuria son indicativos de la disfunción renal. En pacientes pediátricos no se precisa biopsia renal para el diagnóstico. En adultos, la realización de una biopsia renal suele recomendarse ante un fracaso renal agudo para perfilar la etiología, descartar otros procesos y valorar el pronóstico, si bien la indicación de biopsia debe valorarse individualizadamente en los pacientes con sospecha de MAT debido al riesgo de sangrado.
Es necesaria una historia clínica completa que incluya la historia familiar y la búsqueda de factores desencadenantes, así como una exhaustiva exploración física. Contrariamente a lo que se consideraba hace años, en la actualidad se admite que los signos y síntomas de los diferentes tipos de MAT no son específicos y no permiten realizar el diagnóstico diferencial. Clásicamente, la distinción entre SHU y PTT se basaba en criterios clínicos, considerándose el SHU cuando predominaba la afectación renal y la PTT cuando predominaba la afectación neurológica. Sin embargo, se ha descrito que un 50 % de los pacientes con PTT presentan disfunción renal y un 50 % de los pacientes con SHUa presentan alteraciones neurológicas. Tampoco la clínica permite diferenciar entre STEC-SHU y SHUa, ya que hasta un 30 % de los casos de SHUa se inician tras una gastroenteritis o presentan diarrea (síntoma característico del STEC-SHU).
La detección de la toxina Shiga o el cultivo positivo de STEC en pacientes con MAT es diagnóstico de STEC-SHU, mientras que el diagnóstico de PTT requiere la demostración de que la actividad plasmática de ADAMTS13 es ≤ 5 %60. En el resto de los casos el diagnóstico deberá orientarse hacia SHUa, siendo necesario realizar pruebas adicionales para descartar MAT secundarias.

==Tratamiento==
==Terapia plasmatica==
Las dos modalidades de Terapia Plasmatica (TP) son la infusión de plasma (IP) y el recambio plasmático (RP). En la IP el paciente recibe plasma fresco congelado viroinactivado ajeno (FFP: fresh frozen plasma) con reguladores del complemento funcionales. En el RP se remplaza el plasma del paciente con SHUa por FFP, por lo que no solo se administran dosis elevadas de proteínas reguladoras del complemento funcionales, sino que también se eliminan los inhibidores solubles del complemento disfuncionales endógenos, con menor riesgo de sobrecarga de volumen. Además en el RP se depuran también los anticuerpos anti-FH y los posibles factores inflamatorios/trombogénicos que participan en el daño endotelial y la hiperagregación plaquetaria. Clásicamente, el tratamiento de elección recomendado en los episodios de SHUa consiste en la instauración precoz e intensiva de RP a volúmenes elevados en frecuencia variable según la actividad de la enfermedad, mientras que las IP suelen ser ineficaces, excepto en los escasos pacientes con déficit completo de FH. En general, la TP no se considera eficaz en pacientes con mutaciones en MCP, ya que esta es una proteína no circulante anclada a la membrana celular, observándose que prácticamente la totalidad de estos pacientes remiten tras un episodio de SHUa independientemente del uso de TP.
Aunque no se dispone de ensayos clínicos prospectivos, la TP ha sido empíricamente el tratamiento de elección para el SHUa durante años, tras observarse hace más de tres décadas que disminuía la mortalidad en pacientes con PTT-SHU.
En los pacientes con anticuerpos anti-FH, se ha observado que el tratamiento inmunosupresor concomitante a la TP puede mejorar los resultados. En estos casos, un título elevado de anticuerpos se correlaciona con un mayor riesgo de recaída y de secuelas renales.
La aparición de reacciones anafilácticas al FFP, la hipervolemia, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca o la hiperproteinemia son complicaciones potenciales de la IP. Las principales complicaciones del RP son la obstrucción de la vía venosa (6 %), hipotensión (5 %) y alergia (4 %), cuya frecuencia es más elevada en los pacientes pediátricos.
==Eculizumab==
Eculizumab es un anticuerpo IgG2/4κ monoclonal humanizado que se une a la proteína del complemento C5 con gran afinidad, bloqueando la escisión a C5a y C5b e impidiendo la generación del complejo C5b-9 del complemento terminal (complejo de ataque de membrana) (figura 3). En el SHUa la desregulación de la vía alternativa del complemento conlleva una activación incontrolada de este que provoca daño en estructuras propias mediante la formación del complejo de ataque de membrana. En este sentido, el bloqueo del complemento terminal con eculizumab reduce rápida y sostenidamente el proceso, y en múltiples casos publicados de pacientes con SHUa se ha observado una buena respuesta clínica al fármaco.
La eficacia y seguridad de eculizumab frente al SHUa ha sido evaluada en dos recientes estudios clínicos de fase II prospectivos, multicéntricos, controlados, abiertos y de 26 semanas de duración, en pacientes ≥ 12 años con enfermedad primaria o recurrente tras el TR. Uno incluyó 17 pacientes resistentes a TP (≥ 4 sesiones/semana) (estudio C08-002) y el otro 20 pacientes en tratamiento crónico con plasma (≥ 8 semanas) (estudio C08-003). Las mutaciones más frecuentes en estas poblaciones fueron las relacionadas con FH (15 pacientes) y FI. Tres pacientes presentaban mutaciones en MCP, tres en C3 y uno en FB. Se hallaron anticuerpos anti-FH en 4 pacientes y en 10 no se identificó ninguna alteración genética. En ambos estudios la respuesta al eculizumab fue similar entre los pacientes en los que se identificaron mutaciones y/o anticuerpos anti-FH y en los que no se halló ninguna alteración genética. La respuesta fue también similar independientemente del tipo de mutaciones identificadas. A los 6 meses de tratamiento con eculizumab las tasas de normalización hematológica (≥ 2 mediciones consecutivas normales de plaquetas y LDH) fueron del 76 % en el estudio de resistentes y del 90 % en el de crónicos. Las tasas de pacientes libres de eventos de MAT (no disminución de plaquetas > 25 %; sin necesidad de TP ni de nuevas sesiones de diálisis) fueron del 88 y del 80 %, observándose una reducción significativa de la tasa de intervenciones diarias para MAT (sesiones de IP/RP o nuevas sesiones de diálisis) desde 6 y 1,5 intervenciones en el nivel basal a ninguna (p < 0,0001). Al final del seguimiento el FG había aumentado significativamente en ambas poblaciones (resistentes: +31 ml/min/1,73 m2, p = 0,0001; crónicos: +6,1 ml/min/1,73 m2, p = 0,0003) y el 80 % de los pacientes resistentes que estaban en diálisis al inicio del tratamiento (4 de 5) pudieron abandonarla al final de este. Se observó que los pacientes que iniciaron eculizumab en los primeros 10 días tras el diagnóstico de SHUa presentaron un mayor incremento del FG que los que lo iniciaron a los 2-4 meses (+59 ml/min/1,73 m2 vs. +7 ml/min/1,73 m2, p = 0,03). En los estudios de extensión (seguimiento medio: 64-62 semanas) la mejoría de la función renal se mantuvo. En relación con los niveles de proteinuria, tras un año de eculizumab estos fueron significativamente menores vs. el nivel basal (p = 0,05). Se comunicaron efectos adversos en 19 pacientes, incluyendo 4 efectos adversos graves (peritonitis, infección por influenza, trastorno venoso e hipertensión severa). Debido a su mecanismo de acción, eculizumab incrementa el riesgo de infección por Neisseria meningitidis, por lo que todos los pacientes fueron vacunados contra Neisseria (vacuna tetravalente) antes de iniciar el tratamiento o recibieron profilaxis antibiótica, sin observarse ningún caso de meningitis. La supervivencia fue del 100 % en ambos estudios.
Existe también un estudio retrospectivo de 19 pacientes pediátricos tratados en condiciones de práctica clínica con eculizumab durante 28 semanas de media4,11. En dicho estudio, el 89 % de los pacientes normalizaron la cifra de plaquetas y el 68 % se mantuvieron libres de eventos de MAT. La tasa de intervenciones para MAT se redujo desde ~3 por paciente/semana a 0. El FG aumentó ≥ 15 ml/min/1,73 m2 en el 47 % de los pacientes y en el 50 % se eliminó la necesidad de diálisis. Los efectos adversos más frecuentes fueron pirexia (47 %), diarrea (32 %) e infecciones del tracto respiratorio superior (32 %).
Basándose en estos resultados, la FDA (Food and Drug Administration) y la EMA aprobaron en Estados Unidos y Europa, respectivamente, la indicación de eculizumab para el tratamiento del SHUa4. La reciente disponibilidad del fármaco en nuestro país ofrece la posibilidad de mejorar sustancialmente el manejo de los pacientes con SHUa, ya que la indicación aprobada autoriza su uso en primera línea. A continuación, se presentan recomendaciones de tratamiento del SHUa realizadas por los autores del presente documento a partir de las evidencias disponibles y la experiencia clínica.

==Fuentes==
* Sitio Web: http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0211-69952013000100004&script=sci_arttext&tlng=en
*Sitio Web: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=s0864-02892003000200002
* Sitio Web: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0025775314006605

[[Category:Medicina]][[Category: Diagnósticos_en_medicina]]

Hemangiomatosis capilar pulmonar

2018-02-07T12:22:47Z

MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2:

{{Definición
|nombre= Hemangiomatosis capilar pulmonar
|imagen=Hemnagiomitosis.jpg
|concepto= La hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP) es una causa rara de hipertensión pulmonar, caracterizada por la proliferación de capilares que infiltran las estructuras del parénquima pulmonar, particularmente las vénulas, pero también los bronquiolos, el intersticio y otras.
|género=Medicina
}}<div align="justify">'''Hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP)'''. Es una neoplasia maligna pulmonar de bajo grado en la que se produce una proliferación intersticial de los capilares sanguíneos, afectando a pacientes de cualquier edad o sexo. El pronóstico es malo, con una supervivencia media estimada de 36 meses.

==Epidemiología==
Se ha estimado que la incidencia anual es de 1 por cada 5-10 millones pero, probablemente, está subestimada. Se cree que la EVOP y/o HCP representa el 5 a 10% de los pacientes inicialmente diagnosticados de HAP idiopática.

==Descripción clínica==
El inicio de la sintomatología puede ocurrir a cualquier edad sin predilección de sexo. Los pacientes presentan síntomas respiratorios inespecíficos, más comúnmente disnea esfuerzo progresivo y fatiga. Es difícil distinguir entre la EVOP y/o HCP y la HAP idiopática (ver este término) en base al examen clínico, puesto que comparten la misma presentación clínica. También se ha descrito la presencia de tos crónica, hipocratismo digital, hemoptisis, derrames pleurales, fenómeno de Raynaud y muerte súbita. A medida que la enfermedad progresa, los pacientes pueden presentar signos de insuficiencia ventricular derecha y edema pulmonar.

==Etiología==
Se sospecha que existen varios factores que influyen en el desarrollo de la enfermedad, incluyendo ciertos regímenes quimioterápicos y el trasplante de médula ósea y de células madre hematopoyéticas. La afectación venosa pulmonar puede darse también en pacientes con enfermedades del tejido conectivo (esclerosis sistémica), sarcoidosis e histiocitosis pulmonar de células de Langerhans en adultos (ver estos términos). También se han descrito casos familiares de EVOP y/o HCP en alrededor del 10 al 20% de pacientes con EVOP y/o HCP que padecen una forma hereditaria de la enfermedad debida a mutaciones bialélicas en el gen EIF2AK4.

==Métodos diagnósticos==
El cateterismo cardiaco derecho confirma la hipertensión pulmonar y muestra patrones de HP precapilar, con una presión de enclavamiento capilar pulmonar normal. Aunque el estudio histológico es el método de referencia para el diagnóstico definitivo, la biopsia pulmonar conlleva un alto riesgo de morbilidad y mortalidad. Por ello, el diagnóstico se basa, habitualmente, en la combinación de hallazgos clínicos, pruebas de función pulmonar y mediciones de gases en sangre (hipoxemia en reposo y baja capacidad de difusión del monóxido de carbono), lavado broncoalveolar (hemorragia alveolar oculta) y una tomografía computerizada (CT) de alta resolución (engrosamiento septal, opacidades en vidrio deslustrado y linfadenopatías). La detección de mutaciones en el gen EIF2AK4 confirma el diagnóstico.

==Diagnostico diferencial==
El diagnóstico diferencial principal incluye la HAP (idiopática o secundaria a enfermedades pulmonares crónicas) y la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica.
==Diagnostico prenatal==
El diagnóstico prenatal puede considerarse en familias consanguíneas con mutaciones bialélicas identificadas en el gen EIF2AK4.
==Consejo genético==
Se debe ofrecer a los pacientes cribado genético del gen EIF2AK4, seguido de consejo genético. La forma hereditaria de la EVOP y/o HCP es una enfermedad autosómica recesiva.
==Manejo y tratamiento==
Los regímenes habitualmente recomendados incluyen oxigenoterapia, anticoagulantes y agentes antitrombóticos, inmunosupresores, vacunación frente a neumococo e influenza y limitación de la actividad física. El uso de terapias específicas para la PAH (antagonistas de los receptores de la endotelina, inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5, prostaciclinas) es controvertido debido al elevado riesgo de edema pulmonar. Los inhibidores de los canales de calcio pueden inducir edema pulmonar potencialmente mortal. En la actualidad, se recomienda que los pacientes con EVOP y/o HCP sean tratados en centros altamente especializados en HAP y debidamente informados del riesgo que conlleva el inicio de terapias específicas de HAP. Debido a su pobre pronóstico, debería valorarse precozmente, en el curso de la enfermedad, la posibilidad de un trasplante de pulmón.
==Pronóstico==
La principal preocupación con la terapia específica de la HAP en la EVOP y/o HCP, es el riesgo de sufrir un edema pulmonar grave. El pronóstico de los pacientes con EVOP y/o HCP es pobre en ausencia de un trasplante de pulmón.

==Fuentes==
* Sitio Web: http://www.archbronconeumol.org/es/hemangiomatosis-capilar-pulmonar-un-reto/articulo/S0300289614002440/
*Sitio Web: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=ES&Expert=431353
* Sitio Web: http://www.femexer.org/16127/enfermedad-veno-oclusiva-pulmonar-yo-hemangiomatosis-capilar-pulmonar/
*Sitio Web: http://www.scielo.org.ar/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0325-00752017000100017

[[Category:Medicina]][[Category: Diagnósticos_en_medicina]]

Usuario:MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2

2018-02-02T15:39:38Z

MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2: /* Articulos 2018 */

{{Ficha_Usuario_(avanzada)
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|apellidos= Ruiz Cristiá
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|temas=Medicina, Cultura, Sociedad
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Soy Instructora del [[Joven Club]] de [[Santa Cruz del Sur]]. Me gusta compartir criterios en temas desarrollados en [[EcuRed]] y las nuevas [[tecnologías]].

==Articulos 2016==
*[[Enfermedad hemolitica del recien nacido]]
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*[[Depranositosis]]
*[[Afecciones benignas del utero]]
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==Articulos 2017==
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*[[Afeccion ocular en el hipertiroidismo]]
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*[[Glioblastoma Multiforme]]
*[[Membrana epiretiniana molecular]]
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*[[Tumores Gastroenteropáticos]]
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*[[Plagiocefalia]]
*[[Panarteritis nodosa]]
*[[Anoniquia]]
*[[Tumores glandulas salivares]]
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==Articulos 2018==
*[[Hemangiomatosis capilar pulmonar]]
*[[Sindrome de Holt-Oram]]
*[[Síndrome hemolítico urémico atípico ]]
*[[Corazón en criss-cross]]

Corazón en criss-cross

2018-02-02T15:39:04Z

MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2: Página creada con «{{Definición |nombre= Corazón en criss-cross |imagen=Criss-cross-12-728.jpg ‎ |concepto= El corazón en criss-cross (CCH) es una malformación cardiaca en la que se ent...»

{{Definición
|nombre= Corazón en criss-cross
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|concepto= El corazón en criss-cross (CCH) es una malformación cardiaca en la que se entrecruzan los flujos de entrada de los dos ventrículos a causa de la torsión del corazón alrededor de su eje mayor.

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== Corazón en criss-cross ==
El corazón con conexión aurículo-ventricular (AV) cruzada (criss-cross)es una malformación cardíaca congénita compleja y rara. Desde el punto de vista embriológico se produce debido a que una vez finalizado el plegamiento y torsión del asa bulbo ventricular, en etapa de asa terminal avanzada, se presenta una nueva rotación de los ventrículos alrededor de su eje longitudinal, sin movimiento concomitante de las aurículas, produciendo un entrecruzamiento de los tractos de entrada ventriculares, por lo que los ventrículos adquieren una posición espacial contralateral, respecto a las aurículas con las que están conectados. La conexión AV y ventrículo-arterial (VA) puede ser concordante o bien discordante, asociándose frecuentemente a hipoplasia del anillo tricuspídeo, del ventrículo derecho (VD) y a estenosis pulmonar (EP). El mecanismo de su desarrollo y su aspecto genético permanece desconocido, su incidencia es de 8 casos por 1 000 000 de nacidos vivos. La mayoría de los pacientes se presentan en el período neonatal con clínica de cianosis y soplo cardíaco, la anatomía ecocardiográfica es usualmente la de situs solitus con aurícula derecha (AD) conectada al VD, que se encuentra anterior, superior y a la izquierda con válvula tricúspide anterior y aorta anterior e izquierda; concomitantemente la aurícula izquierda (AI) se conecta al ventrículo izquierdo (VI), que se encuentra en posición derecha con la válvula mitral posterior. Frecuentemente el criss-cross se asocia a ventrículos superoinferiores,
relación ventricular que puede observarse en otras cardiopatías. En muchos casos el tamaño de los ventrículos está condicionado por el tamaño del anillo de las válvulas AV. La fisiología está determinada por la conexión AV y VA discordante o concordante, presencia de dobles tractos de salida ventriculares y otros defectos cardíacos asociados, como desplazamiento y/o cabalgamiento de la válvula AV izquierda, comunicación interventricular (CIV), EP valvular o subvalvular, VD pequeño y yuxtaposición de orejuelas. Otra de sus características hemodinámicas es que la circulación venosa sistémica y pulmonar se cruzan a nivel AV sin mezclarse. El diagnóstico es posible aproximarlo mediante la ecocardiografía bidimensional, siguiendo detalladamente los principios del análisis segmentario descrito inicialmente por Van Praag, y posteriormente por Anderson y Shirali; en los cortes subcostales se puede identificar con exactitud la morfología y la posición ventricular, la conexión VA, las características, relación, y localización de las grandes arterias, mientras que en el corte apical de cuatro cámaras, no es posible visualizar la conexiones de las válvulas AV con sus ventrículos correspondientes sin desplazamientos anteroposteriores del transductor, siendo la ventana paraesternal en sus proyecciones de eje largo y corto,fundamentales para evaluar la conexión VA y también las relaciones que establecen entre sí las grandes arterias.
==Epidemiología==
La prevalencia del CCH al nacimiento es de 1/125.000 nacidos vivos y representa menos del 0,1 % de los defectos cardiacos congénitos.
==Descripción clínica==
El CCH es una malformación congénita que se puede manifestar en forma de dificultad respiratoria grave con aleteo nasal, retracción del hueco supraesternal, tiraje subcostal e intercostal, diaforesis, cianosis, palidez, dificultad para la alimentación, soplo sistólico en el borde esternal izquierdo y segundo ruido cardiaco P2 acentuado, en función de las lesiones asociadas. Las asociaciones más comunes son defecto del tabique interventricular (VSD), transposición simple o congénitamente corregida de las grandes arterias, doble salida ventricular derecha, estenosis de ramas pulmonares, cabalgamiento de las válvulas mitral o tricúspide, estenosis mitral, estenosis subpulmonar, y estenosis aórtica subvalvular o supravalvular (ver estos términos).
==Etiología==
El CCH está causado por la rotación anómala (en sentido horario o antihorario) de la masa ventricular a lo largo del eje largo del corazón, durante el desarrollo embrionario. Los mecanismos de desarrollo y las causas de la enfermedad siguen sin estar del todo claros, pero algunos estudios en ratones han vinculado mutaciones en el gen Gja1 con la patogenia del CCH.
==Métodos diagnósticos==
El diagnóstico se confirma por ecocardiografía bidimensional/doppler color, que pone de manifiesto el cruce de las conexiones auriculo-ventriculares, sin mezclarse, a nivel de las válvulas auriculoventriculares (AV). La característica diagnóstica clave del CCH es la imposibilidad de obtener la imágen característica de las cuatro cavidades (4CV). La actividad biventricular es normal, pero se suele observar defectos septales ventriculares perimembranosos. La MRI y la angiografía se pueden usar para el diagnóstico de anomalías asociadas de la circulación coronaria.
==Diagnostico diferencial==
El diagnóstico diferencial incluye el acabalgamiento de las válvulas mitral o tricúspide, formas severas de la malformación de Ebstein (la válvula tricúspide se abre en el infundíbulo, dando la apariencia de entrecruzamiento de las válvulas) (ver estos términos) y doble salida auricular (un orificio de salida que aparentemente cruza a la otra válvula).
==Diagnostico prenatal==
El diagnóstico prenatal se puede realizar con una ecografia doppler color en la que se identifiquen las características principales del CCH, que son la incapacidad para obtener una imagen de las cuatro cavidades en el plano transversal estándar a través del tórax fetal, y la visualización de la disposición en criss-cross de los tractos de entrada de los dos ventrículos simultáneamente en el plano transversal del tórax fetal.
==Manejo y tratamiento==
El tratamiento quirúrgico consiste en la reparación de las malformaciones principales y limitantes; la rotación ventricular en si misma, no constituye el motivo de la corrección. El tratamiento inicial está determinado por la presencia o ausencia de estenosis pulmonar, y su severidad. Cuando el flujo pulmonar es inadecuado, es necesario el tratamiento precoz con prostaglandina E1 para mantener la permeabilidad del conducto arterioso. Cuando la corrección anatómica no es posible, se puede conseguir un flujo pulmonar equilibrado con la creación de una anastómosis sistémico-pulmonar. La cirugía correctora viene determinada por el uso potencial de ambos ventrículos. La corrección de Fontan puede estar indicada como opción reparadora paliativa. La técnica quirúrgica de Jatene (operación de intercambio arterial) se puede proponer a pacientes en los que el CCH está asociado a la transposición de las grandes arterias, defecto del tabique interventricular, defecto del tabique auricular y conducto arterioso persistente (ver estos términos).
==Pronóstico==
El pronóstico es desfavorable sin tratamiento quirúrgico. Por otra parte, tras la corrección del defecto principal se puede conseguir un desarrollo físico, psicomotor y cardiovascular normal.

==Fuentes==
* Sitio Web: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=ES&Expert=1461
*Sitio Web: http://www.revespcardiol.org/es/corazon-criss-cross-con-discordancia-auriculoventricular/articulo/10803/
* Sitio Web: http://www.femexer.org/3837/corazon-en-criss-cross/
*Sitio Web: http://appswl.elsevier.es/watermark/ctl_servlet?_f=10&pident_articulo=10803&pident_usuario=0&pcontactid=&pident_revista=25&ty=30&accion=L&origen=cardio&web=www.revespcardiol.org&lan=es&fichero=25v53n08a04631pdf001.pdf&anuncioPdf=ERROR_publi_pdf
*Sitio Web: https://es.slideshare.net/LucelliGutirrez/criss-cross-13110538

[[Category:Medicina]][[Category: Diagnósticos_en_medicina]]

Archivo:Criss-cross-12-728.jpg

2018-02-02T15:38:41Z

MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2:

== Sumario ==

== Estado de copyright: ==

== Fuente: ==

Síndrome hemolítico urémico atípico

2018-02-02T15:23:26Z

MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2: /* Epidemiología */

{{Definición
|nombre= Síndrome hemolítico urémico atípico

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|concepto= Sindrome hemolítico urémico atípico(SHUa) se denomina cuando raramente, el SHU se produce como consecuencia de una desregulación de la vía alternativa del sistema del complemento determinada por alteraciones genéticas, lo que conduce al desarrollo de daño endotelial y fenómenos de MAT sistémica2.
|género=Medicina
}}
<div align="justify">

== síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa)==
El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica que se define por la tríada anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda. Las lesiones histológicas del SHU se caracterizan por la aparición de microangiopatía trombótica (MAT) sistémica, que afecta preferentemente a los vasos renales, observándose engrosamientos de la pared, trombosis y obstrucción de la luz vascular. La mayoría de los casos de SHU son causados por una infección entérica por Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC: Shiga Toxin Escherichia Coli) u otros gérmenes productores de verotoxina (VTEC), dando lugar a lo que se conoce como SHU típico o STEC (VTEC)-SHU. Así mismo, la lesión de MAT y SHU puede ser secundaria a otras enfermedades subyacentes, fármacos, ciertos tipos de trasplantes o al embarazo. Raramente, el SHU se produce como consecuencia de una desregulación de la vía alternativa del sistema del complemento determinada por alteraciones genéticas, lo que conduce al desarrollo de daño endotelial y fenómenos de MAT sistémica. Este tipo de SHU se denomina SHU atípico (SHUa) y constituye una enfermedad grave, de mal pronóstico y elevada morbimortalidad. El pronóstico del SHUa es sombrío pese al tratamiento intensivo recomendado con terapia plasmática (TP) y medidas de soporte vital. Más del 50 % de los pacientes con SHUa fallecen, requieren diálisis o presentan daño renal permanente durante el año siguiente al diagnóstico.
Los recientes avances en la caracterización del componente genético del SHUa (incluyendo la identificación de múltiples mutaciones y polimorfismos en los genes que codifican ciertas proteínas del complemento) han permitido establecer que el daño endotelial producido por el complemento es un factor crítico de la fisiopatología de la enfermedad y postular que la inhibición del complemento es una opción terapéutica en estos pacientes. En 2011 las agencias reguladoras aprobaron en Estados Unidos y Europa la indicación de eculizumab (Soliris®; Alexion Pharmaceuticals, Connecticut, Estados Unidos), un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa inhibiendo la activación del C5 y bloqueando la generación de anafilotoxina proinflamatoria C5a y la vía lítica del complemento (causante de la lisis celular), para el tratamiento del SHUa. En estudios prospectivos en pacientes con SHUa, eculizumab ha demostrado interrumpir eficazmente el proceso de MAT y sus consecuencias, asociándose a largo plazo con mejorías hematológicas y de la función renal significativa.
== Clasificación etiológica de las microangiopatías trombóticas ==
El término MAT define una lesión histológica de arteriolas y capilares que se caracteriza por engrosamiento e inflamación de la pared vascular, desprendimiento de células endoteliales, ensanchamiento subendotelial por acúmulos de proteínas y material de lisis celular, y la presencia de trombos plaquetarios ocluyendo las luces vasculares (figura 1). Existen dos entidades clínicas caracterizadas por lesiones de MAT primaria, de causa y base fisiopatológica diferente: la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y el SHU.
[[Archivo:Figura1.jpg |miniaturadeimagen]]
La trombosis intravascular en la PTT es consecuencia de una deficiencia severa de la actividad metaloproteasa de ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1 motif, member 13), una enzima plasmática encargada de fragmentar los multímeros ultralargos del factor de von Willebrand. Dicha deficiencia puede ser de causa genética o adquirida por anticuerpos circulantes de tipo IgG que bloquean ADAMTS13 (especialmente en pacientes en tratamiento con antiagregantes plaquetarios).
El 90 % de los casos de SHU son causados por una infección entérica por STEC a partir de alimentos contaminados (SHU típico/STEC [VTEC]-SHU). La toxina Shiga ejerce un efecto lesivo directo sobre el endotelio vascular desencadenando diversos eventos celulares y vasculares que conducen al desarrollo de MAT. Clínicamente suele debutar con dolor abdominal y diarrea, desarrollándose a los 4-10 días un fracaso renal agudo. El pronóstico suele ser bueno: la mortalidad es < 5 % y se obtiene la recuperación clínica completa en el 80 % de los pacientes.
Por otro lado, el SHUa es una enfermedad en la que los fenómenos de MAT son consecuencia de la desregulación de la vía alternativa del complemento sobre las superficies celulares. Esta alteración puede producirse por mutaciones o polimorfismos que disminuyan la actividad de proteínas reguladoras del complemento o que aumenten la función de proteínas activadoras. En ambos casos, la activación del sistema del complemento (inducida por diversos factores desencadenantes) no se controla adecuadamente y provoca daño endotelial y trombogénesis. De los más de 1.000 pacientes con SHUa publicados en la literatura, se han detectado mutaciones en una o más proteínas del complemento en un 50 % de ellos, aunque no se descarta que en el resto exista también un componente genético o ambiental que determine la alteración del sistema del complemento. De hecho, es destacable el hallazgo de autoanticuerpos contra el factor H del complemento (FH) en el 5-10 % de los pacientes con SHUa. A diferencia del STEC-SHU, que suele ser un evento único, el SHUa es una entidad crónica debido al origen genético de la enfermedad, con mal pronóstico. Tras un primer episodio de SHUa, la mortalidad es del 10-15 % y hasta un 50 % de los pacientes no recuperan la función renal.
Además de la infección por STEC o de la desregulación genética del complemento, existen otras muchas entidades clínicas y otros factores que pueden asociarse con el desarrollo de SHU o PTT (MAT secundarias). En niños, algunos casos se asocian con aciduria metilmalónica o, más frecuentemente (5 % de los casos de SHU en niños), con infecciones invasivas por serotipos de Streptococcus pneumoniae productores de la enzima neurominidasa, que exponen el criptoantígeno T en la superficie celular y originan el fenómeno de MAT, o bien por infección por virus H1N1. En adultos se han descrito casos de MAT asociados a infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, ciertos procesos neoplásicos, fármacos (quimioterápicos, inhibidores de la calcineurina [ciclosporina y tacrolimus], inhibidores de la mTOR [mammalian target of rapamycin; sirolimus, everolimus], inhibidores del factor de crecimiento vascular endotelial, antiagregantes plaquetarios o anticonceptivos orales, entre otros), la hipertensión arterial maligna, el trasplante de médula ósea o de órganos sólidos, el embarazo o enfermedades sistémicas (lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y síndrome antifosfolípido).
La tabla 1 presenta una propuesta de clasificación etiológica de las MAT. En algunos pacientes puede coexistir más de un factor etiológico responsable de la lesión de MAT, dando lugar a una clínica heterogénea. Recientemente se ha descrito que hasta un 25 % de los pacientes con STEC-SHU y un 86 % de las pacientes con SHU secundario a embarazo pueden presentar mutaciones en el sistema del complemento, pudiéndose considerar en estos casos que la enfermedad subyacente es en realidad un SHUa. En este sentido, la figura 2 representa el potencial solapamiento que puede darse entre estas entidades clínicas. Como el motivo de discusión principal de este documento es la actualización del SHUa mediado por alteraciones en la regulación del complemento, en los siguientes apartados únicamente se hace referencia a esta entidad.
[[Archivo:Tabla11.jpg|miniaturadeimagen]]
[[Archivo:Figura22.jpg|miniaturadeimagen]]

==Síndrome hemolítico urémico atípico: entidad clínica==
==Epidemiología==
El SHUa se considera una enfermedad ultra-rara. Existen muy pocos datos acerca de su incidencia y prevalencia, siendo limitados los conocimientos de la epidemiología real de la enfermedad. En Estados Unidos se estima que el SHUa tiene una incidencia anual de ~1-2 casos/millón de habitantes. En Europa, en un reciente estudio multicéntrico internacional se ha observado una incidencia de 0,11 casos/millón de habitantes de entre 0 y 18 años. Con relación a la prevalencia, la EMA (European Medicines Agency) estima que esta puede ser de ~3,3 pacientes por millón de habitantes/año en menores de 18 años, con cifras inferiores en adultos.
El SHUa afecta mayoritariamente a niños y adultos jóvenes, aunque puede aparecer en cualquier edad de la vida. El inicio de la enfermedad es más frecuente antes de los 18 años (60 vs. 40 %), siendo la distribución por sexos similar (con cierta preponderancia en mujeres cuando la enfermedad aparece en la edad adulta).
==Clínica==
El inicio de la clínica suele ser abrupto, aunque en un 20 % de los pacientes puede ser progresivo (semanas o meses) con anemia subclínica, trombocitopenia fluctuante y función renal conservada. El cuadro se caracteriza por la tríada de anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia y fracaso renal agudo. Los niveles altos de lactato deshidrogenasa (LDH), los niveles indetectables de haptoglobina y la presencia de esquistocitos confirman la presencia de hemólisis intravascular. Se observa hematuria, proteinuria y/o fracaso renal agudo (con o sin oligoanuria). La presencia de hipertensión arterial, por sobrecarga de volumen o por lesión vascular, es frecuente.
Aunque las lesiones en el SHUa afectan predominantemente a los vasos renales, el carácter difuso del fenómeno de MAT conduce a la afectación de la microvasculatura de otros órganos (cerebro, corazón, intestinos, páncreas y pulmones)1, lo que explica la aparición frecuente de síntomas extrarrenales. Los más frecuentes son los de tipo neurológico (48 %), incluyendo irritabilidad, somnolencia, confusión, convulsiones, encefalopatía, accidente cerebrovascular, hemiparesias, hemiplejías o coma. El infarto de miocardio se ha descrito hasta en un 3 % de los pacientes con SHUa, pudiéndose relacionar con muerte súbita. La miocardiopatía, la insuficiencia cardíaca y la vasculopatía isquémica periférica también han sido descritas, así como la diarrea (30 %) y otros síntomas gastrointestinales (colitis, náuseas y vómitos o dolor abdominal). La variabilidad de la sintomatología dificulta el diagnóstico diferencial con otras causas de MAT.
==Fisiopatologías==
El sistema del complemento, formado por numerosas proteínas plasmáticas circulantes y asociadas a membranas celulares, es esencial en la defensa contra las infecciones, el procesamiento de complejos inmunes, la respuesta de anticuerpos y la eliminación de restos apoptóticos. Su activación por cualquiera de las vías existentes (clásica, de las lectinas y alternativa) conlleva la formación de complejos multiproteicos con actividad C3-convertasa que escinden la proteína C3, generando C3b (figura 3). Esta molécula puede unirse covalentemente a las superficies responsables de la activación del complemento, facilitando su fagocitosis por polimorfonucleares y macrófagos e iniciando el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana que conduce a la lisis celular. Además, el C3b amplifica exponencialmente la activación del complemento promoviendo la formación de más C3-convertasas. Para evitar que la activación del complemento lo consuma totalmente e impedir dañar los tejidos propios (el C3b se une indiscriminadamente tanto a patógenos como a células propias), existen numerosas proteínas reguladoras del proceso, como el FH, la proteína cofactor de membrana (MCP) y el factor I del complemento (FI), que disocian las C3-convertasas e inducen la degradación de C3b. En consecuencia, en condiciones normales los niveles de C3b se mantienen bajos y cuando se activa el complemento su depósito se limita a las estructuras responsables de esa activación.
[[Archivo:Figura33.jpg|miniaturadeimagen]]
Estudios diversos han establecido que un 40-60 % de los pacientes con SHUa son portadores de mutaciones en genes del complemento (gen del factor H del complemento [CFH], gen de la proteína cofactor de membrana [MCP], gen del factor I del complemento [CFI], gen de la trombomodulina [THBD], gen del factor B del complemento [CFB] y gen del C3 [C3]) que se relacionan con la desregulación de la vía alternativa (tabla 2). El FH actúa en plasma controlando la homeostasis del complemento y sobre superficies celulares evitando el daño a componentes propios. Las mutaciones en FH asociadas con SHUa se agrupan en la región C-terminal, disminuyendo la protección de las superficies celulares al daño accidental producido por la activación del complemento, pero no afectan la regulación del complemento en plasma. La conclusión de estos estudios funcionales en mutantes de FH es que el SHUa es consecuencia de una lesión causada por el complemento debido a una pérdida de regulación de la actividad del complemento sobre las superficies celulares propias. El ensayo funcional de las mutaciones asociadas con SHUa encontradas en otros genes del complemento, como MCP, CFI, CFB o C3, han confirmado las hipótesis anticipadas en los estudios con FH, demostrando además que la desregulación de la activación del complemento sobre las superficies celulares que se produce en el SHUa puede deberse a una disminución en la actividad de las proteínas reguladoras o a una actividad anormalmente elevada de las C3-convertasas. Así, mientras que las mutaciones en FH, MCP, FI y en la trombomodulina (THBD) incapacitan a estas proteínas para realizar su función reguladora, las mutaciones en el factor B del complemento (FB) o C3 resultan en una C3-convertasa más activa.
[[Archivo:Tablami22.jpg|miniaturadeimagen]]
Un 5-10 % de los pacientes con SHUa presenta autoanticuerpos anti-FH dirigidos contra la región C-terminal, con consecuencias similares a las de las mutaciones en FH. Su papel en la patogénesis del SHUa no está completamente establecido, pero parecen asociarse con el inicio o las recurrencias de la enfermedad. El título de anticuerpos puede disminuir con el tiempo, debiéndose realizar su búsqueda al inicio del SHUa.
La penetrancia del SHUa en los portadores de mutaciones en alguno de los genes del complemento es del 50 % aproximadamente, siendo habitual que en familias con mutaciones identificadas solo algunos de los portadores desarrollen SHUa y que la presentación clínica sea variable. Existe también una gran heterogeneidad clínica entre pacientes no emparentados portadores de la misma mutación. Todo ello sugiere que deben de existir factores adicionales (genéticos y ambientales) que modulan el desarrollo y evolución de la enfermedad. La búsqueda de mutaciones del complemento en pacientes con SHUa y la realización de estudios de asociación casos-controles utilizando polimorfismos genéticos en genes candidatos o marcadores genéticos distribuidos a lo largo del genoma humano han identificado que algunas variantes (polimorfismos) de los genes CFH y MCP modulan la penetrancia y la gravedad de la enfermedad (tabla 2). Estas observaciones, junto con el hecho de que hasta un 10 % de los pacientes con SHUa tienen mutaciones en más de un gen del complemento, indican que la coincidencia de diferentes factores genéticos de riesgo es determinante para el desarrollo del SHUa (teoría de los multiple hits).
De forma adicional a las mencionadas alteraciones genéticas, en el inicio del SHUa participan también factores ambientales desencadenantes. Las mutaciones comentadas anteriormente predisponen a la enfermedad impidiendo una regulación adecuada del complemento sobre las superficies celulares ante una situación que dispare la activación del sistema en la microvasculatura. Los eventos infecciosos desencadenan el SHUa en el 50-80 % de los pacientes, especialmente los del tracto respiratorio superior (virus de la influenza H1N1). La diarrea por gastroenteritis puede preceder al SHUa hasta en un 30 % de los casos (incluyendo diarrea por STEC). En mujeres, el embarazo es un frecuente factor desencadenante de SHUa.

==Pronóstico==
La tabla 3 muestra la evolución clínica de los pacientes con SHUa según el tipo de mutación que presenten. En general, los pacientes con mutaciones en FH y C3 se asocian con un peor pronóstico durante el episodio de SHUa y los meses siguientes, con unas tasas de mortalidad o insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) y de recurrencia del 50-70 % y del 50 % respectivamente. Por el contrario, solo el 0-6 % de los pacientes con mutaciones en MCP fallecen o progresan a IRCT, aunque el riesgo de recaída es mayor. A medio plazo, 3 de cada 4 pacientes con mutaciones en FH, C3 o FB fallecen o presentan IRCT.
[[Archivo:T333.jpg|miniaturadeimagen]]

==Diagnostico==
La figura 4 y la tabla 4 muestran, respectivamente, un algoritmo para el diagnóstico diferencial de MAT y las pruebas biológicas recomendadas en los pacientes con sospecha diagnóstica de SHUa. Debido a la rápida evolución y gravedad de la MAT, es necesario diferenciar en el proceso diagnóstico un primer nivel inmediato (primeras 24 h), que tiene como objetivo la identificación sindrómica e instauración precoz de medidas de soporte, de un segundo nivel dirigido al diagnóstico etiológico.
[[Archivo:F444.jpg|miniaturadeimagen]]
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En los pacientes con MAT la analítica mostrará la presencia de trombopenia (plaquetas < 150.000/mm o descenso > 25 % desde el inicio) y hemólisis microangiopática (hemoglobina < 10 mg/dl con test de Coombs directo negativo [si bien algunos pacientes con SHU relacionado con neumococo pueden presentar un test de Coombs directo positivo], LDH elevada, descenso de haptoglobina, reticulocitosis y presencia de esquistocitos). Aunque es posible detectar algunos esquistocitos en la mayoría de los pacientes con enfermedad renal, preeclampsia o válvulas mecánicas, un número de esquistocitos > 1 % es diagnóstico de MAT en ausencia de otra causa conocida.
La observación de unos niveles elevados de creatinina sérica, un filtrado glomerular (FG) bajo o la presencia de proteinuria o hematuria son indicativos de la disfunción renal. En pacientes pediátricos no se precisa biopsia renal para el diagnóstico. En adultos, la realización de una biopsia renal suele recomendarse ante un fracaso renal agudo para perfilar la etiología, descartar otros procesos y valorar el pronóstico, si bien la indicación de biopsia debe valorarse individualizadamente en los pacientes con sospecha de MAT debido al riesgo de sangrado.
Es necesaria una historia clínica completa que incluya la historia familiar y la búsqueda de factores desencadenantes, así como una exhaustiva exploración física. Contrariamente a lo que se consideraba hace años, en la actualidad se admite que los signos y síntomas de los diferentes tipos de MAT no son específicos y no permiten realizar el diagnóstico diferencial. Clásicamente, la distinción entre SHU y PTT se basaba en criterios clínicos, considerándose el SHU cuando predominaba la afectación renal y la PTT cuando predominaba la afectación neurológica. Sin embargo, se ha descrito que un 50 % de los pacientes con PTT presentan disfunción renal y un 50 % de los pacientes con SHUa presentan alteraciones neurológicas. Tampoco la clínica permite diferenciar entre STEC-SHU y SHUa, ya que hasta un 30 % de los casos de SHUa se inician tras una gastroenteritis o presentan diarrea (síntoma característico del STEC-SHU).
La detección de la toxina Shiga o el cultivo positivo de STEC en pacientes con MAT es diagnóstico de STEC-SHU, mientras que el diagnóstico de PTT requiere la demostración de que la actividad plasmática de ADAMTS13 es ≤ 5 %60. En el resto de los casos el diagnóstico deberá orientarse hacia SHUa, siendo necesario realizar pruebas adicionales para descartar MAT secundarias.

==Tratamiento==
==Terapia plasmatica==
Las dos modalidades de Terapia Plasmatica (TP) son la infusión de plasma (IP) y el recambio plasmático (RP). En la IP el paciente recibe plasma fresco congelado viroinactivado ajeno (FFP: fresh frozen plasma) con reguladores del complemento funcionales. En el RP se remplaza el plasma del paciente con SHUa por FFP, por lo que no solo se administran dosis elevadas de proteínas reguladoras del complemento funcionales, sino que también se eliminan los inhibidores solubles del complemento disfuncionales endógenos, con menor riesgo de sobrecarga de volumen. Además en el RP se depuran también los anticuerpos anti-FH y los posibles factores inflamatorios/trombogénicos que participan en el daño endotelial y la hiperagregación plaquetaria. Clásicamente, el tratamiento de elección recomendado en los episodios de SHUa consiste en la instauración precoz e intensiva de RP a volúmenes elevados en frecuencia variable según la actividad de la enfermedad, mientras que las IP suelen ser ineficaces, excepto en los escasos pacientes con déficit completo de FH. En general, la TP no se considera eficaz en pacientes con mutaciones en MCP, ya que esta es una proteína no circulante anclada a la membrana celular, observándose que prácticamente la totalidad de estos pacientes remiten tras un episodio de SHUa independientemente del uso de TP.
Aunque no se dispone de ensayos clínicos prospectivos, la TP ha sido empíricamente el tratamiento de elección para el SHUa durante años, tras observarse hace más de tres décadas que disminuía la mortalidad en pacientes con PTT-SHU.
En los pacientes con anticuerpos anti-FH, se ha observado que el tratamiento inmunosupresor concomitante a la TP puede mejorar los resultados. En estos casos, un título elevado de anticuerpos se correlaciona con un mayor riesgo de recaída y de secuelas renales.
La aparición de reacciones anafilácticas al FFP, la hipervolemia, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca o la hiperproteinemia son complicaciones potenciales de la IP. Las principales complicaciones del RP son la obstrucción de la vía venosa (6 %), hipotensión (5 %) y alergia (4 %), cuya frecuencia es más elevada en los pacientes pediátricos.
==Eculizumab==
Eculizumab es un anticuerpo IgG2/4κ monoclonal humanizado que se une a la proteína del complemento C5 con gran afinidad, bloqueando la escisión a C5a y C5b e impidiendo la generación del complejo C5b-9 del complemento terminal (complejo de ataque de membrana) (figura 3). En el SHUa la desregulación de la vía alternativa del complemento conlleva una activación incontrolada de este que provoca daño en estructuras propias mediante la formación del complejo de ataque de membrana. En este sentido, el bloqueo del complemento terminal con eculizumab reduce rápida y sostenidamente el proceso, y en múltiples casos publicados de pacientes con SHUa se ha observado una buena respuesta clínica al fármaco.
La eficacia y seguridad de eculizumab frente al SHUa ha sido evaluada en dos recientes estudios clínicos de fase II prospectivos, multicéntricos, controlados, abiertos y de 26 semanas de duración, en pacientes ≥ 12 años con enfermedad primaria o recurrente tras el TR. Uno incluyó 17 pacientes resistentes a TP (≥ 4 sesiones/semana) (estudio C08-002) y el otro 20 pacientes en tratamiento crónico con plasma (≥ 8 semanas) (estudio C08-003). Las mutaciones más frecuentes en estas poblaciones fueron las relacionadas con FH (15 pacientes) y FI. Tres pacientes presentaban mutaciones en MCP, tres en C3 y uno en FB. Se hallaron anticuerpos anti-FH en 4 pacientes y en 10 no se identificó ninguna alteración genética. En ambos estudios la respuesta al eculizumab fue similar entre los pacientes en los que se identificaron mutaciones y/o anticuerpos anti-FH y en los que no se halló ninguna alteración genética. La respuesta fue también similar independientemente del tipo de mutaciones identificadas. A los 6 meses de tratamiento con eculizumab las tasas de normalización hematológica (≥ 2 mediciones consecutivas normales de plaquetas y LDH) fueron del 76 % en el estudio de resistentes y del 90 % en el de crónicos. Las tasas de pacientes libres de eventos de MAT (no disminución de plaquetas > 25 %; sin necesidad de TP ni de nuevas sesiones de diálisis) fueron del 88 y del 80 %, observándose una reducción significativa de la tasa de intervenciones diarias para MAT (sesiones de IP/RP o nuevas sesiones de diálisis) desde 6 y 1,5 intervenciones en el nivel basal a ninguna (p < 0,0001). Al final del seguimiento el FG había aumentado significativamente en ambas poblaciones (resistentes: +31 ml/min/1,73 m2, p = 0,0001; crónicos: +6,1 ml/min/1,73 m2, p = 0,0003) y el 80 % de los pacientes resistentes que estaban en diálisis al inicio del tratamiento (4 de 5) pudieron abandonarla al final de este. Se observó que los pacientes que iniciaron eculizumab en los primeros 10 días tras el diagnóstico de SHUa presentaron un mayor incremento del FG que los que lo iniciaron a los 2-4 meses (+59 ml/min/1,73 m2 vs. +7 ml/min/1,73 m2, p = 0,03). En los estudios de extensión (seguimiento medio: 64-62 semanas) la mejoría de la función renal se mantuvo. En relación con los niveles de proteinuria, tras un año de eculizumab estos fueron significativamente menores vs. el nivel basal (p = 0,05). Se comunicaron efectos adversos en 19 pacientes, incluyendo 4 efectos adversos graves (peritonitis, infección por influenza, trastorno venoso e hipertensión severa). Debido a su mecanismo de acción, eculizumab incrementa el riesgo de infección por Neisseria meningitidis, por lo que todos los pacientes fueron vacunados contra Neisseria (vacuna tetravalente) antes de iniciar el tratamiento o recibieron profilaxis antibiótica, sin observarse ningún caso de meningitis. La supervivencia fue del 100 % en ambos estudios.
Existe también un estudio retrospectivo de 19 pacientes pediátricos tratados en condiciones de práctica clínica con eculizumab durante 28 semanas de media4,11. En dicho estudio, el 89 % de los pacientes normalizaron la cifra de plaquetas y el 68 % se mantuvieron libres de eventos de MAT. La tasa de intervenciones para MAT se redujo desde ~3 por paciente/semana a 0. El FG aumentó ≥ 15 ml/min/1,73 m2 en el 47 % de los pacientes y en el 50 % se eliminó la necesidad de diálisis. Los efectos adversos más frecuentes fueron pirexia (47 %), diarrea (32 %) e infecciones del tracto respiratorio superior (32 %).
Basándose en estos resultados, la FDA (Food and Drug Administration) y la EMA aprobaron en Estados Unidos y Europa, respectivamente, la indicación de eculizumab para el tratamiento del SHUa4. La reciente disponibilidad del fármaco en nuestro país ofrece la posibilidad de mejorar sustancialmente el manejo de los pacientes con SHUa, ya que la indicación aprobada autoriza su uso en primera línea. A continuación, se presentan recomendaciones de tratamiento del SHUa realizadas por los autores del presente documento a partir de las evidencias disponibles y la experiencia clínica.

==Fuentes==
* Sitio Web: http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0211-69952013000100004&script=sci_arttext&tlng=en
*Sitio Web: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=s0864-02892003000200002
* Sitio Web: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0025775314006605

[[Category:Medicina]][[Category: Diagnósticos_en_medicina]]

Síndrome hemolítico urémico atípico

2018-02-02T15:23:08Z

MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2:

{{Definición
|nombre= Síndrome hemolítico urémico atípico

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|concepto= Sindrome hemolítico urémico atípico(SHUa) se denomina cuando raramente, el SHU se produce como consecuencia de una desregulación de la vía alternativa del sistema del complemento determinada por alteraciones genéticas, lo que conduce al desarrollo de daño endotelial y fenómenos de MAT sistémica2.
|género=Medicina
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== síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa)==
El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica que se define por la tríada anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda. Las lesiones histológicas del SHU se caracterizan por la aparición de microangiopatía trombótica (MAT) sistémica, que afecta preferentemente a los vasos renales, observándose engrosamientos de la pared, trombosis y obstrucción de la luz vascular. La mayoría de los casos de SHU son causados por una infección entérica por Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC: Shiga Toxin Escherichia Coli) u otros gérmenes productores de verotoxina (VTEC), dando lugar a lo que se conoce como SHU típico o STEC (VTEC)-SHU. Así mismo, la lesión de MAT y SHU puede ser secundaria a otras enfermedades subyacentes, fármacos, ciertos tipos de trasplantes o al embarazo. Raramente, el SHU se produce como consecuencia de una desregulación de la vía alternativa del sistema del complemento determinada por alteraciones genéticas, lo que conduce al desarrollo de daño endotelial y fenómenos de MAT sistémica. Este tipo de SHU se denomina SHU atípico (SHUa) y constituye una enfermedad grave, de mal pronóstico y elevada morbimortalidad. El pronóstico del SHUa es sombrío pese al tratamiento intensivo recomendado con terapia plasmática (TP) y medidas de soporte vital. Más del 50 % de los pacientes con SHUa fallecen, requieren diálisis o presentan daño renal permanente durante el año siguiente al diagnóstico.
Los recientes avances en la caracterización del componente genético del SHUa (incluyendo la identificación de múltiples mutaciones y polimorfismos en los genes que codifican ciertas proteínas del complemento) han permitido establecer que el daño endotelial producido por el complemento es un factor crítico de la fisiopatología de la enfermedad y postular que la inhibición del complemento es una opción terapéutica en estos pacientes. En 2011 las agencias reguladoras aprobaron en Estados Unidos y Europa la indicación de eculizumab (Soliris®; Alexion Pharmaceuticals, Connecticut, Estados Unidos), un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa inhibiendo la activación del C5 y bloqueando la generación de anafilotoxina proinflamatoria C5a y la vía lítica del complemento (causante de la lisis celular), para el tratamiento del SHUa. En estudios prospectivos en pacientes con SHUa, eculizumab ha demostrado interrumpir eficazmente el proceso de MAT y sus consecuencias, asociándose a largo plazo con mejorías hematológicas y de la función renal significativa.
== Clasificación etiológica de las microangiopatías trombóticas ==
El término MAT define una lesión histológica de arteriolas y capilares que se caracteriza por engrosamiento e inflamación de la pared vascular, desprendimiento de células endoteliales, ensanchamiento subendotelial por acúmulos de proteínas y material de lisis celular, y la presencia de trombos plaquetarios ocluyendo las luces vasculares (figura 1). Existen dos entidades clínicas caracterizadas por lesiones de MAT primaria, de causa y base fisiopatológica diferente: la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y el SHU.
[[Archivo:Figura1.jpg |miniaturadeimagen]]
La trombosis intravascular en la PTT es consecuencia de una deficiencia severa de la actividad metaloproteasa de ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1 motif, member 13), una enzima plasmática encargada de fragmentar los multímeros ultralargos del factor de von Willebrand. Dicha deficiencia puede ser de causa genética o adquirida por anticuerpos circulantes de tipo IgG que bloquean ADAMTS13 (especialmente en pacientes en tratamiento con antiagregantes plaquetarios).
El 90 % de los casos de SHU son causados por una infección entérica por STEC a partir de alimentos contaminados (SHU típico/STEC [VTEC]-SHU). La toxina Shiga ejerce un efecto lesivo directo sobre el endotelio vascular desencadenando diversos eventos celulares y vasculares que conducen al desarrollo de MAT. Clínicamente suele debutar con dolor abdominal y diarrea, desarrollándose a los 4-10 días un fracaso renal agudo. El pronóstico suele ser bueno: la mortalidad es < 5 % y se obtiene la recuperación clínica completa en el 80 % de los pacientes.
Por otro lado, el SHUa es una enfermedad en la que los fenómenos de MAT son consecuencia de la desregulación de la vía alternativa del complemento sobre las superficies celulares. Esta alteración puede producirse por mutaciones o polimorfismos que disminuyan la actividad de proteínas reguladoras del complemento o que aumenten la función de proteínas activadoras. En ambos casos, la activación del sistema del complemento (inducida por diversos factores desencadenantes) no se controla adecuadamente y provoca daño endotelial y trombogénesis. De los más de 1.000 pacientes con SHUa publicados en la literatura, se han detectado mutaciones en una o más proteínas del complemento en un 50 % de ellos, aunque no se descarta que en el resto exista también un componente genético o ambiental que determine la alteración del sistema del complemento. De hecho, es destacable el hallazgo de autoanticuerpos contra el factor H del complemento (FH) en el 5-10 % de los pacientes con SHUa. A diferencia del STEC-SHU, que suele ser un evento único, el SHUa es una entidad crónica debido al origen genético de la enfermedad, con mal pronóstico. Tras un primer episodio de SHUa, la mortalidad es del 10-15 % y hasta un 50 % de los pacientes no recuperan la función renal.
Además de la infección por STEC o de la desregulación genética del complemento, existen otras muchas entidades clínicas y otros factores que pueden asociarse con el desarrollo de SHU o PTT (MAT secundarias). En niños, algunos casos se asocian con aciduria metilmalónica o, más frecuentemente (5 % de los casos de SHU en niños), con infecciones invasivas por serotipos de Streptococcus pneumoniae productores de la enzima neurominidasa, que exponen el criptoantígeno T en la superficie celular y originan el fenómeno de MAT, o bien por infección por virus H1N1. En adultos se han descrito casos de MAT asociados a infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, ciertos procesos neoplásicos, fármacos (quimioterápicos, inhibidores de la calcineurina [ciclosporina y tacrolimus], inhibidores de la mTOR [mammalian target of rapamycin; sirolimus, everolimus], inhibidores del factor de crecimiento vascular endotelial, antiagregantes plaquetarios o anticonceptivos orales, entre otros), la hipertensión arterial maligna, el trasplante de médula ósea o de órganos sólidos, el embarazo o enfermedades sistémicas (lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y síndrome antifosfolípido).
La tabla 1 presenta una propuesta de clasificación etiológica de las MAT. En algunos pacientes puede coexistir más de un factor etiológico responsable de la lesión de MAT, dando lugar a una clínica heterogénea. Recientemente se ha descrito que hasta un 25 % de los pacientes con STEC-SHU y un 86 % de las pacientes con SHU secundario a embarazo pueden presentar mutaciones en el sistema del complemento, pudiéndose considerar en estos casos que la enfermedad subyacente es en realidad un SHUa. En este sentido, la figura 2 representa el potencial solapamiento que puede darse entre estas entidades clínicas. Como el motivo de discusión principal de este documento es la actualización del SHUa mediado por alteraciones en la regulación del complemento, en los siguientes apartados únicamente se hace referencia a esta entidad.
[[Archivo:Tabla11.jpg|miniaturadeimagen]]
[[Archivo:Figura22.jpg|miniaturadeimagen]]

==Síndrome hemolítico urémico atípico: entidad clínica==
==Epidemiología==
El SHUa se considera una enfermedad ultra-rara. Existen muy pocos datos acerca de su incidencia y prevalencia, siendo limitados los conocimientos de la epidemiología real de la enfermedad. En Estados Unidos se estima que el SHUa tiene una incidencia anual de ~1-2 casos/millón de habitantes. En Europa, en un reciente estudio multicéntrico internacional se ha observado una incidencia de 0,11 casos/millón de habitantes de entre 0 y 18 años. Con relación a la prevalencia, la EMA (European Medicines Agency) estima que esta puede ser de ~3,3 pacientes por millón de habitantes/año en menores de 18 años, con cifras inferiores en adultos.
El SHUa afecta mayoritariamente a niños y adultos jóvenes, aunque puede aparecer en cualquier edad de la vida. El inicio de la enfermedad es más frecuente antes de los 18 años (60 vs. 40 %), siendo la distribución por sexos similar (con cierta preponderancia en mujeres cuando la enfermedad aparece en la edad adulta).
==Clínica==
El inicio de la clínica suele ser abrupto, aunque en un 20 % de los pacientes puede ser progresivo (semanas o meses) con anemia subclínica, trombocitopenia fluctuante y función renal conservada. El cuadro se caracteriza por la tríada de anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia y fracaso renal agudo. Los niveles altos de lactato deshidrogenasa (LDH), los niveles indetectables de haptoglobina y la presencia de esquistocitos confirman la presencia de hemólisis intravascular. Se observa hematuria, proteinuria y/o fracaso renal agudo (con o sin oligoanuria). La presencia de hipertensión arterial, por sobrecarga de volumen o por lesión vascular, es frecuente.
Aunque las lesiones en el SHUa afectan predominantemente a los vasos renales, el carácter difuso del fenómeno de MAT conduce a la afectación de la microvasculatura de otros órganos (cerebro, corazón, intestinos, páncreas y pulmones)1, lo que explica la aparición frecuente de síntomas extrarrenales. Los más frecuentes son los de tipo neurológico (48 %), incluyendo irritabilidad, somnolencia, confusión, convulsiones, encefalopatía, accidente cerebrovascular, hemiparesias, hemiplejías o coma. El infarto de miocardio se ha descrito hasta en un 3 % de los pacientes con SHUa, pudiéndose relacionar con muerte súbita. La miocardiopatía, la insuficiencia cardíaca y la vasculopatía isquémica periférica también han sido descritas, así como la diarrea (30 %) y otros síntomas gastrointestinales (colitis, náuseas y vómitos o dolor abdominal). La variabilidad de la sintomatología dificulta el diagnóstico diferencial con otras causas de MAT.
==Fisiopatologías==
El sistema del complemento, formado por numerosas proteínas plasmáticas circulantes y asociadas a membranas celulares, es esencial en la defensa contra las infecciones, el procesamiento de complejos inmunes, la respuesta de anticuerpos y la eliminación de restos apoptóticos. Su activación por cualquiera de las vías existentes (clásica, de las lectinas y alternativa) conlleva la formación de complejos multiproteicos con actividad C3-convertasa que escinden la proteína C3, generando C3b (figura 3). Esta molécula puede unirse covalentemente a las superficies responsables de la activación del complemento, facilitando su fagocitosis por polimorfonucleares y macrófagos e iniciando el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana que conduce a la lisis celular. Además, el C3b amplifica exponencialmente la activación del complemento promoviendo la formación de más C3-convertasas. Para evitar que la activación del complemento lo consuma totalmente e impedir dañar los tejidos propios (el C3b se une indiscriminadamente tanto a patógenos como a células propias), existen numerosas proteínas reguladoras del proceso, como el FH, la proteína cofactor de membrana (MCP) y el factor I del complemento (FI), que disocian las C3-convertasas e inducen la degradación de C3b. En consecuencia, en condiciones normales los niveles de C3b se mantienen bajos y cuando se activa el complemento su depósito se limita a las estructuras responsables de esa activación.
[[Archivo:Figura33.jpg|miniaturadeimagen]]
Estudios diversos han establecido que un 40-60 % de los pacientes con SHUa son portadores de mutaciones en genes del complemento (gen del factor H del complemento [CFH], gen de la proteína cofactor de membrana [MCP], gen del factor I del complemento [CFI], gen de la trombomodulina [THBD], gen del factor B del complemento [CFB] y gen del C3 [C3]) que se relacionan con la desregulación de la vía alternativa (tabla 2). El FH actúa en plasma controlando la homeostasis del complemento y sobre superficies celulares evitando el daño a componentes propios. Las mutaciones en FH asociadas con SHUa se agrupan en la región C-terminal, disminuyendo la protección de las superficies celulares al daño accidental producido por la activación del complemento, pero no afectan la regulación del complemento en plasma. La conclusión de estos estudios funcionales en mutantes de FH es que el SHUa es consecuencia de una lesión causada por el complemento debido a una pérdida de regulación de la actividad del complemento sobre las superficies celulares propias. El ensayo funcional de las mutaciones asociadas con SHUa encontradas en otros genes del complemento, como MCP, CFI, CFB o C3, han confirmado las hipótesis anticipadas en los estudios con FH, demostrando además que la desregulación de la activación del complemento sobre las superficies celulares que se produce en el SHUa puede deberse a una disminución en la actividad de las proteínas reguladoras o a una actividad anormalmente elevada de las C3-convertasas. Así, mientras que las mutaciones en FH, MCP, FI y en la trombomodulina (THBD) incapacitan a estas proteínas para realizar su función reguladora, las mutaciones en el factor B del complemento (FB) o C3 resultan en una C3-convertasa más activa.
[[Archivo:Tablami22.jpg|miniaturadeimagen]]
Un 5-10 % de los pacientes con SHUa presenta autoanticuerpos anti-FH dirigidos contra la región C-terminal, con consecuencias similares a las de las mutaciones en FH. Su papel en la patogénesis del SHUa no está completamente establecido, pero parecen asociarse con el inicio o las recurrencias de la enfermedad. El título de anticuerpos puede disminuir con el tiempo, debiéndose realizar su búsqueda al inicio del SHUa.
La penetrancia del SHUa en los portadores de mutaciones en alguno de los genes del complemento es del 50 % aproximadamente, siendo habitual que en familias con mutaciones identificadas solo algunos de los portadores desarrollen SHUa y que la presentación clínica sea variable. Existe también una gran heterogeneidad clínica entre pacientes no emparentados portadores de la misma mutación. Todo ello sugiere que deben de existir factores adicionales (genéticos y ambientales) que modulan el desarrollo y evolución de la enfermedad. La búsqueda de mutaciones del complemento en pacientes con SHUa y la realización de estudios de asociación casos-controles utilizando polimorfismos genéticos en genes candidatos o marcadores genéticos distribuidos a lo largo del genoma humano han identificado que algunas variantes (polimorfismos) de los genes CFH y MCP modulan la penetrancia y la gravedad de la enfermedad (tabla 2). Estas observaciones, junto con el hecho de que hasta un 10 % de los pacientes con SHUa tienen mutaciones en más de un gen del complemento, indican que la coincidencia de diferentes factores genéticos de riesgo es determinante para el desarrollo del SHUa (teoría de los multiple hits).
De forma adicional a las mencionadas alteraciones genéticas, en el inicio del SHUa participan también factores ambientales desencadenantes. Las mutaciones comentadas anteriormente predisponen a la enfermedad impidiendo una regulación adecuada del complemento sobre las superficies celulares ante una situación que dispare la activación del sistema en la microvasculatura. Los eventos infecciosos desencadenan el SHUa en el 50-80 % de los pacientes, especialmente los del tracto respiratorio superior (virus de la influenza H1N1). La diarrea por gastroenteritis puede preceder al SHUa hasta en un 30 % de los casos (incluyendo diarrea por STEC). En mujeres, el embarazo es un frecuente factor desencadenante de SHUa.
==Pronóstico==
La tabla 3 muestra la evolución clínica de los pacientes con SHUa según el tipo de mutación que presenten. En general, los pacientes con mutaciones en FH y C3 se asocian con un peor pronóstico durante el episodio de SHUa y los meses siguientes, con unas tasas de mortalidad o insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) y de recurrencia del 50-70 % y del 50 % respectivamente. Por el contrario, solo el 0-6 % de los pacientes con mutaciones en MCP fallecen o progresan a IRCT, aunque el riesgo de recaída es mayor. A medio plazo, 3 de cada 4 pacientes con mutaciones en FH, C3 o FB fallecen o presentan IRCT.
[[Archivo:T333.jpg|miniaturadeimagen]]

==Diagnostico==
La figura 4 y la tabla 4 muestran, respectivamente, un algoritmo para el diagnóstico diferencial de MAT y las pruebas biológicas recomendadas en los pacientes con sospecha diagnóstica de SHUa. Debido a la rápida evolución y gravedad de la MAT, es necesario diferenciar en el proceso diagnóstico un primer nivel inmediato (primeras 24 h), que tiene como objetivo la identificación sindrómica e instauración precoz de medidas de soporte, de un segundo nivel dirigido al diagnóstico etiológico.
[[Archivo:F444.jpg|miniaturadeimagen]]
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En los pacientes con MAT la analítica mostrará la presencia de trombopenia (plaquetas < 150.000/mm o descenso > 25 % desde el inicio) y hemólisis microangiopática (hemoglobina < 10 mg/dl con test de Coombs directo negativo [si bien algunos pacientes con SHU relacionado con neumococo pueden presentar un test de Coombs directo positivo], LDH elevada, descenso de haptoglobina, reticulocitosis y presencia de esquistocitos). Aunque es posible detectar algunos esquistocitos en la mayoría de los pacientes con enfermedad renal, preeclampsia o válvulas mecánicas, un número de esquistocitos > 1 % es diagnóstico de MAT en ausencia de otra causa conocida.
La observación de unos niveles elevados de creatinina sérica, un filtrado glomerular (FG) bajo o la presencia de proteinuria o hematuria son indicativos de la disfunción renal. En pacientes pediátricos no se precisa biopsia renal para el diagnóstico. En adultos, la realización de una biopsia renal suele recomendarse ante un fracaso renal agudo para perfilar la etiología, descartar otros procesos y valorar el pronóstico, si bien la indicación de biopsia debe valorarse individualizadamente en los pacientes con sospecha de MAT debido al riesgo de sangrado.
Es necesaria una historia clínica completa que incluya la historia familiar y la búsqueda de factores desencadenantes, así como una exhaustiva exploración física. Contrariamente a lo que se consideraba hace años, en la actualidad se admite que los signos y síntomas de los diferentes tipos de MAT no son específicos y no permiten realizar el diagnóstico diferencial. Clásicamente, la distinción entre SHU y PTT se basaba en criterios clínicos, considerándose el SHU cuando predominaba la afectación renal y la PTT cuando predominaba la afectación neurológica. Sin embargo, se ha descrito que un 50 % de los pacientes con PTT presentan disfunción renal y un 50 % de los pacientes con SHUa presentan alteraciones neurológicas. Tampoco la clínica permite diferenciar entre STEC-SHU y SHUa, ya que hasta un 30 % de los casos de SHUa se inician tras una gastroenteritis o presentan diarrea (síntoma característico del STEC-SHU).
La detección de la toxina Shiga o el cultivo positivo de STEC en pacientes con MAT es diagnóstico de STEC-SHU, mientras que el diagnóstico de PTT requiere la demostración de que la actividad plasmática de ADAMTS13 es ≤ 5 %60. En el resto de los casos el diagnóstico deberá orientarse hacia SHUa, siendo necesario realizar pruebas adicionales para descartar MAT secundarias.

==Tratamiento==
==Terapia plasmatica==
Las dos modalidades de Terapia Plasmatica (TP) son la infusión de plasma (IP) y el recambio plasmático (RP). En la IP el paciente recibe plasma fresco congelado viroinactivado ajeno (FFP: fresh frozen plasma) con reguladores del complemento funcionales. En el RP se remplaza el plasma del paciente con SHUa por FFP, por lo que no solo se administran dosis elevadas de proteínas reguladoras del complemento funcionales, sino que también se eliminan los inhibidores solubles del complemento disfuncionales endógenos, con menor riesgo de sobrecarga de volumen. Además en el RP se depuran también los anticuerpos anti-FH y los posibles factores inflamatorios/trombogénicos que participan en el daño endotelial y la hiperagregación plaquetaria. Clásicamente, el tratamiento de elección recomendado en los episodios de SHUa consiste en la instauración precoz e intensiva de RP a volúmenes elevados en frecuencia variable según la actividad de la enfermedad, mientras que las IP suelen ser ineficaces, excepto en los escasos pacientes con déficit completo de FH. En general, la TP no se considera eficaz en pacientes con mutaciones en MCP, ya que esta es una proteína no circulante anclada a la membrana celular, observándose que prácticamente la totalidad de estos pacientes remiten tras un episodio de SHUa independientemente del uso de TP.
Aunque no se dispone de ensayos clínicos prospectivos, la TP ha sido empíricamente el tratamiento de elección para el SHUa durante años, tras observarse hace más de tres décadas que disminuía la mortalidad en pacientes con PTT-SHU.
En los pacientes con anticuerpos anti-FH, se ha observado que el tratamiento inmunosupresor concomitante a la TP puede mejorar los resultados. En estos casos, un título elevado de anticuerpos se correlaciona con un mayor riesgo de recaída y de secuelas renales.
La aparición de reacciones anafilácticas al FFP, la hipervolemia, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca o la hiperproteinemia son complicaciones potenciales de la IP. Las principales complicaciones del RP son la obstrucción de la vía venosa (6 %), hipotensión (5 %) y alergia (4 %), cuya frecuencia es más elevada en los pacientes pediátricos.
==Eculizumab==
Eculizumab es un anticuerpo IgG2/4κ monoclonal humanizado que se une a la proteína del complemento C5 con gran afinidad, bloqueando la escisión a C5a y C5b e impidiendo la generación del complejo C5b-9 del complemento terminal (complejo de ataque de membrana) (figura 3). En el SHUa la desregulación de la vía alternativa del complemento conlleva una activación incontrolada de este que provoca daño en estructuras propias mediante la formación del complejo de ataque de membrana. En este sentido, el bloqueo del complemento terminal con eculizumab reduce rápida y sostenidamente el proceso, y en múltiples casos publicados de pacientes con SHUa se ha observado una buena respuesta clínica al fármaco.
La eficacia y seguridad de eculizumab frente al SHUa ha sido evaluada en dos recientes estudios clínicos de fase II prospectivos, multicéntricos, controlados, abiertos y de 26 semanas de duración, en pacientes ≥ 12 años con enfermedad primaria o recurrente tras el TR. Uno incluyó 17 pacientes resistentes a TP (≥ 4 sesiones/semana) (estudio C08-002) y el otro 20 pacientes en tratamiento crónico con plasma (≥ 8 semanas) (estudio C08-003). Las mutaciones más frecuentes en estas poblaciones fueron las relacionadas con FH (15 pacientes) y FI. Tres pacientes presentaban mutaciones en MCP, tres en C3 y uno en FB. Se hallaron anticuerpos anti-FH en 4 pacientes y en 10 no se identificó ninguna alteración genética. En ambos estudios la respuesta al eculizumab fue similar entre los pacientes en los que se identificaron mutaciones y/o anticuerpos anti-FH y en los que no se halló ninguna alteración genética. La respuesta fue también similar independientemente del tipo de mutaciones identificadas. A los 6 meses de tratamiento con eculizumab las tasas de normalización hematológica (≥ 2 mediciones consecutivas normales de plaquetas y LDH) fueron del 76 % en el estudio de resistentes y del 90 % en el de crónicos. Las tasas de pacientes libres de eventos de MAT (no disminución de plaquetas > 25 %; sin necesidad de TP ni de nuevas sesiones de diálisis) fueron del 88 y del 80 %, observándose una reducción significativa de la tasa de intervenciones diarias para MAT (sesiones de IP/RP o nuevas sesiones de diálisis) desde 6 y 1,5 intervenciones en el nivel basal a ninguna (p < 0,0001). Al final del seguimiento el FG había aumentado significativamente en ambas poblaciones (resistentes: +31 ml/min/1,73 m2, p = 0,0001; crónicos: +6,1 ml/min/1,73 m2, p = 0,0003) y el 80 % de los pacientes resistentes que estaban en diálisis al inicio del tratamiento (4 de 5) pudieron abandonarla al final de este. Se observó que los pacientes que iniciaron eculizumab en los primeros 10 días tras el diagnóstico de SHUa presentaron un mayor incremento del FG que los que lo iniciaron a los 2-4 meses (+59 ml/min/1,73 m2 vs. +7 ml/min/1,73 m2, p = 0,03). En los estudios de extensión (seguimiento medio: 64-62 semanas) la mejoría de la función renal se mantuvo. En relación con los niveles de proteinuria, tras un año de eculizumab estos fueron significativamente menores vs. el nivel basal (p = 0,05). Se comunicaron efectos adversos en 19 pacientes, incluyendo 4 efectos adversos graves (peritonitis, infección por influenza, trastorno venoso e hipertensión severa). Debido a su mecanismo de acción, eculizumab incrementa el riesgo de infección por Neisseria meningitidis, por lo que todos los pacientes fueron vacunados contra Neisseria (vacuna tetravalente) antes de iniciar el tratamiento o recibieron profilaxis antibiótica, sin observarse ningún caso de meningitis. La supervivencia fue del 100 % en ambos estudios.
Existe también un estudio retrospectivo de 19 pacientes pediátricos tratados en condiciones de práctica clínica con eculizumab durante 28 semanas de media4,11. En dicho estudio, el 89 % de los pacientes normalizaron la cifra de plaquetas y el 68 % se mantuvieron libres de eventos de MAT. La tasa de intervenciones para MAT se redujo desde ~3 por paciente/semana a 0. El FG aumentó ≥ 15 ml/min/1,73 m2 en el 47 % de los pacientes y en el 50 % se eliminó la necesidad de diálisis. Los efectos adversos más frecuentes fueron pirexia (47 %), diarrea (32 %) e infecciones del tracto respiratorio superior (32 %).
Basándose en estos resultados, la FDA (Food and Drug Administration) y la EMA aprobaron en Estados Unidos y Europa, respectivamente, la indicación de eculizumab para el tratamiento del SHUa4. La reciente disponibilidad del fármaco en nuestro país ofrece la posibilidad de mejorar sustancialmente el manejo de los pacientes con SHUa, ya que la indicación aprobada autoriza su uso en primera línea. A continuación, se presentan recomendaciones de tratamiento del SHUa realizadas por los autores del presente documento a partir de las evidencias disponibles y la experiencia clínica.

==Fuentes==
* Sitio Web: http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0211-69952013000100004&script=sci_arttext&tlng=en
*Sitio Web: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=s0864-02892003000200002
* Sitio Web: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0025775314006605

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Usuario:MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2

2018-02-02T15:22:44Z

MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2: /* Articulos 2018 */

Síndrome hemolítico urémico atípico

2018-02-02T15:22:24Z

MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2: Página creada con «{{Definición |nombre= Síndrome hemolítico urémico atípico |imagen=Sindrome_hemolitico_uremico_atipico.jpg |concepto= Sindrome hemolítico urémico atípico(SHUa) se...»

{{Definición
|nombre= Síndrome hemolítico urémico atípico

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|concepto= Sindrome hemolítico urémico atípico(SHUa) se denomina cuando raramente, el SHU se produce como consecuencia de una desregulación de la vía alternativa del sistema del complemento determinada por alteraciones genéticas, lo que conduce al desarrollo de daño endotelial y fenómenos de MAT sistémica2.
|género=Medicina
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== síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa)==
El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica que se define por la tríada anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda. Las lesiones histológicas del SHU se caracterizan por la aparición de microangiopatía trombótica (MAT) sistémica, que afecta preferentemente a los vasos renales, observándose engrosamientos de la pared, trombosis y obstrucción de la luz vascular. La mayoría de los casos de SHU son causados por una infección entérica por Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC: Shiga Toxin Escherichia Coli) u otros gérmenes productores de verotoxina (VTEC), dando lugar a lo que se conoce como SHU típico o STEC (VTEC)-SHU. Así mismo, la lesión de MAT y SHU puede ser secundaria a otras enfermedades subyacentes, fármacos, ciertos tipos de trasplantes o al embarazo. Raramente, el SHU se produce como consecuencia de una desregulación de la vía alternativa del sistema del complemento determinada por alteraciones genéticas, lo que conduce al desarrollo de daño endotelial y fenómenos de MAT sistémica. Este tipo de SHU se denomina SHU atípico (SHUa) y constituye una enfermedad grave, de mal pronóstico y elevada morbimortalidad. El pronóstico del SHUa es sombrío pese al tratamiento intensivo recomendado con terapia plasmática (TP) y medidas de soporte vital. Más del 50 % de los pacientes con SHUa fallecen, requieren diálisis o presentan daño renal permanente durante el año siguiente al diagnóstico.
Los recientes avances en la caracterización del componente genético del SHUa (incluyendo la identificación de múltiples mutaciones y polimorfismos en los genes que codifican ciertas proteínas del complemento) han permitido establecer que el daño endotelial producido por el complemento es un factor crítico de la fisiopatología de la enfermedad y postular que la inhibición del complemento es una opción terapéutica en estos pacientes. En 2011 las agencias reguladoras aprobaron en Estados Unidos y Europa la indicación de eculizumab (Soliris®; Alexion Pharmaceuticals, Connecticut, Estados Unidos), un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa inhibiendo la activación del C5 y bloqueando la generación de anafilotoxina proinflamatoria C5a y la vía lítica del complemento (causante de la lisis celular), para el tratamiento del SHUa. En estudios prospectivos en pacientes con SHUa, eculizumab ha demostrado interrumpir eficazmente el proceso de MAT y sus consecuencias, asociándose a largo plazo con mejorías hematológicas y de la función renal significativa.
== Clasificación etiológica de las microangiopatías trombóticas ==
El término MAT define una lesión histológica de arteriolas y capilares que se caracteriza por engrosamiento e inflamación de la pared vascular, desprendimiento de células endoteliales, ensanchamiento subendotelial por acúmulos de proteínas y material de lisis celular, y la presencia de trombos plaquetarios ocluyendo las luces vasculares (figura 1). Existen dos entidades clínicas caracterizadas por lesiones de MAT primaria, de causa y base fisiopatológica diferente: la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y el SHU.
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La trombosis intravascular en la PTT es consecuencia de una deficiencia severa de la actividad metaloproteasa de ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1 motif, member 13), una enzima plasmática encargada de fragmentar los multímeros ultralargos del factor de von Willebrand. Dicha deficiencia puede ser de causa genética o adquirida por anticuerpos circulantes de tipo IgG que bloquean ADAMTS13 (especialmente en pacientes en tratamiento con antiagregantes plaquetarios).
El 90 % de los casos de SHU son causados por una infección entérica por STEC a partir de alimentos contaminados (SHU típico/STEC [VTEC]-SHU). La toxina Shiga ejerce un efecto lesivo directo sobre el endotelio vascular desencadenando diversos eventos celulares y vasculares que conducen al desarrollo de MAT. Clínicamente suele debutar con dolor abdominal y diarrea, desarrollándose a los 4-10 días un fracaso renal agudo. El pronóstico suele ser bueno: la mortalidad es < 5 % y se obtiene la recuperación clínica completa en el 80 % de los pacientes.
Por otro lado, el SHUa es una enfermedad en la que los fenómenos de MAT son consecuencia de la desregulación de la vía alternativa del complemento sobre las superficies celulares. Esta alteración puede producirse por mutaciones o polimorfismos que disminuyan la actividad de proteínas reguladoras del complemento o que aumenten la función de proteínas activadoras. En ambos casos, la activación del sistema del complemento (inducida por diversos factores desencadenantes) no se controla adecuadamente y provoca daño endotelial y trombogénesis. De los más de 1.000 pacientes con SHUa publicados en la literatura, se han detectado mutaciones en una o más proteínas del complemento en un 50 % de ellos, aunque no se descarta que en el resto exista también un componente genético o ambiental que determine la alteración del sistema del complemento. De hecho, es destacable el hallazgo de autoanticuerpos contra el factor H del complemento (FH) en el 5-10 % de los pacientes con SHUa. A diferencia del STEC-SHU, que suele ser un evento único, el SHUa es una entidad crónica debido al origen genético de la enfermedad, con mal pronóstico. Tras un primer episodio de SHUa, la mortalidad es del 10-15 % y hasta un 50 % de los pacientes no recuperan la función renal.
Además de la infección por STEC o de la desregulación genética del complemento, existen otras muchas entidades clínicas y otros factores que pueden asociarse con el desarrollo de SHU o PTT (MAT secundarias). En niños, algunos casos se asocian con aciduria metilmalónica o, más frecuentemente (5 % de los casos de SHU en niños), con infecciones invasivas por serotipos de Streptococcus pneumoniae productores de la enzima neurominidasa, que exponen el criptoantígeno T en la superficie celular y originan el fenómeno de MAT, o bien por infección por virus H1N1. En adultos se han descrito casos de MAT asociados a infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, ciertos procesos neoplásicos, fármacos (quimioterápicos, inhibidores de la calcineurina [ciclosporina y tacrolimus], inhibidores de la mTOR [mammalian target of rapamycin; sirolimus, everolimus], inhibidores del factor de crecimiento vascular endotelial, antiagregantes plaquetarios o anticonceptivos orales, entre otros), la hipertensión arterial maligna, el trasplante de médula ósea o de órganos sólidos, el embarazo o enfermedades sistémicas (lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y síndrome antifosfolípido).
La tabla 1 presenta una propuesta de clasificación etiológica de las MAT. En algunos pacientes puede coexistir más de un factor etiológico responsable de la lesión de MAT, dando lugar a una clínica heterogénea. Recientemente se ha descrito que hasta un 25 % de los pacientes con STEC-SHU y un 86 % de las pacientes con SHU secundario a embarazo pueden presentar mutaciones en el sistema del complemento, pudiéndose considerar en estos casos que la enfermedad subyacente es en realidad un SHUa. En este sentido, la figura 2 representa el potencial solapamiento que puede darse entre estas entidades clínicas. Como el motivo de discusión principal de este documento es la actualización del SHUa mediado por alteraciones en la regulación del complemento, en los siguientes apartados únicamente se hace referencia a esta entidad.
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==Síndrome hemolítico urémico atípico: entidad clínica==
==Epidemiología==
El SHUa se considera una enfermedad ultra-rara. Existen muy pocos datos acerca de su incidencia y prevalencia, siendo limitados los conocimientos de la epidemiología real de la enfermedad. En Estados Unidos se estima que el SHUa tiene una incidencia anual de ~1-2 casos/millón de habitantes. En Europa, en un reciente estudio multicéntrico internacional se ha observado una incidencia de 0,11 casos/millón de habitantes de entre 0 y 18 años. Con relación a la prevalencia, la EMA (European Medicines Agency) estima que esta puede ser de ~3,3 pacientes por millón de habitantes/año en menores de 18 años, con cifras inferiores en adultos.
El SHUa afecta mayoritariamente a niños y adultos jóvenes, aunque puede aparecer en cualquier edad de la vida. El inicio de la enfermedad es más frecuente antes de los 18 años (60 vs. 40 %), siendo la distribución por sexos similar (con cierta preponderancia en mujeres cuando la enfermedad aparece en la edad adulta).
==Clínica==
El inicio de la clínica suele ser abrupto, aunque en un 20 % de los pacientes puede ser progresivo (semanas o meses) con anemia subclínica, trombocitopenia fluctuante y función renal conservada. El cuadro se caracteriza por la tríada de anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia y fracaso renal agudo. Los niveles altos de lactato deshidrogenasa (LDH), los niveles indetectables de haptoglobina y la presencia de esquistocitos confirman la presencia de hemólisis intravascular. Se observa hematuria, proteinuria y/o fracaso renal agudo (con o sin oligoanuria). La presencia de hipertensión arterial, por sobrecarga de volumen o por lesión vascular, es frecuente.
Aunque las lesiones en el SHUa afectan predominantemente a los vasos renales, el carácter difuso del fenómeno de MAT conduce a la afectación de la microvasculatura de otros órganos (cerebro, corazón, intestinos, páncreas y pulmones)1, lo que explica la aparición frecuente de síntomas extrarrenales. Los más frecuentes son los de tipo neurológico (48 %), incluyendo irritabilidad, somnolencia, confusión, convulsiones, encefalopatía, accidente cerebrovascular, hemiparesias, hemiplejías o coma. El infarto de miocardio se ha descrito hasta en un 3 % de los pacientes con SHUa, pudiéndose relacionar con muerte súbita. La miocardiopatía, la insuficiencia cardíaca y la vasculopatía isquémica periférica también han sido descritas, así como la diarrea (30 %) y otros síntomas gastrointestinales (colitis, náuseas y vómitos o dolor abdominal). La variabilidad de la sintomatología dificulta el diagnóstico diferencial con otras causas de MAT.
==Fisiopatologías==
El sistema del complemento, formado por numerosas proteínas plasmáticas circulantes y asociadas a membranas celulares, es esencial en la defensa contra las infecciones, el procesamiento de complejos inmunes, la respuesta de anticuerpos y la eliminación de restos apoptóticos. Su activación por cualquiera de las vías existentes (clásica, de las lectinas y alternativa) conlleva la formación de complejos multiproteicos con actividad C3-convertasa que escinden la proteína C3, generando C3b (figura 3). Esta molécula puede unirse covalentemente a las superficies responsables de la activación del complemento, facilitando su fagocitosis por polimorfonucleares y macrófagos e iniciando el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana que conduce a la lisis celular. Además, el C3b amplifica exponencialmente la activación del complemento promoviendo la formación de más C3-convertasas. Para evitar que la activación del complemento lo consuma totalmente e impedir dañar los tejidos propios (el C3b se une indiscriminadamente tanto a patógenos como a células propias), existen numerosas proteínas reguladoras del proceso, como el FH, la proteína cofactor de membrana (MCP) y el factor I del complemento (FI), que disocian las C3-convertasas e inducen la degradación de C3b. En consecuencia, en condiciones normales los niveles de C3b se mantienen bajos y cuando se activa el complemento su depósito se limita a las estructuras responsables de esa activación.
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Estudios diversos han establecido que un 40-60 % de los pacientes con SHUa son portadores de mutaciones en genes del complemento (gen del factor H del complemento [CFH], gen de la proteína cofactor de membrana [MCP], gen del factor I del complemento [CFI], gen de la trombomodulina [THBD], gen del factor B del complemento [CFB] y gen del C3 [C3]) que se relacionan con la desregulación de la vía alternativa (tabla 2). El FH actúa en plasma controlando la homeostasis del complemento y sobre superficies celulares evitando el daño a componentes propios. Las mutaciones en FH asociadas con SHUa se agrupan en la región C-terminal, disminuyendo la protección de las superficies celulares al daño accidental producido por la activación del complemento, pero no afectan la regulación del complemento en plasma. La conclusión de estos estudios funcionales en mutantes de FH es que el SHUa es consecuencia de una lesión causada por el complemento debido a una pérdida de regulación de la actividad del complemento sobre las superficies celulares propias. El ensayo funcional de las mutaciones asociadas con SHUa encontradas en otros genes del complemento, como MCP, CFI, CFB o C3, han confirmado las hipótesis anticipadas en los estudios con FH, demostrando además que la desregulación de la activación del complemento sobre las superficies celulares que se produce en el SHUa puede deberse a una disminución en la actividad de las proteínas reguladoras o a una actividad anormalmente elevada de las C3-convertasas. Así, mientras que las mutaciones en FH, MCP, FI y en la trombomodulina (THBD) incapacitan a estas proteínas para realizar su función reguladora, las mutaciones en el factor B del complemento (FB) o C3 resultan en una C3-convertasa más activa.
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Un 5-10 % de los pacientes con SHUa presenta autoanticuerpos anti-FH dirigidos contra la región C-terminal, con consecuencias similares a las de las mutaciones en FH. Su papel en la patogénesis del SHUa no está completamente establecido, pero parecen asociarse con el inicio o las recurrencias de la enfermedad. El título de anticuerpos puede disminuir con el tiempo, debiéndose realizar su búsqueda al inicio del SHUa.
La penetrancia del SHUa en los portadores de mutaciones en alguno de los genes del complemento es del 50 % aproximadamente, siendo habitual que en familias con mutaciones identificadas solo algunos de los portadores desarrollen SHUa y que la presentación clínica sea variable. Existe también una gran heterogeneidad clínica entre pacientes no emparentados portadores de la misma mutación. Todo ello sugiere que deben de existir factores adicionales (genéticos y ambientales) que modulan el desarrollo y evolución de la enfermedad. La búsqueda de mutaciones del complemento en pacientes con SHUa y la realización de estudios de asociación casos-controles utilizando polimorfismos genéticos en genes candidatos o marcadores genéticos distribuidos a lo largo del genoma humano han identificado que algunas variantes (polimorfismos) de los genes CFH y MCP modulan la penetrancia y la gravedad de la enfermedad (tabla 2). Estas observaciones, junto con el hecho de que hasta un 10 % de los pacientes con SHUa tienen mutaciones en más de un gen del complemento, indican que la coincidencia de diferentes factores genéticos de riesgo es determinante para el desarrollo del SHUa (teoría de los multiple hits).
De forma adicional a las mencionadas alteraciones genéticas, en el inicio del SHUa participan también factores ambientales desencadenantes. Las mutaciones comentadas anteriormente predisponen a la enfermedad impidiendo una regulación adecuada del complemento sobre las superficies celulares ante una situación que dispare la activación del sistema en la microvasculatura. Los eventos infecciosos desencadenan el SHUa en el 50-80 % de los pacientes, especialmente los del tracto respiratorio superior (virus de la influenza H1N1). La diarrea por gastroenteritis puede preceder al SHUa hasta en un 30 % de los casos (incluyendo diarrea por STEC). En mujeres, el embarazo es un frecuente factor desencadenante de SHUa.
==Pronóstico==
La tabla 3 muestra la evolución clínica de los pacientes con SHUa según el tipo de mutación que presenten. En general, los pacientes con mutaciones en FH y C3 se asocian con un peor pronóstico durante el episodio de SHUa y los meses siguientes, con unas tasas de mortalidad o insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) y de recurrencia del 50-70 % y del 50 % respectivamente. Por el contrario, solo el 0-6 % de los pacientes con mutaciones en MCP fallecen o progresan a IRCT, aunque el riesgo de recaída es mayor. A medio plazo, 3 de cada 4 pacientes con mutaciones en FH, C3 o FB fallecen o presentan IRCT.
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==Diagnostico==
La figura 4 y la tabla 4 muestran, respectivamente, un algoritmo para el diagnóstico diferencial de MAT y las pruebas biológicas recomendadas en los pacientes con sospecha diagnóstica de SHUa. Debido a la rápida evolución y gravedad de la MAT, es necesario diferenciar en el proceso diagnóstico un primer nivel inmediato (primeras 24 h), que tiene como objetivo la identificación sindrómica e instauración precoz de medidas de soporte, de un segundo nivel dirigido al diagnóstico etiológico.
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En los pacientes con MAT la analítica mostrará la presencia de trombopenia (plaquetas < 150.000/mm o descenso > 25 % desde el inicio) y hemólisis microangiopática (hemoglobina < 10 mg/dl con test de Coombs directo negativo [si bien algunos pacientes con SHU relacionado con neumococo pueden presentar un test de Coombs directo positivo], LDH elevada, descenso de haptoglobina, reticulocitosis y presencia de esquistocitos). Aunque es posible detectar algunos esquistocitos en la mayoría de los pacientes con enfermedad renal, preeclampsia o válvulas mecánicas, un número de esquistocitos > 1 % es diagnóstico de MAT en ausencia de otra causa conocida.
La observación de unos niveles elevados de creatinina sérica, un filtrado glomerular (FG) bajo o la presencia de proteinuria o hematuria son indicativos de la disfunción renal. En pacientes pediátricos no se precisa biopsia renal para el diagnóstico. En adultos, la realización de una biopsia renal suele recomendarse ante un fracaso renal agudo para perfilar la etiología, descartar otros procesos y valorar el pronóstico, si bien la indicación de biopsia debe valorarse individualizadamente en los pacientes con sospecha de MAT debido al riesgo de sangrado.
Es necesaria una historia clínica completa que incluya la historia familiar y la búsqueda de factores desencadenantes, así como una exhaustiva exploración física. Contrariamente a lo que se consideraba hace años, en la actualidad se admite que los signos y síntomas de los diferentes tipos de MAT no son específicos y no permiten realizar el diagnóstico diferencial. Clásicamente, la distinción entre SHU y PTT se basaba en criterios clínicos, considerándose el SHU cuando predominaba la afectación renal y la PTT cuando predominaba la afectación neurológica. Sin embargo, se ha descrito que un 50 % de los pacientes con PTT presentan disfunción renal y un 50 % de los pacientes con SHUa presentan alteraciones neurológicas. Tampoco la clínica permite diferenciar entre STEC-SHU y SHUa, ya que hasta un 30 % de los casos de SHUa se inician tras una gastroenteritis o presentan diarrea (síntoma característico del STEC-SHU).
La detección de la toxina Shiga o el cultivo positivo de STEC en pacientes con MAT es diagnóstico de STEC-SHU, mientras que el diagnóstico de PTT requiere la demostración de que la actividad plasmática de ADAMTS13 es ≤ 5 %60. En el resto de los casos el diagnóstico deberá orientarse hacia SHUa, siendo necesario realizar pruebas adicionales para descartar MAT secundarias.

==Tratamiento==
==Terapia plasmatica==
Las dos modalidades de Terapia Plasmatica (TP) son la infusión de plasma (IP) y el recambio plasmático (RP). En la IP el paciente recibe plasma fresco congelado viroinactivado ajeno (FFP: fresh frozen plasma) con reguladores del complemento funcionales. En el RP se remplaza el plasma del paciente con SHUa por FFP, por lo que no solo se administran dosis elevadas de proteínas reguladoras del complemento funcionales, sino que también se eliminan los inhibidores solubles del complemento disfuncionales endógenos, con menor riesgo de sobrecarga de volumen. Además en el RP se depuran también los anticuerpos anti-FH y los posibles factores inflamatorios/trombogénicos que participan en el daño endotelial y la hiperagregación plaquetaria. Clásicamente, el tratamiento de elección recomendado en los episodios de SHUa consiste en la instauración precoz e intensiva de RP a volúmenes elevados en frecuencia variable según la actividad de la enfermedad, mientras que las IP suelen ser ineficaces, excepto en los escasos pacientes con déficit completo de FH. En general, la TP no se considera eficaz en pacientes con mutaciones en MCP, ya que esta es una proteína no circulante anclada a la membrana celular, observándose que prácticamente la totalidad de estos pacientes remiten tras un episodio de SHUa independientemente del uso de TP.
Aunque no se dispone de ensayos clínicos prospectivos, la TP ha sido empíricamente el tratamiento de elección para el SHUa durante años, tras observarse hace más de tres décadas que disminuía la mortalidad en pacientes con PTT-SHU.
En los pacientes con anticuerpos anti-FH, se ha observado que el tratamiento inmunosupresor concomitante a la TP puede mejorar los resultados. En estos casos, un título elevado de anticuerpos se correlaciona con un mayor riesgo de recaída y de secuelas renales.
La aparición de reacciones anafilácticas al FFP, la hipervolemia, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca o la hiperproteinemia son complicaciones potenciales de la IP. Las principales complicaciones del RP son la obstrucción de la vía venosa (6 %), hipotensión (5 %) y alergia (4 %), cuya frecuencia es más elevada en los pacientes pediátricos.
==Eculizumab==
Eculizumab es un anticuerpo IgG2/4κ monoclonal humanizado que se une a la proteína del complemento C5 con gran afinidad, bloqueando la escisión a C5a y C5b e impidiendo la generación del complejo C5b-9 del complemento terminal (complejo de ataque de membrana) (figura 3). En el SHUa la desregulación de la vía alternativa del complemento conlleva una activación incontrolada de este que provoca daño en estructuras propias mediante la formación del complejo de ataque de membrana. En este sentido, el bloqueo del complemento terminal con eculizumab reduce rápida y sostenidamente el proceso, y en múltiples casos publicados de pacientes con SHUa se ha observado una buena respuesta clínica al fármaco.
La eficacia y seguridad de eculizumab frente al SHUa ha sido evaluada en dos recientes estudios clínicos de fase II prospectivos, multicéntricos, controlados, abiertos y de 26 semanas de duración, en pacientes ≥ 12 años con enfermedad primaria o recurrente tras el TR. Uno incluyó 17 pacientes resistentes a TP (≥ 4 sesiones/semana) (estudio C08-002) y el otro 20 pacientes en tratamiento crónico con plasma (≥ 8 semanas) (estudio C08-003). Las mutaciones más frecuentes en estas poblaciones fueron las relacionadas con FH (15 pacientes) y FI. Tres pacientes presentaban mutaciones en MCP, tres en C3 y uno en FB. Se hallaron anticuerpos anti-FH en 4 pacientes y en 10 no se identificó ninguna alteración genética. En ambos estudios la respuesta al eculizumab fue similar entre los pacientes en los que se identificaron mutaciones y/o anticuerpos anti-FH y en los que no se halló ninguna alteración genética. La respuesta fue también similar independientemente del tipo de mutaciones identificadas. A los 6 meses de tratamiento con eculizumab las tasas de normalización hematológica (≥ 2 mediciones consecutivas normales de plaquetas y LDH) fueron del 76 % en el estudio de resistentes y del 90 % en el de crónicos. Las tasas de pacientes libres de eventos de MAT (no disminución de plaquetas > 25 %; sin necesidad de TP ni de nuevas sesiones de diálisis) fueron del 88 y del 80 %, observándose una reducción significativa de la tasa de intervenciones diarias para MAT (sesiones de IP/RP o nuevas sesiones de diálisis) desde 6 y 1,5 intervenciones en el nivel basal a ninguna (p < 0,0001). Al final del seguimiento el FG había aumentado significativamente en ambas poblaciones (resistentes: +31 ml/min/1,73 m2, p = 0,0001; crónicos: +6,1 ml/min/1,73 m2, p = 0,0003) y el 80 % de los pacientes resistentes que estaban en diálisis al inicio del tratamiento (4 de 5) pudieron abandonarla al final de este. Se observó que los pacientes que iniciaron eculizumab en los primeros 10 días tras el diagnóstico de SHUa presentaron un mayor incremento del FG que los que lo iniciaron a los 2-4 meses (+59 ml/min/1,73 m2 vs. +7 ml/min/1,73 m2, p = 0,03). En los estudios de extensión (seguimiento medio: 64-62 semanas) la mejoría de la función renal se mantuvo. En relación con los niveles de proteinuria, tras un año de eculizumab estos fueron significativamente menores vs. el nivel basal (p = 0,05). Se comunicaron efectos adversos en 19 pacientes, incluyendo 4 efectos adversos graves (peritonitis, infección por influenza, trastorno venoso e hipertensión severa). Debido a su mecanismo de acción, eculizumab incrementa el riesgo de infección por Neisseria meningitidis, por lo que todos los pacientes fueron vacunados contra Neisseria (vacuna tetravalente) antes de iniciar el tratamiento o recibieron profilaxis antibiótica, sin observarse ningún caso de meningitis. La supervivencia fue del 100 % en ambos estudios.
Existe también un estudio retrospectivo de 19 pacientes pediátricos tratados en condiciones de práctica clínica con eculizumab durante 28 semanas de media4,11. En dicho estudio, el 89 % de los pacientes normalizaron la cifra de plaquetas y el 68 % se mantuvieron libres de eventos de MAT. La tasa de intervenciones para MAT se redujo desde ~3 por paciente/semana a 0. El FG aumentó ≥ 15 ml/min/1,73 m2 en el 47 % de los pacientes y en el 50 % se eliminó la necesidad de diálisis. Los efectos adversos más frecuentes fueron pirexia (47 %), diarrea (32 %) e infecciones del tracto respiratorio superior (32 %).
Basándose en estos resultados, la FDA (Food and Drug Administration) y la EMA aprobaron en Estados Unidos y Europa, respectivamente, la indicación de eculizumab para el tratamiento del SHUa4. La reciente disponibilidad del fármaco en nuestro país ofrece la posibilidad de mejorar sustancialmente el manejo de los pacientes con SHUa, ya que la indicación aprobada autoriza su uso en primera línea. A continuación, se presentan recomendaciones de tratamiento del SHUa realizadas por los autores del presente documento a partir de las evidencias disponibles y la experiencia clínica.

==Fuentes==
* Sitio Web: http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0211-69952013000100004&script=sci_arttext&tlng=en
*Sitio Web: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=s0864-02892003000200002
* Sitio Web: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0025775314006605

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MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2: /* Articulos 2018 */

Sindrome de Holt-Oram

2018-02-02T15:11:55Z

MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2:

{{Definición
|nombre= Síndrome de Holt-Oram
|imagen=Holt-oram.jpg
|concepto= El síndrome de Holt-Oram (HOS de sus siglas en inglés Holt-Oram Syndrome) es la forma más común del síndrome corazón-mano y se caracteriza por anomalías esqueléticas de las extremidades superiores y defectos cardíacos congénitos de grado leve a grave.

|género=Medicina
}}
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== Sindrome de Holt-Oram ==
La displasia atriodigital, también conocida como síndrome corazón-mano, se refiere a un grupo de trastornos congénitos que se caracterizan por malformaciones de las extremidades superiores y el corazón. El Síndrome de Holt-Oram, en adelante SHO (OMIM 142900/ORPHA392), es una de las formas más frecuentes y mejor conocidas de estos síndromes (Zaragoza, 2016). Fue descrito por Mary Clayton Holt y Samuel Oram en 1960 (Holt-Oram, 1960) y se caracteriza por una disfunción del desarrollo embrionario con malformaciones en las extremidades superiores, implicando a huesos radiales, tenares o hipotenares (Iwanicka-Pronicka, 2016), junto con un historial familiar de malformación cardiaca congénita, principalmente defecto atrial septal de tipo ostium secundum (Su W, 2016). Se han descrito anomalías en el sistema de conducción, como la fibrilación auricular paroxística (Guo, 2016), a veces asociada con trastornos de la frecuencia cardiaca así como varios grados de bloqueo auriculoventricular. Rara vez asocia otro tipo de malformaciones, como las orales y maxilofaciales (Arslanoglu, 2016) entre otras.
El SHO es una enfermedad ultra rara, se estima una prevalencia de 1 por cada 100.000 nacidos vivos (Ali, 2016) y está causado por mutaciones en el gen TBX5, localizado en 1966 en el cromosoma 12 (12q24.1). El gen TBX5 codifica el factor de transcripción T-box5 (D’Aurizio 2016) que regula la cardiogénesis, mediante la expresión de otros genes implicados en el desarrollo cardíaco y de las extremidades durante la embriogénesis. Hasta la fecha se han encontrado pacientes con SHO con casi un centenar de mutaciones del gen TBX5, la mayoría de los cuales causan un truncamiento prematuro de la transcripción primaria produciendo haploinsuficiencia (Steimle, 2016), una situación en la cual la proteína producida por una sola copia de un gen normal no es suficiente para garantizar una función normal.
==Epidemiología==
La prevalencia se estima en 1/100.000 nacidos vivos (en Hungría), pero se han descrito varios casos en todo el mundo.
==Descripción clínica==
El cuadro clínico del HOS cubre un amplio espectro de defectos de las extremidades superiores, que incluyen siempre defectos del eje radial y defectos cardíacos. Las anomalías del eje radial de las extremidades superiores incluyen malformaciones de los huesos del carpo así como pulgares trifalángicos o ausentes, focomelia, hipoplasia o aplasia afectando al radio lo que a menudo da lugar a longitud desigual de los brazos, defectos transversales en las extremidades superiores que incluyen pronación y supinación anómala del antebrazo. Las anomalías de las extremidades superiores pueden ser más graves en el lado izquierdo que en el derecho. Las malformaciones cardíacas congénitas observadas con más frecuencia son la comunicación interauricular, tipo ostium secundum (ASD) y la comunicación interventricular (CIV). Se han descrito anomalías en el sistema de conducción, como la fibrilación auricular paroxística, a veces asociada con varios grados de bloqueo auriculoventricular. Otro tipo de anomalías que se han descrito incluyen anomalías craneofaciales, axilares, traqueales, vertebrales y de las extremidades inferiores, así como sordera, situs inversus abdominal y anomalías renales, pero en muchos casos estos hallazgos reflejan fenocopias del síndrome en vez del propio HOS.
==Etiología==
El HOS está causado por mutaciones en el gen TBX5 localizado en el cromosoma 12 (12q24.1). El gen TBX5 codifica para T-box5, un factor de transcripción que regula la expresión de otros genes implicados en el desarrollo cardíaco y de las extremidades. Más del 85% de los individuos SHO diagnosticados clínicamente son portadores de una mutación TBX5.
==Métodos diagnósticos==
El diagnóstico del HOS está basado tanto en los hallazgos clínicos como en la historia familiar. Puede confirmarse con el estudio genético molecular del gen responsable.
==Diagnostico diferencial==
El diagnóstico diferencial incluye: síndromes corazón-mano tipo 2 y corazón-mano tipo 3, braquidactilia-pulgar largo, trastornos relacionados con SAL4, síndromes cubital-mamario, corazón-mano tipo esloveno y de microdeleción 22q11.2 distal, anemia de Fanconi, asociación VACTERL, embriopatía por talidomina, síndrome del ácido valproico así como otras exposiciones a teratógenos in utero.

==Diagnostico prenatal==
Las pruebas prenatales se basan en el análisis de ADN procedente del feto obtenido tras amniocentesis y biopsia corial, y pueden ser útiles para confirmar los hallazgos de la ecografía y ecocardiografía en familias con una mutación HOS conocida.
==Consejo genético==
La mayoría de las mutaciones en el HOS se producen de novo. El HOS se hereda de forma autosómica dominante presentando una penetrancia completa para las malformaciones de las extremidades superiores, un 75% de penetrancia para las malformaciones cardíacas congénitas y una expresividad variable, que conduce a un amplio espectro de fenotipos. Debe ofrecerse asesoramiento genético a los padres portadores de una mutación en el gen TBX5, informándoles del 50% de riesgo de transmitirla a sus hijos.
==Manejo y tratamiento==
El manejo es multidisciplinar e involucra a genetistas, cardiólogos, cirujanos ortopédicos y ortopédicos pediátricos, así como redes de apoyo social. Los pacientes con bloqueo cardíaco avanzado pueden requerir un marcapasos permanente. Se recomienda un ecocardiograma cada cinco años si existen defectos cardíacos. Se recomienda realizar electrocardiogramas (ECG) anuales a los adultos.
==Pronóstico==
El pronóstico es variable. El manejo funcional en la vida cotidiana del paciente estará limitado por el tipo y la gravedad de las anomalías de las extremidades superiores que presente. La esperanza de vida depende de la gravedad de las anomalías cardíacas.

==Fuentes==
* Sitio Web: https://revistageneticamedica.com/2017/03/14/sindrome-de-holt-oram/
*Sitio Web: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=ES&Expert=392
* Sitio Web: http://www.genagen.es/sindrome-holt-oram/
*Sitio Web: http://www.revespcardiol.org/es/sindrome-holt-oram-descripcion-una/articulo/90040554
*Sitio Web: http://www.elsevier.es/es-revista-medicina-clinica-2-pdf-S0025775310005750-S300

[[Category:Medicina]][[Category: Diagnósticos_en_medicina]]

Archivo:Holt-oram.jpg

2018-02-02T15:11:30Z

MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2:

== Sumario ==

== Estado de copyright: ==

== Fuente: ==

Sindrome de Holt-Oram

2018-02-02T15:10:05Z

MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2: Página creada con «{{Definición |nombre= Síndrome de Holt-Oram |imagen= |concepto= El síndrome de Holt-Oram (HOS de sus siglas en inglés Holt-Oram Syndrome) es la forma más común del s...»

{{Definición
|nombre= Síndrome de Holt-Oram
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|concepto= El síndrome de Holt-Oram (HOS de sus siglas en inglés Holt-Oram Syndrome) es la forma más común del síndrome corazón-mano y se caracteriza por anomalías esqueléticas de las extremidades superiores y defectos cardíacos congénitos de grado leve a grave.

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}}
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== Sindrome de Holt-Oram ==
La displasia atriodigital, también conocida como síndrome corazón-mano, se refiere a un grupo de trastornos congénitos que se caracterizan por malformaciones de las extremidades superiores y el corazón. El Síndrome de Holt-Oram, en adelante SHO (OMIM 142900/ORPHA392), es una de las formas más frecuentes y mejor conocidas de estos síndromes (Zaragoza, 2016). Fue descrito por Mary Clayton Holt y Samuel Oram en 1960 (Holt-Oram, 1960) y se caracteriza por una disfunción del desarrollo embrionario con malformaciones en las extremidades superiores, implicando a huesos radiales, tenares o hipotenares (Iwanicka-Pronicka, 2016), junto con un historial familiar de malformación cardiaca congénita, principalmente defecto atrial septal de tipo ostium secundum (Su W, 2016). Se han descrito anomalías en el sistema de conducción, como la fibrilación auricular paroxística (Guo, 2016), a veces asociada con trastornos de la frecuencia cardiaca así como varios grados de bloqueo auriculoventricular. Rara vez asocia otro tipo de malformaciones, como las orales y maxilofaciales (Arslanoglu, 2016) entre otras.
El SHO es una enfermedad ultra rara, se estima una prevalencia de 1 por cada 100.000 nacidos vivos (Ali, 2016) y está causado por mutaciones en el gen TBX5, localizado en 1966 en el cromosoma 12 (12q24.1). El gen TBX5 codifica el factor de transcripción T-box5 (D’Aurizio 2016) que regula la cardiogénesis, mediante la expresión de otros genes implicados en el desarrollo cardíaco y de las extremidades durante la embriogénesis. Hasta la fecha se han encontrado pacientes con SHO con casi un centenar de mutaciones del gen TBX5, la mayoría de los cuales causan un truncamiento prematuro de la transcripción primaria produciendo haploinsuficiencia (Steimle, 2016), una situación en la cual la proteína producida por una sola copia de un gen normal no es suficiente para garantizar una función normal.
==Epidemiología==
La prevalencia se estima en 1/100.000 nacidos vivos (en Hungría), pero se han descrito varios casos en todo el mundo.
==Descripción clínica==
El cuadro clínico del HOS cubre un amplio espectro de defectos de las extremidades superiores, que incluyen siempre defectos del eje radial y defectos cardíacos. Las anomalías del eje radial de las extremidades superiores incluyen malformaciones de los huesos del carpo así como pulgares trifalángicos o ausentes, focomelia, hipoplasia o aplasia afectando al radio lo que a menudo da lugar a longitud desigual de los brazos, defectos transversales en las extremidades superiores que incluyen pronación y supinación anómala del antebrazo. Las anomalías de las extremidades superiores pueden ser más graves en el lado izquierdo que en el derecho. Las malformaciones cardíacas congénitas observadas con más frecuencia son la comunicación interauricular, tipo ostium secundum (ASD) y la comunicación interventricular (CIV). Se han descrito anomalías en el sistema de conducción, como la fibrilación auricular paroxística, a veces asociada con varios grados de bloqueo auriculoventricular. Otro tipo de anomalías que se han descrito incluyen anomalías craneofaciales, axilares, traqueales, vertebrales y de las extremidades inferiores, así como sordera, situs inversus abdominal y anomalías renales, pero en muchos casos estos hallazgos reflejan fenocopias del síndrome en vez del propio HOS.
==Etiología==
El HOS está causado por mutaciones en el gen TBX5 localizado en el cromosoma 12 (12q24.1). El gen TBX5 codifica para T-box5, un factor de transcripción que regula la expresión de otros genes implicados en el desarrollo cardíaco y de las extremidades. Más del 85% de los individuos SHO diagnosticados clínicamente son portadores de una mutación TBX5.
==Métodos diagnósticos==
El diagnóstico del HOS está basado tanto en los hallazgos clínicos como en la historia familiar. Puede confirmarse con el estudio genético molecular del gen responsable.
==Diagnostico diferencial==
El diagnóstico diferencial incluye: síndromes corazón-mano tipo 2 y corazón-mano tipo 3, braquidactilia-pulgar largo, trastornos relacionados con SAL4, síndromes cubital-mamario, corazón-mano tipo esloveno y de microdeleción 22q11.2 distal, anemia de Fanconi, asociación VACTERL, embriopatía por talidomina, síndrome del ácido valproico así como otras exposiciones a teratógenos in utero.

==Diagnostico prenatal==
Las pruebas prenatales se basan en el análisis de ADN procedente del feto obtenido tras amniocentesis y biopsia corial, y pueden ser útiles para confirmar los hallazgos de la ecografía y ecocardiografía en familias con una mutación HOS conocida.
==Consejo genético==
La mayoría de las mutaciones en el HOS se producen de novo. El HOS se hereda de forma autosómica dominante presentando una penetrancia completa para las malformaciones de las extremidades superiores, un 75% de penetrancia para las malformaciones cardíacas congénitas y una expresividad variable, que conduce a un amplio espectro de fenotipos. Debe ofrecerse asesoramiento genético a los padres portadores de una mutación en el gen TBX5, informándoles del 50% de riesgo de transmitirla a sus hijos.
==Manejo y tratamiento==
El manejo es multidisciplinar e involucra a genetistas, cardiólogos, cirujanos ortopédicos y ortopédicos pediátricos, así como redes de apoyo social. Los pacientes con bloqueo cardíaco avanzado pueden requerir un marcapasos permanente. Se recomienda un ecocardiograma cada cinco años si existen defectos cardíacos. Se recomienda realizar electrocardiogramas (ECG) anuales a los adultos.
==Pronóstico==
El pronóstico es variable. El manejo funcional en la vida cotidiana del paciente estará limitado por el tipo y la gravedad de las anomalías de las extremidades superiores que presente. La esperanza de vida depende de la gravedad de las anomalías cardíacas.

==Fuentes==
* Sitio Web: https://revistageneticamedica.com/2017/03/14/sindrome-de-holt-oram/
*Sitio Web: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=ES&Expert=392
* Sitio Web: http://www.genagen.es/sindrome-holt-oram/
*Sitio Web: http://www.revespcardiol.org/es/sindrome-holt-oram-descripcion-una/articulo/90040554
*Sitio Web: http://www.elsevier.es/es-revista-medicina-clinica-2-pdf-S0025775310005750-S300

[[Category:Medicina]][[Category: Diagnósticos_en_medicina]]

Sindrome hemolítico urémico atipico

2018-02-02T14:58:03Z

MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2:

{{Definición
|nombre= Síndrome hemolítico urémico atípico
|imagen=Sindrome_hemolitico_uremico_atipico.jpg
|concepto= Sindrome hemolítico urémico atípico(SHUa) se denomina cuando raramente, el SHU se produce como consecuencia de una desregulación de la vía alternativa del sistema del complemento determinada por alteraciones genéticas, lo que conduce al desarrollo de daño endotelial y fenómenos de MAT sistémica.
|género=Medicina
}}
<div align="justify">

== síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa)==
El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica que se define por la tríada anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda. Las lesiones histológicas del SHU se caracterizan por la aparición de microangiopatía trombótica (MAT) sistémica, que afecta preferentemente a los vasos renales, observándose engrosamientos de la pared, trombosis y obstrucción de la luz vascular. La mayoría de los casos de SHU son causados por una infección entérica por Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC: Shiga Toxin Escherichia Coli) u otros gérmenes productores de verotoxina (VTEC), dando lugar a lo que se conoce como SHU típico o STEC (VTEC)-SHU. Así mismo, la lesión de MAT y SHU puede ser secundaria a otras enfermedades subyacentes, fármacos, ciertos tipos de trasplantes o al embarazo. Raramente, el SHU se produce como consecuencia de una desregulación de la vía alternativa del sistema del complemento determinada por alteraciones genéticas, lo que conduce al desarrollo de daño endotelial y fenómenos de MAT sistémica. Este tipo de SHU se denomina SHU atípico (SHUa) y constituye una enfermedad grave, de mal pronóstico y elevada morbimortalidad. El pronóstico del SHUa es sombrío pese al tratamiento intensivo recomendado con terapia plasmática (TP) y medidas de soporte vital. Más del 50 % de los pacientes con SHUa fallecen, requieren diálisis o presentan daño renal permanente durante el año siguiente al diagnóstico.
Los recientes avances en la caracterización del componente genético del SHUa (incluyendo la identificación de múltiples mutaciones y polimorfismos en los genes que codifican ciertas proteínas del complemento) han permitido establecer que el daño endotelial producido por el complemento es un factor crítico de la fisiopatología de la enfermedad y postular que la inhibición del complemento es una opción terapéutica en estos pacientes. En 2011 las agencias reguladoras aprobaron en Estados Unidos y Europa la indicación de eculizumab (Soliris®; Alexion Pharmaceuticals, Connecticut, Estados Unidos), un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa inhibiendo la activación del C5 y bloqueando la generación de anafilotoxina proinflamatoria C5a y la vía lítica del complemento (causante de la lisis celular), para el tratamiento del SHUa. En estudios prospectivos en pacientes con SHUa, eculizumab ha demostrado interrumpir eficazmente el proceso de MAT y sus consecuencias, asociándose a largo plazo con mejorías hematológicas y de la función renal significativa.
== Clasificación etiológica de las microangiopatías trombóticas ==
El término MAT define una lesión histológica de arteriolas y capilares que se caracteriza por engrosamiento e inflamación de la pared vascular, desprendimiento de células endoteliales, ensanchamiento subendotelial por acúmulos de proteínas y material de lisis celular, y la presencia de trombos plaquetarios ocluyendo las luces vasculares (figura 1). Existen dos entidades clínicas caracterizadas por lesiones de MAT primaria, de causa y base fisiopatológica diferente: la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y el SHU.
[[Archivo:Figura1.jpg|miniaturadeimagen]]
La trombosis intravascular en la PTT es consecuencia de una deficiencia severa de la actividad metaloproteasa de ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1 motif, member 13), una enzima plasmática encargada de fragmentar los multímeros ultralargos del factor de von Willebrand. Dicha deficiencia puede ser de causa genética o adquirida por anticuerpos circulantes de tipo IgG que bloquean ADAMTS13 (especialmente en pacientes en tratamiento con antiagregantes plaquetarios).
El 90 % de los casos de SHU son causados por una infección entérica por STEC a partir de alimentos contaminados (SHU típico/STEC [VTEC]-SHU). La toxina Shiga ejerce un efecto lesivo directo sobre el endotelio vascular desencadenando diversos eventos celulares y vasculares que conducen al desarrollo de MAT. Clínicamente suele debutar con dolor abdominal y diarrea, desarrollándose a los 4-10 días un fracaso renal agudo. El pronóstico suele ser bueno: la mortalidad es < 5 % y se obtiene la recuperación clínica completa en el 80 % de los pacientes.
Por otro lado, el SHUa es una enfermedad en la que los fenómenos de MAT son consecuencia de la desregulación de la vía alternativa del complemento sobre las superficies celulares. Esta alteración puede producirse por mutaciones o polimorfismos que disminuyan la actividad de proteínas reguladoras del complemento o que aumenten la función de proteínas activadoras. En ambos casos, la activación del sistema del complemento (inducida por diversos factores desencadenantes) no se controla adecuadamente y provoca daño endotelial y trombogénesis. De los más de 1.000 pacientes con SHUa publicados en la literatura, se han detectado mutaciones en una o más proteínas del complemento en un 50 % de ellos, aunque no se descarta que en el resto exista también un componente genético o ambiental que determine la alteración del sistema del complemento. De hecho, es destacable el hallazgo de autoanticuerpos contra el factor H del complemento (FH) en el 5-10 % de los pacientes con SHUa. A diferencia del STEC-SHU, que suele ser un evento único, el SHUa es una entidad crónica debido al origen genético de la enfermedad, con mal pronóstico. Tras un primer episodio de SHUa, la mortalidad es del 10-15 % y hasta un 50 % de los pacientes no recuperan la función renal.
Además de la infección por STEC o de la desregulación genética del complemento, existen otras muchas entidades clínicas y otros factores que pueden asociarse con el desarrollo de SHU o PTT (MAT secundarias). En niños, algunos casos se asocian con aciduria metilmalónica o, más frecuentemente (5 % de los casos de SHU en niños), con infecciones invasivas por serotipos de Streptococcus pneumoniae productores de la enzima neurominidasa, que exponen el criptoantígeno T en la superficie celular y originan el fenómeno de MAT, o bien por infección por virus H1N1. En adultos se han descrito casos de MAT asociados a infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, ciertos procesos neoplásicos, fármacos (quimioterápicos, inhibidores de la calcineurina [ciclosporina y tacrolimus], inhibidores de la mTOR [mammalian target of rapamycin; sirolimus, everolimus], inhibidores del factor de crecimiento vascular endotelial, antiagregantes plaquetarios o anticonceptivos orales, entre otros), la hipertensión arterial maligna, el trasplante de médula ósea o de órganos sólidos, el embarazo o enfermedades sistémicas (lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y síndrome antifosfolípido).
La tabla 1 presenta una propuesta de clasificación etiológica de las MAT. En algunos pacientes puede coexistir más de un factor etiológico responsable de la lesión de MAT, dando lugar a una clínica heterogénea. Recientemente se ha descrito que hasta un 25 % de los pacientes con STEC-SHU y un 86 % de las pacientes con SHU secundario a embarazo pueden presentar mutaciones en el sistema del complemento, pudiéndose considerar en estos casos que la enfermedad subyacente es en realidad un SHUa. En este sentido, la figura 2 representa el potencial solapamiento que puede darse entre estas entidades clínicas. Como el motivo de discusión principal de este documento es la actualización del SHUa mediado por alteraciones en la regulación del complemento, en los siguientes apartados únicamente se hace referencia a esta entidad.
[[Archivo:Tabla11.jpg|miniaturadeimagen]]
[[Archivo:Figura22.jpg ‎|miniaturadeimagen]]

==Síndrome hemolítico urémico atípico: entidad clínica==
==Epidemiología==
El SHUa se considera una enfermedad ultra-rara. Existen muy pocos datos acerca de su incidencia y prevalencia, siendo limitados los conocimientos de la epidemiología real de la enfermedad. En Estados Unidos se estima que el SHUa tiene una incidencia anual de ~1-2 casos/millón de habitantes. En Europa, en un reciente estudio multicéntrico internacional se ha observado una incidencia de 0,11 casos/millón de habitantes de entre 0 y 18 años. Con relación a la prevalencia, la EMA (European Medicines Agency) estima que esta puede ser de ~3,3 pacientes por millón de habitantes/año en menores de 18 años, con cifras inferiores en adultos.
El SHUa afecta mayoritariamente a niños y adultos jóvenes, aunque puede aparecer en cualquier edad de la vida. El inicio de la enfermedad es más frecuente antes de los 18 años (60 vs. 40 %), siendo la distribución por sexos similar (con cierta preponderancia en mujeres cuando la enfermedad aparece en la edad adulta).
==Clínica==
El inicio de la clínica suele ser abrupto, aunque en un 20 % de los pacientes puede ser progresivo (semanas o meses) con anemia subclínica, trombocitopenia fluctuante y función renal conservada. El cuadro se caracteriza por la tríada de anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia y fracaso renal agudo. Los niveles altos de lactato deshidrogenasa (LDH), los niveles indetectables de haptoglobina y la presencia de esquistocitos confirman la presencia de hemólisis intravascular. Se observa hematuria, proteinuria y/o fracaso renal agudo (con o sin oligoanuria). La presencia de hipertensión arterial, por sobrecarga de volumen o por lesión vascular, es frecuente.
Aunque las lesiones en el SHUa afectan predominantemente a los vasos renales, el carácter difuso del fenómeno de MAT conduce a la afectación de la microvasculatura de otros órganos (cerebro, corazón, intestinos, páncreas y pulmones)1, lo que explica la aparición frecuente de síntomas extrarrenales. Los más frecuentes son los de tipo neurológico (48 %), incluyendo irritabilidad, somnolencia, confusión, convulsiones, encefalopatía, accidente cerebrovascular, hemiparesias, hemiplejías o coma. El infarto de miocardio se ha descrito hasta en un 3 % de los pacientes con SHUa, pudiéndose relacionar con muerte súbita. La miocardiopatía, la insuficiencia cardíaca y la vasculopatía isquémica periférica también han sido descritas, así como la diarrea (30 %) y otros síntomas gastrointestinales (colitis, náuseas y vómitos o dolor abdominal). La variabilidad de la sintomatología dificulta el diagnóstico diferencial con otras causas de MAT.
==Fisiopatologías==
El sistema del complemento, formado por numerosas proteínas plasmáticas circulantes y asociadas a membranas celulares, es esencial en la defensa contra las infecciones, el procesamiento de complejos inmunes, la respuesta de anticuerpos y la eliminación de restos apoptóticos. Su activación por cualquiera de las vías existentes (clásica, de las lectinas y alternativa) conlleva la formación de complejos multiproteicos con actividad C3-convertasa que escinden la proteína C3, generando C3b (figura 3). Esta molécula puede unirse covalentemente a las superficies responsables de la activación del complemento, facilitando su fagocitosis por polimorfonucleares y macrófagos e iniciando el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana que conduce a la lisis celular. Además, el C3b amplifica exponencialmente la activación del complemento promoviendo la formación de más C3-convertasas. Para evitar que la activación del complemento lo consuma totalmente e impedir dañar los tejidos propios (el C3b se une indiscriminadamente tanto a patógenos como a células propias), existen numerosas proteínas reguladoras del proceso, como el FH, la proteína cofactor de membrana (MCP) y el factor I del complemento (FI), que disocian las C3-convertasas e inducen la degradación de C3b. En consecuencia, en condiciones normales los niveles de C3b se mantienen bajos y cuando se activa el complemento su depósito se limita a las estructuras responsables de esa activación.
[[Archivo:Figura33.jpg|miniaturadeimagen]]
Estudios diversos han establecido que un 40-60 % de los pacientes con SHUa son portadores de mutaciones en genes del complemento (gen del factor H del complemento [CFH], gen de la proteína cofactor de membrana [MCP], gen del factor I del complemento [CFI], gen de la trombomodulina [THBD], gen del factor B del complemento [CFB] y gen del C3 [C3]) que se relacionan con la desregulación de la vía alternativa (tabla 2). El FH actúa en plasma controlando la homeostasis del complemento y sobre superficies celulares evitando el daño a componentes propios. Las mutaciones en FH asociadas con SHUa se agrupan en la región C-terminal, disminuyendo la protección de las superficies celulares al daño accidental producido por la activación del complemento, pero no afectan la regulación del complemento en plasma. La conclusión de estos estudios funcionales en mutantes de FH es que el SHUa es consecuencia de una lesión causada por el complemento debido a una pérdida de regulación de la actividad del complemento sobre las superficies celulares propias. El ensayo funcional de las mutaciones asociadas con SHUa encontradas en otros genes del complemento, como MCP, CFI, CFB o C3, han confirmado las hipótesis anticipadas en los estudios con FH, demostrando además que la desregulación de la activación del complemento sobre las superficies celulares que se produce en el SHUa puede deberse a una disminución en la actividad de las proteínas reguladoras o a una actividad anormalmente elevada de las C3-convertasas. Así, mientras que las mutaciones en FH, MCP, FI y en la trombomodulina (THBD) incapacitan a estas proteínas para realizar su función reguladora, las mutaciones en el factor B del complemento (FB) o C3 resultan en una C3-convertasa más activa.
[[Archivo:Tablami22.jpg|miniaturadeimagen]]
Un 5-10 % de los pacientes con SHUa presenta autoanticuerpos anti-FH dirigidos contra la región C-terminal, con consecuencias similares a las de las mutaciones en FH. Su papel en la patogénesis del SHUa no está completamente establecido, pero parecen asociarse con el inicio o las recurrencias de la enfermedad. El título de anticuerpos puede disminuir con el tiempo, debiéndose realizar su búsqueda al inicio del SHUa.
La penetrancia del SHUa en los portadores de mutaciones en alguno de los genes del complemento es del 50 % aproximadamente, siendo habitual que en familias con mutaciones identificadas solo algunos de los portadores desarrollen SHUa y que la presentación clínica sea variable. Existe también una gran heterogeneidad clínica entre pacientes no emparentados portadores de la misma mutación. Todo ello sugiere que deben de existir factores adicionales (genéticos y ambientales) que modulan el desarrollo y evolución de la enfermedad. La búsqueda de mutaciones del complemento en pacientes con SHUa y la realización de estudios de asociación casos-controles utilizando polimorfismos genéticos en genes candidatos o marcadores genéticos distribuidos a lo largo del genoma humano han identificado que algunas variantes (polimorfismos) de los genes CFH y MCP modulan la penetrancia y la gravedad de la enfermedad (tabla 2). Estas observaciones, junto con el hecho de que hasta un 10 % de los pacientes con SHUa tienen mutaciones en más de un gen del complemento, indican que la coincidencia de diferentes factores genéticos de riesgo es determinante para el desarrollo del SHUa (teoría de los multiple hits).
De forma adicional a las mencionadas alteraciones genéticas, en el inicio del SHUa participan también factores ambientales desencadenantes. Las mutaciones comentadas anteriormente predisponen a la enfermedad impidiendo una regulación adecuada del complemento sobre las superficies celulares ante una situación que dispare la activación del sistema en la microvasculatura. Los eventos infecciosos desencadenan el SHUa en el 50-80 % de los pacientes, especialmente los del tracto respiratorio superior (virus de la influenza H1N1). La diarrea por gastroenteritis puede preceder al SHUa hasta en un 30 % de los casos (incluyendo diarrea por STEC). En mujeres, el embarazo es un frecuente factor desencadenante de SHUa.

==Pronóstico==
La tabla 3 muestra la evolución clínica de los pacientes con SHUa según el tipo de mutación que presenten. En general, los pacientes con mutaciones en FH y C3 se asocian con un peor pronóstico durante el episodio de SHUa y los meses siguientes, con unas tasas de mortalidad o insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) y de recurrencia del 50-70 % y del 50 % respectivamente. Por el contrario, solo el 0-6 % de los pacientes con mutaciones en MCP fallecen o progresan a IRCT, aunque el riesgo de recaída es mayor. A medio plazo, 3 de cada 4 pacientes con mutaciones en FH, C3 o FB fallecen o presentan IRCT.
[[Archivo:T333.jpg|miniaturadeimagen]]

==Diagnostico==
La figura 4 y la tabla 4 muestran, respectivamente, un algoritmo para el diagnóstico diferencial de MAT y las pruebas biológicas recomendadas en los pacientes con sospecha diagnóstica de SHUa. Debido a la rápida evolución y gravedad de la MAT, es necesario diferenciar en el proceso diagnóstico un primer nivel inmediato (primeras 24 h), que tiene como objetivo la identificación sindrómica e instauración precoz de medidas de soporte, de un segundo nivel dirigido al diagnóstico etiológico.
[[Archivo:F444.jpg|miniaturadeimagen]]
[[Archivo:T444.jpg|miniaturadeimagen]]
En los pacientes con MAT la analítica mostrará la presencia de trombopenia (plaquetas < 150.000/mm o descenso > 25 % desde el inicio) y hemólisis microangiopática (hemoglobina < 10 mg/dl con test de Coombs directo negativo [si bien algunos pacientes con SHU relacionado con neumococo pueden presentar un test de Coombs directo positivo], LDH elevada, descenso de haptoglobina, reticulocitosis y presencia de esquistocitos). Aunque es posible detectar algunos esquistocitos en la mayoría de los pacientes con enfermedad renal, preeclampsia o válvulas mecánicas, un número de esquistocitos > 1 % es diagnóstico de MAT en ausencia de otra causa conocida.
La observación de unos niveles elevados de creatinina sérica, un filtrado glomerular (FG) bajo o la presencia de proteinuria o hematuria son indicativos de la disfunción renal. En pacientes pediátricos no se precisa biopsia renal para el diagnóstico. En adultos, la realización de una biopsia renal suele recomendarse ante un fracaso renal agudo para perfilar la etiología, descartar otros procesos y valorar el pronóstico, si bien la indicación de biopsia debe valorarse individualizadamente en los pacientes con sospecha de MAT debido al riesgo de sangrado.
Es necesaria una historia clínica completa que incluya la historia familiar y la búsqueda de factores desencadenantes, así como una exhaustiva exploración física. Contrariamente a lo que se consideraba hace años, en la actualidad se admite que los signos y síntomas de los diferentes tipos de MAT no son específicos y no permiten realizar el diagnóstico diferencial. Clásicamente, la distinción entre SHU y PTT se basaba en criterios clínicos, considerándose el SHU cuando predominaba la afectación renal y la PTT cuando predominaba la afectación neurológica. Sin embargo, se ha descrito que un 50 % de los pacientes con PTT presentan disfunción renal y un 50 % de los pacientes con SHUa presentan alteraciones neurológicas. Tampoco la clínica permite diferenciar entre STEC-SHU y SHUa, ya que hasta un 30 % de los casos de SHUa se inician tras una gastroenteritis o presentan diarrea (síntoma característico del STEC-SHU).
La detección de la toxina Shiga o el cultivo positivo de STEC en pacientes con MAT es diagnóstico de STEC-SHU, mientras que el diagnóstico de PTT requiere la demostración de que la actividad plasmática de ADAMTS13 es ≤ 5 %60. En el resto de los casos el diagnóstico deberá orientarse hacia SHUa, siendo necesario realizar pruebas adicionales para descartar MAT secundarias.

==Tratamiento==
==Terapia plasmatica==
Las dos modalidades de Terapia Plasmatica (TP) son la infusión de plasma (IP) y el recambio plasmático (RP). En la IP el paciente recibe plasma fresco congelado viroinactivado ajeno (FFP: fresh frozen plasma) con reguladores del complemento funcionales. En el RP se remplaza el plasma del paciente con SHUa por FFP, por lo que no solo se administran dosis elevadas de proteínas reguladoras del complemento funcionales, sino que también se eliminan los inhibidores solubles del complemento disfuncionales endógenos, con menor riesgo de sobrecarga de volumen. Además en el RP se depuran también los anticuerpos anti-FH y los posibles factores inflamatorios/trombogénicos que participan en el daño endotelial y la hiperagregación plaquetaria. Clásicamente, el tratamiento de elección recomendado en los episodios de SHUa consiste en la instauración precoz e intensiva de RP a volúmenes elevados en frecuencia variable según la actividad de la enfermedad, mientras que las IP suelen ser ineficaces, excepto en los escasos pacientes con déficit completo de FH. En general, la TP no se considera eficaz en pacientes con mutaciones en MCP, ya que esta es una proteína no circulante anclada a la membrana celular, observándose que prácticamente la totalidad de estos pacientes remiten tras un episodio de SHUa independientemente del uso de TP.
Aunque no se dispone de ensayos clínicos prospectivos, la TP ha sido empíricamente el tratamiento de elección para el SHUa durante años, tras observarse hace más de tres décadas que disminuía la mortalidad en pacientes con PTT-SHU.
En los pacientes con anticuerpos anti-FH, se ha observado que el tratamiento inmunosupresor concomitante a la TP puede mejorar los resultados. En estos casos, un título elevado de anticuerpos se correlaciona con un mayor riesgo de recaída y de secuelas renales.
La aparición de reacciones anafilácticas al FFP, la hipervolemia, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca o la hiperproteinemia son complicaciones potenciales de la IP. Las principales complicaciones del RP son la obstrucción de la vía venosa (6 %), hipotensión (5 %) y alergia (4 %), cuya frecuencia es más elevada en los pacientes pediátricos.
==Eculizumab==
Eculizumab es un anticuerpo IgG2/4κ monoclonal humanizado que se une a la proteína del complemento C5 con gran afinidad, bloqueando la escisión a C5a y C5b e impidiendo la generación del complejo C5b-9 del complemento terminal (complejo de ataque de membrana) (figura 3). En el SHUa la desregulación de la vía alternativa del complemento conlleva una activación incontrolada de este que provoca daño en estructuras propias mediante la formación del complejo de ataque de membrana. En este sentido, el bloqueo del complemento terminal con eculizumab reduce rápida y sostenidamente el proceso, y en múltiples casos publicados de pacientes con SHUa se ha observado una buena respuesta clínica al fármaco.
La eficacia y seguridad de eculizumab frente al SHUa ha sido evaluada en dos recientes estudios clínicos de fase II prospectivos, multicéntricos, controlados, abiertos y de 26 semanas de duración, en pacientes ≥ 12 años con enfermedad primaria o recurrente tras el TR. Uno incluyó 17 pacientes resistentes a TP (≥ 4 sesiones/semana) (estudio C08-002) y el otro 20 pacientes en tratamiento crónico con plasma (≥ 8 semanas) (estudio C08-003). Las mutaciones más frecuentes en estas poblaciones fueron las relacionadas con FH (15 pacientes) y FI. Tres pacientes presentaban mutaciones en MCP, tres en C3 y uno en FB. Se hallaron anticuerpos anti-FH en 4 pacientes y en 10 no se identificó ninguna alteración genética. En ambos estudios la respuesta al eculizumab fue similar entre los pacientes en los que se identificaron mutaciones y/o anticuerpos anti-FH y en los que no se halló ninguna alteración genética. La respuesta fue también similar independientemente del tipo de mutaciones identificadas. A los 6 meses de tratamiento con eculizumab las tasas de normalización hematológica (≥ 2 mediciones consecutivas normales de plaquetas y LDH) fueron del 76 % en el estudio de resistentes y del 90 % en el de crónicos. Las tasas de pacientes libres de eventos de MAT (no disminución de plaquetas > 25 %; sin necesidad de TP ni de nuevas sesiones de diálisis) fueron del 88 y del 80 %, observándose una reducción significativa de la tasa de intervenciones diarias para MAT (sesiones de IP/RP o nuevas sesiones de diálisis) desde 6 y 1,5 intervenciones en el nivel basal a ninguna (p < 0,0001). Al final del seguimiento el FG había aumentado significativamente en ambas poblaciones (resistentes: +31 ml/min/1,73 m2, p = 0,0001; crónicos: +6,1 ml/min/1,73 m2, p = 0,0003) y el 80 % de los pacientes resistentes que estaban en diálisis al inicio del tratamiento (4 de 5) pudieron abandonarla al final de este. Se observó que los pacientes que iniciaron eculizumab en los primeros 10 días tras el diagnóstico de SHUa presentaron un mayor incremento del FG que los que lo iniciaron a los 2-4 meses (+59 ml/min/1,73 m2 vs. +7 ml/min/1,73 m2, p = 0,03). En los estudios de extensión (seguimiento medio: 64-62 semanas) la mejoría de la función renal se mantuvo. En relación con los niveles de proteinuria, tras un año de eculizumab estos fueron significativamente menores vs. el nivel basal (p = 0,05). Se comunicaron efectos adversos en 19 pacientes, incluyendo 4 efectos adversos graves (peritonitis, infección por influenza, trastorno venoso e hipertensión severa). Debido a su mecanismo de acción, eculizumab incrementa el riesgo de infección por Neisseria meningitidis, por lo que todos los pacientes fueron vacunados contra Neisseria (vacuna tetravalente) antes de iniciar el tratamiento o recibieron profilaxis antibiótica, sin observarse ningún caso de meningitis. La supervivencia fue del 100 % en ambos estudios.
Existe también un estudio retrospectivo de 19 pacientes pediátricos tratados en condiciones de práctica clínica con eculizumab durante 28 semanas de media4,11. En dicho estudio, el 89 % de los pacientes normalizaron la cifra de plaquetas y el 68 % se mantuvieron libres de eventos de MAT. La tasa de intervenciones para MAT se redujo desde ~3 por paciente/semana a 0. El FG aumentó ≥ 15 ml/min/1,73 m2 en el 47 % de los pacientes y en el 50 % se eliminó la necesidad de diálisis. Los efectos adversos más frecuentes fueron pirexia (47 %), diarrea (32 %) e infecciones del tracto respiratorio superior (32 %).
Basándose en estos resultados, la FDA (Food and Drug Administration) y la EMA aprobaron en Estados Unidos y Europa, respectivamente, la indicación de eculizumab para el tratamiento del SHUa4. La reciente disponibilidad del fármaco en nuestro país ofrece la posibilidad de mejorar sustancialmente el manejo de los pacientes con SHUa, ya que la indicación aprobada autoriza su uso en primera línea. A continuación, se presentan recomendaciones de tratamiento del SHUa realizadas por los autores del presente documento a partir de las evidencias disponibles y la experiencia clínica.

==Fuentes==
* Sitio Web: http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0211-69952013000100004&script=sci_arttext&tlng=en
*Sitio Web: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=s0864-02892003000200002
* Sitio Web: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0025775314006605

[[Category:Medicina]][[Category: Diagnósticos_en_medicina]]

Sindrome hemolítico urémico atipico

2018-02-02T14:57:36Z

MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2:

{{Definición
|nombre= Síndrome hemolítico urémico atípico
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|concepto= Sindrome hemolítico urémico atípico(SHUa) se denomina cuando raramente, el SHU se produce como consecuencia de una desregulación de la vía alternativa del sistema del complemento determinada por alteraciones genéticas, lo que conduce al desarrollo de daño endotelial y fenómenos de MAT sistémica2.
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== síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa)==
El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica que se define por la tríada anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda. Las lesiones histológicas del SHU se caracterizan por la aparición de microangiopatía trombótica (MAT) sistémica, que afecta preferentemente a los vasos renales, observándose engrosamientos de la pared, trombosis y obstrucción de la luz vascular. La mayoría de los casos de SHU son causados por una infección entérica por Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC: Shiga Toxin Escherichia Coli) u otros gérmenes productores de verotoxina (VTEC), dando lugar a lo que se conoce como SHU típico o STEC (VTEC)-SHU. Así mismo, la lesión de MAT y SHU puede ser secundaria a otras enfermedades subyacentes, fármacos, ciertos tipos de trasplantes o al embarazo. Raramente, el SHU se produce como consecuencia de una desregulación de la vía alternativa del sistema del complemento determinada por alteraciones genéticas, lo que conduce al desarrollo de daño endotelial y fenómenos de MAT sistémica. Este tipo de SHU se denomina SHU atípico (SHUa) y constituye una enfermedad grave, de mal pronóstico y elevada morbimortalidad. El pronóstico del SHUa es sombrío pese al tratamiento intensivo recomendado con terapia plasmática (TP) y medidas de soporte vital. Más del 50 % de los pacientes con SHUa fallecen, requieren diálisis o presentan daño renal permanente durante el año siguiente al diagnóstico.
Los recientes avances en la caracterización del componente genético del SHUa (incluyendo la identificación de múltiples mutaciones y polimorfismos en los genes que codifican ciertas proteínas del complemento) han permitido establecer que el daño endotelial producido por el complemento es un factor crítico de la fisiopatología de la enfermedad y postular que la inhibición del complemento es una opción terapéutica en estos pacientes. En 2011 las agencias reguladoras aprobaron en Estados Unidos y Europa la indicación de eculizumab (Soliris®; Alexion Pharmaceuticals, Connecticut, Estados Unidos), un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa inhibiendo la activación del C5 y bloqueando la generación de anafilotoxina proinflamatoria C5a y la vía lítica del complemento (causante de la lisis celular), para el tratamiento del SHUa. En estudios prospectivos en pacientes con SHUa, eculizumab ha demostrado interrumpir eficazmente el proceso de MAT y sus consecuencias, asociándose a largo plazo con mejorías hematológicas y de la función renal significativa.
== Clasificación etiológica de las microangiopatías trombóticas ==
El término MAT define una lesión histológica de arteriolas y capilares que se caracteriza por engrosamiento e inflamación de la pared vascular, desprendimiento de células endoteliales, ensanchamiento subendotelial por acúmulos de proteínas y material de lisis celular, y la presencia de trombos plaquetarios ocluyendo las luces vasculares (figura 1). Existen dos entidades clínicas caracterizadas por lesiones de MAT primaria, de causa y base fisiopatológica diferente: la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y el SHU.
[[Archivo:Figura1.jpg|miniaturadeimagen]]
La trombosis intravascular en la PTT es consecuencia de una deficiencia severa de la actividad metaloproteasa de ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1 motif, member 13), una enzima plasmática encargada de fragmentar los multímeros ultralargos del factor de von Willebrand. Dicha deficiencia puede ser de causa genética o adquirida por anticuerpos circulantes de tipo IgG que bloquean ADAMTS13 (especialmente en pacientes en tratamiento con antiagregantes plaquetarios).
El 90 % de los casos de SHU son causados por una infección entérica por STEC a partir de alimentos contaminados (SHU típico/STEC [VTEC]-SHU). La toxina Shiga ejerce un efecto lesivo directo sobre el endotelio vascular desencadenando diversos eventos celulares y vasculares que conducen al desarrollo de MAT. Clínicamente suele debutar con dolor abdominal y diarrea, desarrollándose a los 4-10 días un fracaso renal agudo. El pronóstico suele ser bueno: la mortalidad es < 5 % y se obtiene la recuperación clínica completa en el 80 % de los pacientes.
Por otro lado, el SHUa es una enfermedad en la que los fenómenos de MAT son consecuencia de la desregulación de la vía alternativa del complemento sobre las superficies celulares. Esta alteración puede producirse por mutaciones o polimorfismos que disminuyan la actividad de proteínas reguladoras del complemento o que aumenten la función de proteínas activadoras. En ambos casos, la activación del sistema del complemento (inducida por diversos factores desencadenantes) no se controla adecuadamente y provoca daño endotelial y trombogénesis. De los más de 1.000 pacientes con SHUa publicados en la literatura, se han detectado mutaciones en una o más proteínas del complemento en un 50 % de ellos, aunque no se descarta que en el resto exista también un componente genético o ambiental que determine la alteración del sistema del complemento. De hecho, es destacable el hallazgo de autoanticuerpos contra el factor H del complemento (FH) en el 5-10 % de los pacientes con SHUa. A diferencia del STEC-SHU, que suele ser un evento único, el SHUa es una entidad crónica debido al origen genético de la enfermedad, con mal pronóstico. Tras un primer episodio de SHUa, la mortalidad es del 10-15 % y hasta un 50 % de los pacientes no recuperan la función renal.
Además de la infección por STEC o de la desregulación genética del complemento, existen otras muchas entidades clínicas y otros factores que pueden asociarse con el desarrollo de SHU o PTT (MAT secundarias). En niños, algunos casos se asocian con aciduria metilmalónica o, más frecuentemente (5 % de los casos de SHU en niños), con infecciones invasivas por serotipos de Streptococcus pneumoniae productores de la enzima neurominidasa, que exponen el criptoantígeno T en la superficie celular y originan el fenómeno de MAT, o bien por infección por virus H1N1. En adultos se han descrito casos de MAT asociados a infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, ciertos procesos neoplásicos, fármacos (quimioterápicos, inhibidores de la calcineurina [ciclosporina y tacrolimus], inhibidores de la mTOR [mammalian target of rapamycin; sirolimus, everolimus], inhibidores del factor de crecimiento vascular endotelial, antiagregantes plaquetarios o anticonceptivos orales, entre otros), la hipertensión arterial maligna, el trasplante de médula ósea o de órganos sólidos, el embarazo o enfermedades sistémicas (lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y síndrome antifosfolípido).
La tabla 1 presenta una propuesta de clasificación etiológica de las MAT. En algunos pacientes puede coexistir más de un factor etiológico responsable de la lesión de MAT, dando lugar a una clínica heterogénea. Recientemente se ha descrito que hasta un 25 % de los pacientes con STEC-SHU y un 86 % de las pacientes con SHU secundario a embarazo pueden presentar mutaciones en el sistema del complemento, pudiéndose considerar en estos casos que la enfermedad subyacente es en realidad un SHUa. En este sentido, la figura 2 representa el potencial solapamiento que puede darse entre estas entidades clínicas. Como el motivo de discusión principal de este documento es la actualización del SHUa mediado por alteraciones en la regulación del complemento, en los siguientes apartados únicamente se hace referencia a esta entidad.
[[Archivo:Tabla11.jpg|miniaturadeimagen]]
[[Archivo:Figura22.jpg ‎|miniaturadeimagen]]

==Síndrome hemolítico urémico atípico: entidad clínica==
==Epidemiología==
El SHUa se considera una enfermedad ultra-rara. Existen muy pocos datos acerca de su incidencia y prevalencia, siendo limitados los conocimientos de la epidemiología real de la enfermedad. En Estados Unidos se estima que el SHUa tiene una incidencia anual de ~1-2 casos/millón de habitantes. En Europa, en un reciente estudio multicéntrico internacional se ha observado una incidencia de 0,11 casos/millón de habitantes de entre 0 y 18 años. Con relación a la prevalencia, la EMA (European Medicines Agency) estima que esta puede ser de ~3,3 pacientes por millón de habitantes/año en menores de 18 años, con cifras inferiores en adultos.
El SHUa afecta mayoritariamente a niños y adultos jóvenes, aunque puede aparecer en cualquier edad de la vida. El inicio de la enfermedad es más frecuente antes de los 18 años (60 vs. 40 %), siendo la distribución por sexos similar (con cierta preponderancia en mujeres cuando la enfermedad aparece en la edad adulta).
==Clínica==
El inicio de la clínica suele ser abrupto, aunque en un 20 % de los pacientes puede ser progresivo (semanas o meses) con anemia subclínica, trombocitopenia fluctuante y función renal conservada. El cuadro se caracteriza por la tríada de anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia y fracaso renal agudo. Los niveles altos de lactato deshidrogenasa (LDH), los niveles indetectables de haptoglobina y la presencia de esquistocitos confirman la presencia de hemólisis intravascular. Se observa hematuria, proteinuria y/o fracaso renal agudo (con o sin oligoanuria). La presencia de hipertensión arterial, por sobrecarga de volumen o por lesión vascular, es frecuente.
Aunque las lesiones en el SHUa afectan predominantemente a los vasos renales, el carácter difuso del fenómeno de MAT conduce a la afectación de la microvasculatura de otros órganos (cerebro, corazón, intestinos, páncreas y pulmones)1, lo que explica la aparición frecuente de síntomas extrarrenales. Los más frecuentes son los de tipo neurológico (48 %), incluyendo irritabilidad, somnolencia, confusión, convulsiones, encefalopatía, accidente cerebrovascular, hemiparesias, hemiplejías o coma. El infarto de miocardio se ha descrito hasta en un 3 % de los pacientes con SHUa, pudiéndose relacionar con muerte súbita. La miocardiopatía, la insuficiencia cardíaca y la vasculopatía isquémica periférica también han sido descritas, así como la diarrea (30 %) y otros síntomas gastrointestinales (colitis, náuseas y vómitos o dolor abdominal). La variabilidad de la sintomatología dificulta el diagnóstico diferencial con otras causas de MAT.
==Fisiopatologías==
El sistema del complemento, formado por numerosas proteínas plasmáticas circulantes y asociadas a membranas celulares, es esencial en la defensa contra las infecciones, el procesamiento de complejos inmunes, la respuesta de anticuerpos y la eliminación de restos apoptóticos. Su activación por cualquiera de las vías existentes (clásica, de las lectinas y alternativa) conlleva la formación de complejos multiproteicos con actividad C3-convertasa que escinden la proteína C3, generando C3b (figura 3). Esta molécula puede unirse covalentemente a las superficies responsables de la activación del complemento, facilitando su fagocitosis por polimorfonucleares y macrófagos e iniciando el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana que conduce a la lisis celular. Además, el C3b amplifica exponencialmente la activación del complemento promoviendo la formación de más C3-convertasas. Para evitar que la activación del complemento lo consuma totalmente e impedir dañar los tejidos propios (el C3b se une indiscriminadamente tanto a patógenos como a células propias), existen numerosas proteínas reguladoras del proceso, como el FH, la proteína cofactor de membrana (MCP) y el factor I del complemento (FI), que disocian las C3-convertasas e inducen la degradación de C3b. En consecuencia, en condiciones normales los niveles de C3b se mantienen bajos y cuando se activa el complemento su depósito se limita a las estructuras responsables de esa activación.
[[Archivo:Figura33.jpg|miniaturadeimagen]]
Estudios diversos han establecido que un 40-60 % de los pacientes con SHUa son portadores de mutaciones en genes del complemento (gen del factor H del complemento [CFH], gen de la proteína cofactor de membrana [MCP], gen del factor I del complemento [CFI], gen de la trombomodulina [THBD], gen del factor B del complemento [CFB] y gen del C3 [C3]) que se relacionan con la desregulación de la vía alternativa (tabla 2). El FH actúa en plasma controlando la homeostasis del complemento y sobre superficies celulares evitando el daño a componentes propios. Las mutaciones en FH asociadas con SHUa se agrupan en la región C-terminal, disminuyendo la protección de las superficies celulares al daño accidental producido por la activación del complemento, pero no afectan la regulación del complemento en plasma. La conclusión de estos estudios funcionales en mutantes de FH es que el SHUa es consecuencia de una lesión causada por el complemento debido a una pérdida de regulación de la actividad del complemento sobre las superficies celulares propias. El ensayo funcional de las mutaciones asociadas con SHUa encontradas en otros genes del complemento, como MCP, CFI, CFB o C3, han confirmado las hipótesis anticipadas en los estudios con FH, demostrando además que la desregulación de la activación del complemento sobre las superficies celulares que se produce en el SHUa puede deberse a una disminución en la actividad de las proteínas reguladoras o a una actividad anormalmente elevada de las C3-convertasas. Así, mientras que las mutaciones en FH, MCP, FI y en la trombomodulina (THBD) incapacitan a estas proteínas para realizar su función reguladora, las mutaciones en el factor B del complemento (FB) o C3 resultan en una C3-convertasa más activa.
[[Archivo:Tablami22.jpg|miniaturadeimagen]]
Un 5-10 % de los pacientes con SHUa presenta autoanticuerpos anti-FH dirigidos contra la región C-terminal, con consecuencias similares a las de las mutaciones en FH. Su papel en la patogénesis del SHUa no está completamente establecido, pero parecen asociarse con el inicio o las recurrencias de la enfermedad. El título de anticuerpos puede disminuir con el tiempo, debiéndose realizar su búsqueda al inicio del SHUa.
La penetrancia del SHUa en los portadores de mutaciones en alguno de los genes del complemento es del 50 % aproximadamente, siendo habitual que en familias con mutaciones identificadas solo algunos de los portadores desarrollen SHUa y que la presentación clínica sea variable. Existe también una gran heterogeneidad clínica entre pacientes no emparentados portadores de la misma mutación. Todo ello sugiere que deben de existir factores adicionales (genéticos y ambientales) que modulan el desarrollo y evolución de la enfermedad. La búsqueda de mutaciones del complemento en pacientes con SHUa y la realización de estudios de asociación casos-controles utilizando polimorfismos genéticos en genes candidatos o marcadores genéticos distribuidos a lo largo del genoma humano han identificado que algunas variantes (polimorfismos) de los genes CFH y MCP modulan la penetrancia y la gravedad de la enfermedad (tabla 2). Estas observaciones, junto con el hecho de que hasta un 10 % de los pacientes con SHUa tienen mutaciones en más de un gen del complemento, indican que la coincidencia de diferentes factores genéticos de riesgo es determinante para el desarrollo del SHUa (teoría de los multiple hits).
De forma adicional a las mencionadas alteraciones genéticas, en el inicio del SHUa participan también factores ambientales desencadenantes. Las mutaciones comentadas anteriormente predisponen a la enfermedad impidiendo una regulación adecuada del complemento sobre las superficies celulares ante una situación que dispare la activación del sistema en la microvasculatura. Los eventos infecciosos desencadenan el SHUa en el 50-80 % de los pacientes, especialmente los del tracto respiratorio superior (virus de la influenza H1N1). La diarrea por gastroenteritis puede preceder al SHUa hasta en un 30 % de los casos (incluyendo diarrea por STEC). En mujeres, el embarazo es un frecuente factor desencadenante de SHUa.

==Pronóstico==
La tabla 3 muestra la evolución clínica de los pacientes con SHUa según el tipo de mutación que presenten. En general, los pacientes con mutaciones en FH y C3 se asocian con un peor pronóstico durante el episodio de SHUa y los meses siguientes, con unas tasas de mortalidad o insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) y de recurrencia del 50-70 % y del 50 % respectivamente. Por el contrario, solo el 0-6 % de los pacientes con mutaciones en MCP fallecen o progresan a IRCT, aunque el riesgo de recaída es mayor. A medio plazo, 3 de cada 4 pacientes con mutaciones en FH, C3 o FB fallecen o presentan IRCT.
[[Archivo:T333.jpg|miniaturadeimagen]]

==Diagnostico==
La figura 4 y la tabla 4 muestran, respectivamente, un algoritmo para el diagnóstico diferencial de MAT y las pruebas biológicas recomendadas en los pacientes con sospecha diagnóstica de SHUa. Debido a la rápida evolución y gravedad de la MAT, es necesario diferenciar en el proceso diagnóstico un primer nivel inmediato (primeras 24 h), que tiene como objetivo la identificación sindrómica e instauración precoz de medidas de soporte, de un segundo nivel dirigido al diagnóstico etiológico.
[[Archivo:F444.jpg|miniaturadeimagen]]
[[Archivo:T444.jpg|miniaturadeimagen]]
En los pacientes con MAT la analítica mostrará la presencia de trombopenia (plaquetas < 150.000/mm o descenso > 25 % desde el inicio) y hemólisis microangiopática (hemoglobina < 10 mg/dl con test de Coombs directo negativo [si bien algunos pacientes con SHU relacionado con neumococo pueden presentar un test de Coombs directo positivo], LDH elevada, descenso de haptoglobina, reticulocitosis y presencia de esquistocitos). Aunque es posible detectar algunos esquistocitos en la mayoría de los pacientes con enfermedad renal, preeclampsia o válvulas mecánicas, un número de esquistocitos > 1 % es diagnóstico de MAT en ausencia de otra causa conocida.
La observación de unos niveles elevados de creatinina sérica, un filtrado glomerular (FG) bajo o la presencia de proteinuria o hematuria son indicativos de la disfunción renal. En pacientes pediátricos no se precisa biopsia renal para el diagnóstico. En adultos, la realización de una biopsia renal suele recomendarse ante un fracaso renal agudo para perfilar la etiología, descartar otros procesos y valorar el pronóstico, si bien la indicación de biopsia debe valorarse individualizadamente en los pacientes con sospecha de MAT debido al riesgo de sangrado.
Es necesaria una historia clínica completa que incluya la historia familiar y la búsqueda de factores desencadenantes, así como una exhaustiva exploración física. Contrariamente a lo que se consideraba hace años, en la actualidad se admite que los signos y síntomas de los diferentes tipos de MAT no son específicos y no permiten realizar el diagnóstico diferencial. Clásicamente, la distinción entre SHU y PTT se basaba en criterios clínicos, considerándose el SHU cuando predominaba la afectación renal y la PTT cuando predominaba la afectación neurológica. Sin embargo, se ha descrito que un 50 % de los pacientes con PTT presentan disfunción renal y un 50 % de los pacientes con SHUa presentan alteraciones neurológicas. Tampoco la clínica permite diferenciar entre STEC-SHU y SHUa, ya que hasta un 30 % de los casos de SHUa se inician tras una gastroenteritis o presentan diarrea (síntoma característico del STEC-SHU).
La detección de la toxina Shiga o el cultivo positivo de STEC en pacientes con MAT es diagnóstico de STEC-SHU, mientras que el diagnóstico de PTT requiere la demostración de que la actividad plasmática de ADAMTS13 es ≤ 5 %60. En el resto de los casos el diagnóstico deberá orientarse hacia SHUa, siendo necesario realizar pruebas adicionales para descartar MAT secundarias.

==Tratamiento==
==Terapia plasmatica==
Las dos modalidades de Terapia Plasmatica (TP) son la infusión de plasma (IP) y el recambio plasmático (RP). En la IP el paciente recibe plasma fresco congelado viroinactivado ajeno (FFP: fresh frozen plasma) con reguladores del complemento funcionales. En el RP se remplaza el plasma del paciente con SHUa por FFP, por lo que no solo se administran dosis elevadas de proteínas reguladoras del complemento funcionales, sino que también se eliminan los inhibidores solubles del complemento disfuncionales endógenos, con menor riesgo de sobrecarga de volumen. Además en el RP se depuran también los anticuerpos anti-FH y los posibles factores inflamatorios/trombogénicos que participan en el daño endotelial y la hiperagregación plaquetaria. Clásicamente, el tratamiento de elección recomendado en los episodios de SHUa consiste en la instauración precoz e intensiva de RP a volúmenes elevados en frecuencia variable según la actividad de la enfermedad, mientras que las IP suelen ser ineficaces, excepto en los escasos pacientes con déficit completo de FH. En general, la TP no se considera eficaz en pacientes con mutaciones en MCP, ya que esta es una proteína no circulante anclada a la membrana celular, observándose que prácticamente la totalidad de estos pacientes remiten tras un episodio de SHUa independientemente del uso de TP.
Aunque no se dispone de ensayos clínicos prospectivos, la TP ha sido empíricamente el tratamiento de elección para el SHUa durante años, tras observarse hace más de tres décadas que disminuía la mortalidad en pacientes con PTT-SHU.
En los pacientes con anticuerpos anti-FH, se ha observado que el tratamiento inmunosupresor concomitante a la TP puede mejorar los resultados. En estos casos, un título elevado de anticuerpos se correlaciona con un mayor riesgo de recaída y de secuelas renales.
La aparición de reacciones anafilácticas al FFP, la hipervolemia, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca o la hiperproteinemia son complicaciones potenciales de la IP. Las principales complicaciones del RP son la obstrucción de la vía venosa (6 %), hipotensión (5 %) y alergia (4 %), cuya frecuencia es más elevada en los pacientes pediátricos.
==Eculizumab==
Eculizumab es un anticuerpo IgG2/4κ monoclonal humanizado que se une a la proteína del complemento C5 con gran afinidad, bloqueando la escisión a C5a y C5b e impidiendo la generación del complejo C5b-9 del complemento terminal (complejo de ataque de membrana) (figura 3). En el SHUa la desregulación de la vía alternativa del complemento conlleva una activación incontrolada de este que provoca daño en estructuras propias mediante la formación del complejo de ataque de membrana. En este sentido, el bloqueo del complemento terminal con eculizumab reduce rápida y sostenidamente el proceso, y en múltiples casos publicados de pacientes con SHUa se ha observado una buena respuesta clínica al fármaco.
La eficacia y seguridad de eculizumab frente al SHUa ha sido evaluada en dos recientes estudios clínicos de fase II prospectivos, multicéntricos, controlados, abiertos y de 26 semanas de duración, en pacientes ≥ 12 años con enfermedad primaria o recurrente tras el TR. Uno incluyó 17 pacientes resistentes a TP (≥ 4 sesiones/semana) (estudio C08-002) y el otro 20 pacientes en tratamiento crónico con plasma (≥ 8 semanas) (estudio C08-003). Las mutaciones más frecuentes en estas poblaciones fueron las relacionadas con FH (15 pacientes) y FI. Tres pacientes presentaban mutaciones en MCP, tres en C3 y uno en FB. Se hallaron anticuerpos anti-FH en 4 pacientes y en 10 no se identificó ninguna alteración genética. En ambos estudios la respuesta al eculizumab fue similar entre los pacientes en los que se identificaron mutaciones y/o anticuerpos anti-FH y en los que no se halló ninguna alteración genética. La respuesta fue también similar independientemente del tipo de mutaciones identificadas. A los 6 meses de tratamiento con eculizumab las tasas de normalización hematológica (≥ 2 mediciones consecutivas normales de plaquetas y LDH) fueron del 76 % en el estudio de resistentes y del 90 % en el de crónicos. Las tasas de pacientes libres de eventos de MAT (no disminución de plaquetas > 25 %; sin necesidad de TP ni de nuevas sesiones de diálisis) fueron del 88 y del 80 %, observándose una reducción significativa de la tasa de intervenciones diarias para MAT (sesiones de IP/RP o nuevas sesiones de diálisis) desde 6 y 1,5 intervenciones en el nivel basal a ninguna (p < 0,0001). Al final del seguimiento el FG había aumentado significativamente en ambas poblaciones (resistentes: +31 ml/min/1,73 m2, p = 0,0001; crónicos: +6,1 ml/min/1,73 m2, p = 0,0003) y el 80 % de los pacientes resistentes que estaban en diálisis al inicio del tratamiento (4 de 5) pudieron abandonarla al final de este. Se observó que los pacientes que iniciaron eculizumab en los primeros 10 días tras el diagnóstico de SHUa presentaron un mayor incremento del FG que los que lo iniciaron a los 2-4 meses (+59 ml/min/1,73 m2 vs. +7 ml/min/1,73 m2, p = 0,03). En los estudios de extensión (seguimiento medio: 64-62 semanas) la mejoría de la función renal se mantuvo. En relación con los niveles de proteinuria, tras un año de eculizumab estos fueron significativamente menores vs. el nivel basal (p = 0,05). Se comunicaron efectos adversos en 19 pacientes, incluyendo 4 efectos adversos graves (peritonitis, infección por influenza, trastorno venoso e hipertensión severa). Debido a su mecanismo de acción, eculizumab incrementa el riesgo de infección por Neisseria meningitidis, por lo que todos los pacientes fueron vacunados contra Neisseria (vacuna tetravalente) antes de iniciar el tratamiento o recibieron profilaxis antibiótica, sin observarse ningún caso de meningitis. La supervivencia fue del 100 % en ambos estudios.
Existe también un estudio retrospectivo de 19 pacientes pediátricos tratados en condiciones de práctica clínica con eculizumab durante 28 semanas de media4,11. En dicho estudio, el 89 % de los pacientes normalizaron la cifra de plaquetas y el 68 % se mantuvieron libres de eventos de MAT. La tasa de intervenciones para MAT se redujo desde ~3 por paciente/semana a 0. El FG aumentó ≥ 15 ml/min/1,73 m2 en el 47 % de los pacientes y en el 50 % se eliminó la necesidad de diálisis. Los efectos adversos más frecuentes fueron pirexia (47 %), diarrea (32 %) e infecciones del tracto respiratorio superior (32 %).
Basándose en estos resultados, la FDA (Food and Drug Administration) y la EMA aprobaron en Estados Unidos y Europa, respectivamente, la indicación de eculizumab para el tratamiento del SHUa4. La reciente disponibilidad del fármaco en nuestro país ofrece la posibilidad de mejorar sustancialmente el manejo de los pacientes con SHUa, ya que la indicación aprobada autoriza su uso en primera línea. A continuación, se presentan recomendaciones de tratamiento del SHUa realizadas por los autores del presente documento a partir de las evidencias disponibles y la experiencia clínica.

==Fuentes==
* Sitio Web: http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0211-69952013000100004&script=sci_arttext&tlng=en
*Sitio Web: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=s0864-02892003000200002
* Sitio Web: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0025775314006605

[[Category:Medicina]][[Category: Diagnósticos_en_medicina]]

Archivo:Sindrome hemolitico uremico atipico.jpg

2018-02-02T14:57:17Z

MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2:

== Sumario ==

== Estado de copyright: ==

== Fuente: ==

Sindrome hemolítico urémico atipico

2018-02-02T14:55:25Z

MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2: /* Clínica */

{{Definición
|nombre= Síndrome hemolítico urémico atípico

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|concepto= Sindrome hemolítico urémico atípico(SHUa) se denomina cuando raramente, el SHU se produce como consecuencia de una desregulación de la vía alternativa del sistema del complemento determinada por alteraciones genéticas, lo que conduce al desarrollo de daño endotelial y fenómenos de MAT sistémica2.
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== síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa)==
El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica que se define por la tríada anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda. Las lesiones histológicas del SHU se caracterizan por la aparición de microangiopatía trombótica (MAT) sistémica, que afecta preferentemente a los vasos renales, observándose engrosamientos de la pared, trombosis y obstrucción de la luz vascular. La mayoría de los casos de SHU son causados por una infección entérica por Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC: Shiga Toxin Escherichia Coli) u otros gérmenes productores de verotoxina (VTEC), dando lugar a lo que se conoce como SHU típico o STEC (VTEC)-SHU. Así mismo, la lesión de MAT y SHU puede ser secundaria a otras enfermedades subyacentes, fármacos, ciertos tipos de trasplantes o al embarazo. Raramente, el SHU se produce como consecuencia de una desregulación de la vía alternativa del sistema del complemento determinada por alteraciones genéticas, lo que conduce al desarrollo de daño endotelial y fenómenos de MAT sistémica. Este tipo de SHU se denomina SHU atípico (SHUa) y constituye una enfermedad grave, de mal pronóstico y elevada morbimortalidad. El pronóstico del SHUa es sombrío pese al tratamiento intensivo recomendado con terapia plasmática (TP) y medidas de soporte vital. Más del 50 % de los pacientes con SHUa fallecen, requieren diálisis o presentan daño renal permanente durante el año siguiente al diagnóstico.
Los recientes avances en la caracterización del componente genético del SHUa (incluyendo la identificación de múltiples mutaciones y polimorfismos en los genes que codifican ciertas proteínas del complemento) han permitido establecer que el daño endotelial producido por el complemento es un factor crítico de la fisiopatología de la enfermedad y postular que la inhibición del complemento es una opción terapéutica en estos pacientes. En 2011 las agencias reguladoras aprobaron en Estados Unidos y Europa la indicación de eculizumab (Soliris®; Alexion Pharmaceuticals, Connecticut, Estados Unidos), un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa inhibiendo la activación del C5 y bloqueando la generación de anafilotoxina proinflamatoria C5a y la vía lítica del complemento (causante de la lisis celular), para el tratamiento del SHUa. En estudios prospectivos en pacientes con SHUa, eculizumab ha demostrado interrumpir eficazmente el proceso de MAT y sus consecuencias, asociándose a largo plazo con mejorías hematológicas y de la función renal significativa.
== Clasificación etiológica de las microangiopatías trombóticas ==
El término MAT define una lesión histológica de arteriolas y capilares que se caracteriza por engrosamiento e inflamación de la pared vascular, desprendimiento de células endoteliales, ensanchamiento subendotelial por acúmulos de proteínas y material de lisis celular, y la presencia de trombos plaquetarios ocluyendo las luces vasculares (figura 1). Existen dos entidades clínicas caracterizadas por lesiones de MAT primaria, de causa y base fisiopatológica diferente: la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y el SHU.
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La trombosis intravascular en la PTT es consecuencia de una deficiencia severa de la actividad metaloproteasa de ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1 motif, member 13), una enzima plasmática encargada de fragmentar los multímeros ultralargos del factor de von Willebrand. Dicha deficiencia puede ser de causa genética o adquirida por anticuerpos circulantes de tipo IgG que bloquean ADAMTS13 (especialmente en pacientes en tratamiento con antiagregantes plaquetarios).
El 90 % de los casos de SHU son causados por una infección entérica por STEC a partir de alimentos contaminados (SHU típico/STEC [VTEC]-SHU). La toxina Shiga ejerce un efecto lesivo directo sobre el endotelio vascular desencadenando diversos eventos celulares y vasculares que conducen al desarrollo de MAT. Clínicamente suele debutar con dolor abdominal y diarrea, desarrollándose a los 4-10 días un fracaso renal agudo. El pronóstico suele ser bueno: la mortalidad es < 5 % y se obtiene la recuperación clínica completa en el 80 % de los pacientes.
Por otro lado, el SHUa es una enfermedad en la que los fenómenos de MAT son consecuencia de la desregulación de la vía alternativa del complemento sobre las superficies celulares. Esta alteración puede producirse por mutaciones o polimorfismos que disminuyan la actividad de proteínas reguladoras del complemento o que aumenten la función de proteínas activadoras. En ambos casos, la activación del sistema del complemento (inducida por diversos factores desencadenantes) no se controla adecuadamente y provoca daño endotelial y trombogénesis. De los más de 1.000 pacientes con SHUa publicados en la literatura, se han detectado mutaciones en una o más proteínas del complemento en un 50 % de ellos, aunque no se descarta que en el resto exista también un componente genético o ambiental que determine la alteración del sistema del complemento. De hecho, es destacable el hallazgo de autoanticuerpos contra el factor H del complemento (FH) en el 5-10 % de los pacientes con SHUa. A diferencia del STEC-SHU, que suele ser un evento único, el SHUa es una entidad crónica debido al origen genético de la enfermedad, con mal pronóstico. Tras un primer episodio de SHUa, la mortalidad es del 10-15 % y hasta un 50 % de los pacientes no recuperan la función renal.
Además de la infección por STEC o de la desregulación genética del complemento, existen otras muchas entidades clínicas y otros factores que pueden asociarse con el desarrollo de SHU o PTT (MAT secundarias). En niños, algunos casos se asocian con aciduria metilmalónica o, más frecuentemente (5 % de los casos de SHU en niños), con infecciones invasivas por serotipos de Streptococcus pneumoniae productores de la enzima neurominidasa, que exponen el criptoantígeno T en la superficie celular y originan el fenómeno de MAT, o bien por infección por virus H1N1. En adultos se han descrito casos de MAT asociados a infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, ciertos procesos neoplásicos, fármacos (quimioterápicos, inhibidores de la calcineurina [ciclosporina y tacrolimus], inhibidores de la mTOR [mammalian target of rapamycin; sirolimus, everolimus], inhibidores del factor de crecimiento vascular endotelial, antiagregantes plaquetarios o anticonceptivos orales, entre otros), la hipertensión arterial maligna, el trasplante de médula ósea o de órganos sólidos, el embarazo o enfermedades sistémicas (lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y síndrome antifosfolípido).
La tabla 1 presenta una propuesta de clasificación etiológica de las MAT. En algunos pacientes puede coexistir más de un factor etiológico responsable de la lesión de MAT, dando lugar a una clínica heterogénea. Recientemente se ha descrito que hasta un 25 % de los pacientes con STEC-SHU y un 86 % de las pacientes con SHU secundario a embarazo pueden presentar mutaciones en el sistema del complemento, pudiéndose considerar en estos casos que la enfermedad subyacente es en realidad un SHUa. En este sentido, la figura 2 representa el potencial solapamiento que puede darse entre estas entidades clínicas. Como el motivo de discusión principal de este documento es la actualización del SHUa mediado por alteraciones en la regulación del complemento, en los siguientes apartados únicamente se hace referencia a esta entidad.
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==Síndrome hemolítico urémico atípico: entidad clínica==
==Epidemiología==
El SHUa se considera una enfermedad ultra-rara. Existen muy pocos datos acerca de su incidencia y prevalencia, siendo limitados los conocimientos de la epidemiología real de la enfermedad. En Estados Unidos se estima que el SHUa tiene una incidencia anual de ~1-2 casos/millón de habitantes. En Europa, en un reciente estudio multicéntrico internacional se ha observado una incidencia de 0,11 casos/millón de habitantes de entre 0 y 18 años. Con relación a la prevalencia, la EMA (European Medicines Agency) estima que esta puede ser de ~3,3 pacientes por millón de habitantes/año en menores de 18 años, con cifras inferiores en adultos.
El SHUa afecta mayoritariamente a niños y adultos jóvenes, aunque puede aparecer en cualquier edad de la vida. El inicio de la enfermedad es más frecuente antes de los 18 años (60 vs. 40 %), siendo la distribución por sexos similar (con cierta preponderancia en mujeres cuando la enfermedad aparece en la edad adulta).
==Clínica==
El inicio de la clínica suele ser abrupto, aunque en un 20 % de los pacientes puede ser progresivo (semanas o meses) con anemia subclínica, trombocitopenia fluctuante y función renal conservada. El cuadro se caracteriza por la tríada de anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia y fracaso renal agudo. Los niveles altos de lactato deshidrogenasa (LDH), los niveles indetectables de haptoglobina y la presencia de esquistocitos confirman la presencia de hemólisis intravascular. Se observa hematuria, proteinuria y/o fracaso renal agudo (con o sin oligoanuria). La presencia de hipertensión arterial, por sobrecarga de volumen o por lesión vascular, es frecuente.
Aunque las lesiones en el SHUa afectan predominantemente a los vasos renales, el carácter difuso del fenómeno de MAT conduce a la afectación de la microvasculatura de otros órganos (cerebro, corazón, intestinos, páncreas y pulmones)1, lo que explica la aparición frecuente de síntomas extrarrenales. Los más frecuentes son los de tipo neurológico (48 %), incluyendo irritabilidad, somnolencia, confusión, convulsiones, encefalopatía, accidente cerebrovascular, hemiparesias, hemiplejías o coma. El infarto de miocardio se ha descrito hasta en un 3 % de los pacientes con SHUa, pudiéndose relacionar con muerte súbita. La miocardiopatía, la insuficiencia cardíaca y la vasculopatía isquémica periférica también han sido descritas, así como la diarrea (30 %) y otros síntomas gastrointestinales (colitis, náuseas y vómitos o dolor abdominal). La variabilidad de la sintomatología dificulta el diagnóstico diferencial con otras causas de MAT.
==Fisiopatologías==
El sistema del complemento, formado por numerosas proteínas plasmáticas circulantes y asociadas a membranas celulares, es esencial en la defensa contra las infecciones, el procesamiento de complejos inmunes, la respuesta de anticuerpos y la eliminación de restos apoptóticos. Su activación por cualquiera de las vías existentes (clásica, de las lectinas y alternativa) conlleva la formación de complejos multiproteicos con actividad C3-convertasa que escinden la proteína C3, generando C3b (figura 3). Esta molécula puede unirse covalentemente a las superficies responsables de la activación del complemento, facilitando su fagocitosis por polimorfonucleares y macrófagos e iniciando el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana que conduce a la lisis celular. Además, el C3b amplifica exponencialmente la activación del complemento promoviendo la formación de más C3-convertasas. Para evitar que la activación del complemento lo consuma totalmente e impedir dañar los tejidos propios (el C3b se une indiscriminadamente tanto a patógenos como a células propias), existen numerosas proteínas reguladoras del proceso, como el FH, la proteína cofactor de membrana (MCP) y el factor I del complemento (FI), que disocian las C3-convertasas e inducen la degradación de C3b. En consecuencia, en condiciones normales los niveles de C3b se mantienen bajos y cuando se activa el complemento su depósito se limita a las estructuras responsables de esa activación.
[[Archivo:Figura33.jpg|miniaturadeimagen]]
Estudios diversos han establecido que un 40-60 % de los pacientes con SHUa son portadores de mutaciones en genes del complemento (gen del factor H del complemento [CFH], gen de la proteína cofactor de membrana [MCP], gen del factor I del complemento [CFI], gen de la trombomodulina [THBD], gen del factor B del complemento [CFB] y gen del C3 [C3]) que se relacionan con la desregulación de la vía alternativa (tabla 2). El FH actúa en plasma controlando la homeostasis del complemento y sobre superficies celulares evitando el daño a componentes propios. Las mutaciones en FH asociadas con SHUa se agrupan en la región C-terminal, disminuyendo la protección de las superficies celulares al daño accidental producido por la activación del complemento, pero no afectan la regulación del complemento en plasma. La conclusión de estos estudios funcionales en mutantes de FH es que el SHUa es consecuencia de una lesión causada por el complemento debido a una pérdida de regulación de la actividad del complemento sobre las superficies celulares propias. El ensayo funcional de las mutaciones asociadas con SHUa encontradas en otros genes del complemento, como MCP, CFI, CFB o C3, han confirmado las hipótesis anticipadas en los estudios con FH, demostrando además que la desregulación de la activación del complemento sobre las superficies celulares que se produce en el SHUa puede deberse a una disminución en la actividad de las proteínas reguladoras o a una actividad anormalmente elevada de las C3-convertasas. Así, mientras que las mutaciones en FH, MCP, FI y en la trombomodulina (THBD) incapacitan a estas proteínas para realizar su función reguladora, las mutaciones en el factor B del complemento (FB) o C3 resultan en una C3-convertasa más activa.
[[Archivo:Tablami22.jpg|miniaturadeimagen]]
Un 5-10 % de los pacientes con SHUa presenta autoanticuerpos anti-FH dirigidos contra la región C-terminal, con consecuencias similares a las de las mutaciones en FH. Su papel en la patogénesis del SHUa no está completamente establecido, pero parecen asociarse con el inicio o las recurrencias de la enfermedad. El título de anticuerpos puede disminuir con el tiempo, debiéndose realizar su búsqueda al inicio del SHUa.
La penetrancia del SHUa en los portadores de mutaciones en alguno de los genes del complemento es del 50 % aproximadamente, siendo habitual que en familias con mutaciones identificadas solo algunos de los portadores desarrollen SHUa y que la presentación clínica sea variable. Existe también una gran heterogeneidad clínica entre pacientes no emparentados portadores de la misma mutación. Todo ello sugiere que deben de existir factores adicionales (genéticos y ambientales) que modulan el desarrollo y evolución de la enfermedad. La búsqueda de mutaciones del complemento en pacientes con SHUa y la realización de estudios de asociación casos-controles utilizando polimorfismos genéticos en genes candidatos o marcadores genéticos distribuidos a lo largo del genoma humano han identificado que algunas variantes (polimorfismos) de los genes CFH y MCP modulan la penetrancia y la gravedad de la enfermedad (tabla 2). Estas observaciones, junto con el hecho de que hasta un 10 % de los pacientes con SHUa tienen mutaciones en más de un gen del complemento, indican que la coincidencia de diferentes factores genéticos de riesgo es determinante para el desarrollo del SHUa (teoría de los multiple hits).
De forma adicional a las mencionadas alteraciones genéticas, en el inicio del SHUa participan también factores ambientales desencadenantes. Las mutaciones comentadas anteriormente predisponen a la enfermedad impidiendo una regulación adecuada del complemento sobre las superficies celulares ante una situación que dispare la activación del sistema en la microvasculatura. Los eventos infecciosos desencadenan el SHUa en el 50-80 % de los pacientes, especialmente los del tracto respiratorio superior (virus de la influenza H1N1). La diarrea por gastroenteritis puede preceder al SHUa hasta en un 30 % de los casos (incluyendo diarrea por STEC). En mujeres, el embarazo es un frecuente factor desencadenante de SHUa.

==Pronóstico==
La tabla 3 muestra la evolución clínica de los pacientes con SHUa según el tipo de mutación que presenten. En general, los pacientes con mutaciones en FH y C3 se asocian con un peor pronóstico durante el episodio de SHUa y los meses siguientes, con unas tasas de mortalidad o insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) y de recurrencia del 50-70 % y del 50 % respectivamente. Por el contrario, solo el 0-6 % de los pacientes con mutaciones en MCP fallecen o progresan a IRCT, aunque el riesgo de recaída es mayor. A medio plazo, 3 de cada 4 pacientes con mutaciones en FH, C3 o FB fallecen o presentan IRCT.
[[Archivo:T333.jpg|miniaturadeimagen]]

==Diagnostico==
La figura 4 y la tabla 4 muestran, respectivamente, un algoritmo para el diagnóstico diferencial de MAT y las pruebas biológicas recomendadas en los pacientes con sospecha diagnóstica de SHUa. Debido a la rápida evolución y gravedad de la MAT, es necesario diferenciar en el proceso diagnóstico un primer nivel inmediato (primeras 24 h), que tiene como objetivo la identificación sindrómica e instauración precoz de medidas de soporte, de un segundo nivel dirigido al diagnóstico etiológico.
[[Archivo:F444.jpg|miniaturadeimagen]]
[[Archivo:T444.jpg|miniaturadeimagen]]
En los pacientes con MAT la analítica mostrará la presencia de trombopenia (plaquetas < 150.000/mm o descenso > 25 % desde el inicio) y hemólisis microangiopática (hemoglobina < 10 mg/dl con test de Coombs directo negativo [si bien algunos pacientes con SHU relacionado con neumococo pueden presentar un test de Coombs directo positivo], LDH elevada, descenso de haptoglobina, reticulocitosis y presencia de esquistocitos). Aunque es posible detectar algunos esquistocitos en la mayoría de los pacientes con enfermedad renal, preeclampsia o válvulas mecánicas, un número de esquistocitos > 1 % es diagnóstico de MAT en ausencia de otra causa conocida.
La observación de unos niveles elevados de creatinina sérica, un filtrado glomerular (FG) bajo o la presencia de proteinuria o hematuria son indicativos de la disfunción renal. En pacientes pediátricos no se precisa biopsia renal para el diagnóstico. En adultos, la realización de una biopsia renal suele recomendarse ante un fracaso renal agudo para perfilar la etiología, descartar otros procesos y valorar el pronóstico, si bien la indicación de biopsia debe valorarse individualizadamente en los pacientes con sospecha de MAT debido al riesgo de sangrado.
Es necesaria una historia clínica completa que incluya la historia familiar y la búsqueda de factores desencadenantes, así como una exhaustiva exploración física. Contrariamente a lo que se consideraba hace años, en la actualidad se admite que los signos y síntomas de los diferentes tipos de MAT no son específicos y no permiten realizar el diagnóstico diferencial. Clásicamente, la distinción entre SHU y PTT se basaba en criterios clínicos, considerándose el SHU cuando predominaba la afectación renal y la PTT cuando predominaba la afectación neurológica. Sin embargo, se ha descrito que un 50 % de los pacientes con PTT presentan disfunción renal y un 50 % de los pacientes con SHUa presentan alteraciones neurológicas. Tampoco la clínica permite diferenciar entre STEC-SHU y SHUa, ya que hasta un 30 % de los casos de SHUa se inician tras una gastroenteritis o presentan diarrea (síntoma característico del STEC-SHU).
La detección de la toxina Shiga o el cultivo positivo de STEC en pacientes con MAT es diagnóstico de STEC-SHU, mientras que el diagnóstico de PTT requiere la demostración de que la actividad plasmática de ADAMTS13 es ≤ 5 %60. En el resto de los casos el diagnóstico deberá orientarse hacia SHUa, siendo necesario realizar pruebas adicionales para descartar MAT secundarias.

==Tratamiento==
==Terapia plasmatica==
Las dos modalidades de Terapia Plasmatica (TP) son la infusión de plasma (IP) y el recambio plasmático (RP). En la IP el paciente recibe plasma fresco congelado viroinactivado ajeno (FFP: fresh frozen plasma) con reguladores del complemento funcionales. En el RP se remplaza el plasma del paciente con SHUa por FFP, por lo que no solo se administran dosis elevadas de proteínas reguladoras del complemento funcionales, sino que también se eliminan los inhibidores solubles del complemento disfuncionales endógenos, con menor riesgo de sobrecarga de volumen. Además en el RP se depuran también los anticuerpos anti-FH y los posibles factores inflamatorios/trombogénicos que participan en el daño endotelial y la hiperagregación plaquetaria. Clásicamente, el tratamiento de elección recomendado en los episodios de SHUa consiste en la instauración precoz e intensiva de RP a volúmenes elevados en frecuencia variable según la actividad de la enfermedad, mientras que las IP suelen ser ineficaces, excepto en los escasos pacientes con déficit completo de FH. En general, la TP no se considera eficaz en pacientes con mutaciones en MCP, ya que esta es una proteína no circulante anclada a la membrana celular, observándose que prácticamente la totalidad de estos pacientes remiten tras un episodio de SHUa independientemente del uso de TP.
Aunque no se dispone de ensayos clínicos prospectivos, la TP ha sido empíricamente el tratamiento de elección para el SHUa durante años, tras observarse hace más de tres décadas que disminuía la mortalidad en pacientes con PTT-SHU.
En los pacientes con anticuerpos anti-FH, se ha observado que el tratamiento inmunosupresor concomitante a la TP puede mejorar los resultados. En estos casos, un título elevado de anticuerpos se correlaciona con un mayor riesgo de recaída y de secuelas renales.
La aparición de reacciones anafilácticas al FFP, la hipervolemia, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca o la hiperproteinemia son complicaciones potenciales de la IP. Las principales complicaciones del RP son la obstrucción de la vía venosa (6 %), hipotensión (5 %) y alergia (4 %), cuya frecuencia es más elevada en los pacientes pediátricos.
==Eculizumab==
Eculizumab es un anticuerpo IgG2/4κ monoclonal humanizado que se une a la proteína del complemento C5 con gran afinidad, bloqueando la escisión a C5a y C5b e impidiendo la generación del complejo C5b-9 del complemento terminal (complejo de ataque de membrana) (figura 3). En el SHUa la desregulación de la vía alternativa del complemento conlleva una activación incontrolada de este que provoca daño en estructuras propias mediante la formación del complejo de ataque de membrana. En este sentido, el bloqueo del complemento terminal con eculizumab reduce rápida y sostenidamente el proceso, y en múltiples casos publicados de pacientes con SHUa se ha observado una buena respuesta clínica al fármaco.
La eficacia y seguridad de eculizumab frente al SHUa ha sido evaluada en dos recientes estudios clínicos de fase II prospectivos, multicéntricos, controlados, abiertos y de 26 semanas de duración, en pacientes ≥ 12 años con enfermedad primaria o recurrente tras el TR. Uno incluyó 17 pacientes resistentes a TP (≥ 4 sesiones/semana) (estudio C08-002) y el otro 20 pacientes en tratamiento crónico con plasma (≥ 8 semanas) (estudio C08-003). Las mutaciones más frecuentes en estas poblaciones fueron las relacionadas con FH (15 pacientes) y FI. Tres pacientes presentaban mutaciones en MCP, tres en C3 y uno en FB. Se hallaron anticuerpos anti-FH en 4 pacientes y en 10 no se identificó ninguna alteración genética. En ambos estudios la respuesta al eculizumab fue similar entre los pacientes en los que se identificaron mutaciones y/o anticuerpos anti-FH y en los que no se halló ninguna alteración genética. La respuesta fue también similar independientemente del tipo de mutaciones identificadas. A los 6 meses de tratamiento con eculizumab las tasas de normalización hematológica (≥ 2 mediciones consecutivas normales de plaquetas y LDH) fueron del 76 % en el estudio de resistentes y del 90 % en el de crónicos. Las tasas de pacientes libres de eventos de MAT (no disminución de plaquetas > 25 %; sin necesidad de TP ni de nuevas sesiones de diálisis) fueron del 88 y del 80 %, observándose una reducción significativa de la tasa de intervenciones diarias para MAT (sesiones de IP/RP o nuevas sesiones de diálisis) desde 6 y 1,5 intervenciones en el nivel basal a ninguna (p < 0,0001). Al final del seguimiento el FG había aumentado significativamente en ambas poblaciones (resistentes: +31 ml/min/1,73 m2, p = 0,0001; crónicos: +6,1 ml/min/1,73 m2, p = 0,0003) y el 80 % de los pacientes resistentes que estaban en diálisis al inicio del tratamiento (4 de 5) pudieron abandonarla al final de este. Se observó que los pacientes que iniciaron eculizumab en los primeros 10 días tras el diagnóstico de SHUa presentaron un mayor incremento del FG que los que lo iniciaron a los 2-4 meses (+59 ml/min/1,73 m2 vs. +7 ml/min/1,73 m2, p = 0,03). En los estudios de extensión (seguimiento medio: 64-62 semanas) la mejoría de la función renal se mantuvo. En relación con los niveles de proteinuria, tras un año de eculizumab estos fueron significativamente menores vs. el nivel basal (p = 0,05). Se comunicaron efectos adversos en 19 pacientes, incluyendo 4 efectos adversos graves (peritonitis, infección por influenza, trastorno venoso e hipertensión severa). Debido a su mecanismo de acción, eculizumab incrementa el riesgo de infección por Neisseria meningitidis, por lo que todos los pacientes fueron vacunados contra Neisseria (vacuna tetravalente) antes de iniciar el tratamiento o recibieron profilaxis antibiótica, sin observarse ningún caso de meningitis. La supervivencia fue del 100 % en ambos estudios.
Existe también un estudio retrospectivo de 19 pacientes pediátricos tratados en condiciones de práctica clínica con eculizumab durante 28 semanas de media4,11. En dicho estudio, el 89 % de los pacientes normalizaron la cifra de plaquetas y el 68 % se mantuvieron libres de eventos de MAT. La tasa de intervenciones para MAT se redujo desde ~3 por paciente/semana a 0. El FG aumentó ≥ 15 ml/min/1,73 m2 en el 47 % de los pacientes y en el 50 % se eliminó la necesidad de diálisis. Los efectos adversos más frecuentes fueron pirexia (47 %), diarrea (32 %) e infecciones del tracto respiratorio superior (32 %).
Basándose en estos resultados, la FDA (Food and Drug Administration) y la EMA aprobaron en Estados Unidos y Europa, respectivamente, la indicación de eculizumab para el tratamiento del SHUa4. La reciente disponibilidad del fármaco en nuestro país ofrece la posibilidad de mejorar sustancialmente el manejo de los pacientes con SHUa, ya que la indicación aprobada autoriza su uso en primera línea. A continuación, se presentan recomendaciones de tratamiento del SHUa realizadas por los autores del presente documento a partir de las evidencias disponibles y la experiencia clínica.

==Fuentes==
* Sitio Web: http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0211-69952013000100004&script=sci_arttext&tlng=en
*Sitio Web: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=s0864-02892003000200002
* Sitio Web: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0025775314006605

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Sindrome hemolítico urémico atipico

2018-02-02T14:54:12Z

MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2: /* Clasificación etiológica de las microangiopatías trombóticas */

Sindrome hemolítico urémico atipico

2018-02-02T14:53:05Z

MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2: /* síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) */

{{Definición
|nombre= Síndrome hemolítico urémico atípico

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|concepto= Sindrome hemolítico urémico atípico(SHUa) se denomina cuando raramente, el SHU se produce como consecuencia de una desregulación de la vía alternativa del sistema del complemento determinada por alteraciones genéticas, lo que conduce al desarrollo de daño endotelial y fenómenos de MAT sistémica2.
|género=Medicina
}}
<div align="justify">

== síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa)==
El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica que se define por la tríada anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda. Las lesiones histológicas del SHU se caracterizan por la aparición de microangiopatía trombótica (MAT) sistémica, que afecta preferentemente a los vasos renales, observándose engrosamientos de la pared, trombosis y obstrucción de la luz vascular. La mayoría de los casos de SHU son causados por una infección entérica por Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC: Shiga Toxin Escherichia Coli) u otros gérmenes productores de verotoxina (VTEC), dando lugar a lo que se conoce como SHU típico o STEC (VTEC)-SHU. Así mismo, la lesión de MAT y SHU puede ser secundaria a otras enfermedades subyacentes, fármacos, ciertos tipos de trasplantes o al embarazo. Raramente, el SHU se produce como consecuencia de una desregulación de la vía alternativa del sistema del complemento determinada por alteraciones genéticas, lo que conduce al desarrollo de daño endotelial y fenómenos de MAT sistémica. Este tipo de SHU se denomina SHU atípico (SHUa) y constituye una enfermedad grave, de mal pronóstico y elevada morbimortalidad. El pronóstico del SHUa es sombrío pese al tratamiento intensivo recomendado con terapia plasmática (TP) y medidas de soporte vital. Más del 50 % de los pacientes con SHUa fallecen, requieren diálisis o presentan daño renal permanente durante el año siguiente al diagnóstico.
Los recientes avances en la caracterización del componente genético del SHUa (incluyendo la identificación de múltiples mutaciones y polimorfismos en los genes que codifican ciertas proteínas del complemento) han permitido establecer que el daño endotelial producido por el complemento es un factor crítico de la fisiopatología de la enfermedad y postular que la inhibición del complemento es una opción terapéutica en estos pacientes. En 2011 las agencias reguladoras aprobaron en Estados Unidos y Europa la indicación de eculizumab (Soliris®; Alexion Pharmaceuticals, Connecticut, Estados Unidos), un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa inhibiendo la activación del C5 y bloqueando la generación de anafilotoxina proinflamatoria C5a y la vía lítica del complemento (causante de la lisis celular), para el tratamiento del SHUa. En estudios prospectivos en pacientes con SHUa, eculizumab ha demostrado interrumpir eficazmente el proceso de MAT y sus consecuencias, asociándose a largo plazo con mejorías hematológicas y de la función renal significativa.
== Clasificación etiológica de las microangiopatías trombóticas ==
El término MAT define una lesión histológica de arteriolas y capilares que se caracteriza por engrosamiento e inflamación de la pared vascular, desprendimiento de células endoteliales, ensanchamiento subendotelial por acúmulos de proteínas y material de lisis celular, y la presencia de trombos plaquetarios ocluyendo las luces vasculares (figura 1). Existen dos entidades clínicas caracterizadas por lesiones de MAT primaria, de causa y base fisiopatológica diferente: la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y el SHU.
[[Archivo:Figura1.jpg|miniaturadeimagen]]
La trombosis intravascular en la PTT es consecuencia de una deficiencia severa de la actividad metaloproteasa de ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1 motif, member 13), una enzima plasmática encargada de fragmentar los multímeros ultralargos del factor de von Willebrand. Dicha deficiencia puede ser de causa genética o adquirida por anticuerpos circulantes de tipo IgG que bloquean ADAMTS13 (especialmente en pacientes en tratamiento con antiagregantes plaquetarios).
El 90 % de los casos de SHU son causados por una infección entérica por STEC a partir de alimentos contaminados (SHU típico/STEC [VTEC]-SHU). La toxina Shiga ejerce un efecto lesivo directo sobre el endotelio vascular desencadenando diversos eventos celulares y vasculares que conducen al desarrollo de MAT. Clínicamente suele debutar con dolor abdominal y diarrea, desarrollándose a los 4-10 días un fracaso renal agudo. El pronóstico suele ser bueno: la mortalidad es < 5 % y se obtiene la recuperación clínica completa en el 80 % de los pacientes.
Por otro lado, el SHUa es una enfermedad en la que los fenómenos de MAT son consecuencia de la desregulación de la vía alternativa del complemento sobre las superficies celulares. Esta alteración puede producirse por mutaciones o polimorfismos que disminuyan la actividad de proteínas reguladoras del complemento o que aumenten la función de proteínas activadoras. En ambos casos, la activación del sistema del complemento (inducida por diversos factores desencadenantes) no se controla adecuadamente y provoca daño endotelial y trombogénesis. De los más de 1.000 pacientes con SHUa publicados en la literatura, se han detectado mutaciones en una o más proteínas del complemento en un 50 % de ellos, aunque no se descarta que en el resto exista también un componente genético o ambiental que determine la alteración del sistema del complemento. De hecho, es destacable el hallazgo de autoanticuerpos contra el factor H del complemento (FH) en el 5-10 % de los pacientes con SHUa. A diferencia del STEC-SHU, que suele ser un evento único, el SHUa es una entidad crónica debido al origen genético de la enfermedad, con mal pronóstico. Tras un primer episodio de SHUa, la mortalidad es del 10-15 % y hasta un 50 % de los pacientes no recuperan la función renal.
Además de la infección por STEC o de la desregulación genética del complemento, existen otras muchas entidades clínicas y otros factores que pueden asociarse con el desarrollo de SHU o PTT (MAT secundarias). En niños, algunos casos se asocian con aciduria metilmalónica o, más frecuentemente (5 % de los casos de SHU en niños), con infecciones invasivas por serotipos de Streptococcus pneumoniae productores de la enzima neurominidasa, que exponen el criptoantígeno T en la superficie celular y originan el fenómeno de MAT, o bien por infección por virus H1N1. En adultos se han descrito casos de MAT asociados a infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, ciertos procesos neoplásicos, fármacos (quimioterápicos, inhibidores de la calcineurina [ciclosporina y tacrolimus], inhibidores de la mTOR [mammalian target of rapamycin; sirolimus, everolimus], inhibidores del factor de crecimiento vascular endotelial, antiagregantes plaquetarios o anticonceptivos orales, entre otros), la hipertensión arterial maligna, el trasplante de médula ósea o de órganos sólidos, el embarazo o enfermedades sistémicas (lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y síndrome antifosfolípido).
La tabla 1 presenta una propuesta de clasificación etiológica de las MAT. En algunos pacientes puede coexistir más de un factor etiológico responsable de la lesión de MAT, dando lugar a una clínica heterogénea. Recientemente se ha descrito que hasta un 25 % de los pacientes con STEC-SHU y un 86 % de las pacientes con SHU secundario a embarazo pueden presentar mutaciones en el sistema del complemento, pudiéndose considerar en estos casos que la enfermedad subyacente es en realidad un SHUa. En este sentido, la figura 2 representa el potencial solapamiento que puede darse entre estas entidades clínicas. Como el motivo de discusión principal de este documento es la actualización del SHUa mediado por alteraciones en la regulación del complemento, en los siguientes apartados únicamente se hace referencia a esta entidad.
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==Síndrome hemolítico urémico atípico: entidad clínica==
==Epidemiología==
El SHUa se considera una enfermedad ultra-rara. Existen muy pocos datos acerca de su incidencia y prevalencia, siendo limitados los conocimientos de la epidemiología real de la enfermedad. En Estados Unidos se estima que el SHUa tiene una incidencia anual de ~1-2 casos/millón de habitantes. En Europa, en un reciente estudio multicéntrico internacional se ha observado una incidencia de 0,11 casos/millón de habitantes de entre 0 y 18 años. Con relación a la prevalencia, la EMA (European Medicines Agency) estima que esta puede ser de ~3,3 pacientes por millón de habitantes/año en menores de 18 años, con cifras inferiores en adultos.
El SHUa afecta mayoritariamente a niños y adultos jóvenes, aunque puede aparecer en cualquier edad de la vida. El inicio de la enfermedad es más frecuente antes de los 18 años (60 vs. 40 %), siendo la distribución por sexos similar (con cierta preponderancia en mujeres cuando la enfermedad aparece en la edad adulta).
==Clínica==
El inicio de la clínica suele ser abrupto, aunque en un 20 % de los pacientes puede ser progresivo (semanas o meses) con anemia subclínica, trombocitopenia fluctuante y función renal conservada. El cuadro se caracteriza por la tríada de anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia y fracaso renal agudo. Los niveles altos de lactato deshidrogenasa (LDH), los niveles indetectables de haptoglobina y la presencia de esquistocitos confirman la presencia de hemólisis intravascular. Se observa hematuria, proteinuria y/o fracaso renal agudo (con o sin oligoanuria). La presencia de hipertensión arterial, por sobrecarga de volumen o por lesión vascular, es frecuente.
Aunque las lesiones en el SHUa afectan predominantemente a los vasos renales, el carácter difuso del fenómeno de MAT conduce a la afectación de la microvasculatura de otros órganos (cerebro, corazón, intestinos, páncreas y pulmones)1, lo que explica la aparición frecuente de síntomas extrarrenales. Los más frecuentes son los de tipo neurológico (48 %), incluyendo irritabilidad, somnolencia, confusión, convulsiones, encefalopatía, accidente cerebrovascular, hemiparesias, hemiplejías o coma. El infarto de miocardio se ha descrito hasta en un 3 % de los pacientes con SHUa, pudiéndose relacionar con muerte súbita. La miocardiopatía, la insuficiencia cardíaca y la vasculopatía isquémica periférica también han sido descritas, así como la diarrea (30 %) y otros síntomas gastrointestinales (colitis, náuseas y vómitos o dolor abdominal). La variabilidad de la sintomatología dificulta el diagnóstico diferencial con otras causas de MAT.
==Fisiopatologías==
El sistema del complemento, formado por numerosas proteínas plasmáticas circulantes y asociadas a membranas celulares, es esencial en la defensa contra las infecciones, el procesamiento de complejos inmunes, la respuesta de anticuerpos y la eliminación de restos apoptóticos. Su activación por cualquiera de las vías existentes (clásica, de las lectinas y alternativa) conlleva la formación de complejos multiproteicos con actividad C3-convertasa que escinden la proteína C3, generando C3b (figura 3). Esta molécula puede unirse covalentemente a las superficies responsables de la activación del complemento, facilitando su fagocitosis por polimorfonucleares y macrófagos e iniciando el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana que conduce a la lisis celular. Además, el C3b amplifica exponencialmente la activación del complemento promoviendo la formación de más C3-convertasas. Para evitar que la activación del complemento lo consuma totalmente e impedir dañar los tejidos propios (el C3b se une indiscriminadamente tanto a patógenos como a células propias), existen numerosas proteínas reguladoras del proceso, como el FH, la proteína cofactor de membrana (MCP) y el factor I del complemento (FI), que disocian las C3-convertasas e inducen la degradación de C3b. En consecuencia, en condiciones normales los niveles de C3b se mantienen bajos y cuando se activa el complemento su depósito se limita a las estructuras responsables de esa activación.
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Estudios diversos han establecido que un 40-60 % de los pacientes con SHUa son portadores de mutaciones en genes del complemento (gen del factor H del complemento [CFH], gen de la proteína cofactor de membrana [MCP], gen del factor I del complemento [CFI], gen de la trombomodulina [THBD], gen del factor B del complemento [CFB] y gen del C3 [C3]) que se relacionan con la desregulación de la vía alternativa (tabla 2). El FH actúa en plasma controlando la homeostasis del complemento y sobre superficies celulares evitando el daño a componentes propios. Las mutaciones en FH asociadas con SHUa se agrupan en la región C-terminal, disminuyendo la protección de las superficies celulares al daño accidental producido por la activación del complemento, pero no afectan la regulación del complemento en plasma. La conclusión de estos estudios funcionales en mutantes de FH es que el SHUa es consecuencia de una lesión causada por el complemento debido a una pérdida de regulación de la actividad del complemento sobre las superficies celulares propias. El ensayo funcional de las mutaciones asociadas con SHUa encontradas en otros genes del complemento, como MCP, CFI, CFB o C3, han confirmado las hipótesis anticipadas en los estudios con FH, demostrando además que la desregulación de la activación del complemento sobre las superficies celulares que se produce en el SHUa puede deberse a una disminución en la actividad de las proteínas reguladoras o a una actividad anormalmente elevada de las C3-convertasas. Así, mientras que las mutaciones en FH, MCP, FI y en la trombomodulina (THBD) incapacitan a estas proteínas para realizar su función reguladora, las mutaciones en el factor B del complemento (FB) o C3 resultan en una C3-convertasa más activa.
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Un 5-10 % de los pacientes con SHUa presenta autoanticuerpos anti-FH dirigidos contra la región C-terminal, con consecuencias similares a las de las mutaciones en FH. Su papel en la patogénesis del SHUa no está completamente establecido, pero parecen asociarse con el inicio o las recurrencias de la enfermedad. El título de anticuerpos puede disminuir con el tiempo, debiéndose realizar su búsqueda al inicio del SHUa.
La penetrancia del SHUa en los portadores de mutaciones en alguno de los genes del complemento es del 50 % aproximadamente, siendo habitual que en familias con mutaciones identificadas solo algunos de los portadores desarrollen SHUa y que la presentación clínica sea variable. Existe también una gran heterogeneidad clínica entre pacientes no emparentados portadores de la misma mutación. Todo ello sugiere que deben de existir factores adicionales (genéticos y ambientales) que modulan el desarrollo y evolución de la enfermedad. La búsqueda de mutaciones del complemento en pacientes con SHUa y la realización de estudios de asociación casos-controles utilizando polimorfismos genéticos en genes candidatos o marcadores genéticos distribuidos a lo largo del genoma humano han identificado que algunas variantes (polimorfismos) de los genes CFH y MCP modulan la penetrancia y la gravedad de la enfermedad (tabla 2). Estas observaciones, junto con el hecho de que hasta un 10 % de los pacientes con SHUa tienen mutaciones en más de un gen del complemento, indican que la coincidencia de diferentes factores genéticos de riesgo es determinante para el desarrollo del SHUa (teoría de los multiple hits).
De forma adicional a las mencionadas alteraciones genéticas, en el inicio del SHUa participan también factores ambientales desencadenantes. Las mutaciones comentadas anteriormente predisponen a la enfermedad impidiendo una regulación adecuada del complemento sobre las superficies celulares ante una situación que dispare la activación del sistema en la microvasculatura. Los eventos infecciosos desencadenan el SHUa en el 50-80 % de los pacientes, especialmente los del tracto respiratorio superior (virus de la influenza H1N1). La diarrea por gastroenteritis puede preceder al SHUa hasta en un 30 % de los casos (incluyendo diarrea por STEC). En mujeres, el embarazo es un frecuente factor desencadenante de SHUa.

==Pronóstico==
La tabla 3 muestra la evolución clínica de los pacientes con SHUa según el tipo de mutación que presenten. En general, los pacientes con mutaciones en FH y C3 se asocian con un peor pronóstico durante el episodio de SHUa y los meses siguientes, con unas tasas de mortalidad o insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) y de recurrencia del 50-70 % y del 50 % respectivamente. Por el contrario, solo el 0-6 % de los pacientes con mutaciones en MCP fallecen o progresan a IRCT, aunque el riesgo de recaída es mayor. A medio plazo, 3 de cada 4 pacientes con mutaciones en FH, C3 o FB fallecen o presentan IRCT.
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==Diagnostico==
La figura 4 y la tabla 4 muestran, respectivamente, un algoritmo para el diagnóstico diferencial de MAT y las pruebas biológicas recomendadas en los pacientes con sospecha diagnóstica de SHUa. Debido a la rápida evolución y gravedad de la MAT, es necesario diferenciar en el proceso diagnóstico un primer nivel inmediato (primeras 24 h), que tiene como objetivo la identificación sindrómica e instauración precoz de medidas de soporte, de un segundo nivel dirigido al diagnóstico etiológico.
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En los pacientes con MAT la analítica mostrará la presencia de trombopenia (plaquetas < 150.000/mm o descenso > 25 % desde el inicio) y hemólisis microangiopática (hemoglobina < 10 mg/dl con test de Coombs directo negativo [si bien algunos pacientes con SHU relacionado con neumococo pueden presentar un test de Coombs directo positivo], LDH elevada, descenso de haptoglobina, reticulocitosis y presencia de esquistocitos). Aunque es posible detectar algunos esquistocitos en la mayoría de los pacientes con enfermedad renal, preeclampsia o válvulas mecánicas, un número de esquistocitos > 1 % es diagnóstico de MAT en ausencia de otra causa conocida.
La observación de unos niveles elevados de creatinina sérica, un filtrado glomerular (FG) bajo o la presencia de proteinuria o hematuria son indicativos de la disfunción renal. En pacientes pediátricos no se precisa biopsia renal para el diagnóstico. En adultos, la realización de una biopsia renal suele recomendarse ante un fracaso renal agudo para perfilar la etiología, descartar otros procesos y valorar el pronóstico, si bien la indicación de biopsia debe valorarse individualizadamente en los pacientes con sospecha de MAT debido al riesgo de sangrado.
Es necesaria una historia clínica completa que incluya la historia familiar y la búsqueda de factores desencadenantes, así como una exhaustiva exploración física. Contrariamente a lo que se consideraba hace años, en la actualidad se admite que los signos y síntomas de los diferentes tipos de MAT no son específicos y no permiten realizar el diagnóstico diferencial. Clásicamente, la distinción entre SHU y PTT se basaba en criterios clínicos, considerándose el SHU cuando predominaba la afectación renal y la PTT cuando predominaba la afectación neurológica. Sin embargo, se ha descrito que un 50 % de los pacientes con PTT presentan disfunción renal y un 50 % de los pacientes con SHUa presentan alteraciones neurológicas. Tampoco la clínica permite diferenciar entre STEC-SHU y SHUa, ya que hasta un 30 % de los casos de SHUa se inician tras una gastroenteritis o presentan diarrea (síntoma característico del STEC-SHU).
La detección de la toxina Shiga o el cultivo positivo de STEC en pacientes con MAT es diagnóstico de STEC-SHU, mientras que el diagnóstico de PTT requiere la demostración de que la actividad plasmática de ADAMTS13 es ≤ 5 %60. En el resto de los casos el diagnóstico deberá orientarse hacia SHUa, siendo necesario realizar pruebas adicionales para descartar MAT secundarias.

==Tratamiento==
==Terapia plasmatica==
Las dos modalidades de Terapia Plasmatica (TP) son la infusión de plasma (IP) y el recambio plasmático (RP). En la IP el paciente recibe plasma fresco congelado viroinactivado ajeno (FFP: fresh frozen plasma) con reguladores del complemento funcionales. En el RP se remplaza el plasma del paciente con SHUa por FFP, por lo que no solo se administran dosis elevadas de proteínas reguladoras del complemento funcionales, sino que también se eliminan los inhibidores solubles del complemento disfuncionales endógenos, con menor riesgo de sobrecarga de volumen. Además en el RP se depuran también los anticuerpos anti-FH y los posibles factores inflamatorios/trombogénicos que participan en el daño endotelial y la hiperagregación plaquetaria. Clásicamente, el tratamiento de elección recomendado en los episodios de SHUa consiste en la instauración precoz e intensiva de RP a volúmenes elevados en frecuencia variable según la actividad de la enfermedad, mientras que las IP suelen ser ineficaces, excepto en los escasos pacientes con déficit completo de FH. En general, la TP no se considera eficaz en pacientes con mutaciones en MCP, ya que esta es una proteína no circulante anclada a la membrana celular, observándose que prácticamente la totalidad de estos pacientes remiten tras un episodio de SHUa independientemente del uso de TP.
Aunque no se dispone de ensayos clínicos prospectivos, la TP ha sido empíricamente el tratamiento de elección para el SHUa durante años, tras observarse hace más de tres décadas que disminuía la mortalidad en pacientes con PTT-SHU.
En los pacientes con anticuerpos anti-FH, se ha observado que el tratamiento inmunosupresor concomitante a la TP puede mejorar los resultados. En estos casos, un título elevado de anticuerpos se correlaciona con un mayor riesgo de recaída y de secuelas renales.
La aparición de reacciones anafilácticas al FFP, la hipervolemia, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca o la hiperproteinemia son complicaciones potenciales de la IP. Las principales complicaciones del RP son la obstrucción de la vía venosa (6 %), hipotensión (5 %) y alergia (4 %), cuya frecuencia es más elevada en los pacientes pediátricos.
==Eculizumab==
Eculizumab es un anticuerpo IgG2/4κ monoclonal humanizado que se une a la proteína del complemento C5 con gran afinidad, bloqueando la escisión a C5a y C5b e impidiendo la generación del complejo C5b-9 del complemento terminal (complejo de ataque de membrana) (figura 3). En el SHUa la desregulación de la vía alternativa del complemento conlleva una activación incontrolada de este que provoca daño en estructuras propias mediante la formación del complejo de ataque de membrana. En este sentido, el bloqueo del complemento terminal con eculizumab reduce rápida y sostenidamente el proceso, y en múltiples casos publicados de pacientes con SHUa se ha observado una buena respuesta clínica al fármaco.
La eficacia y seguridad de eculizumab frente al SHUa ha sido evaluada en dos recientes estudios clínicos de fase II prospectivos, multicéntricos, controlados, abiertos y de 26 semanas de duración, en pacientes ≥ 12 años con enfermedad primaria o recurrente tras el TR. Uno incluyó 17 pacientes resistentes a TP (≥ 4 sesiones/semana) (estudio C08-002) y el otro 20 pacientes en tratamiento crónico con plasma (≥ 8 semanas) (estudio C08-003). Las mutaciones más frecuentes en estas poblaciones fueron las relacionadas con FH (15 pacientes) y FI. Tres pacientes presentaban mutaciones en MCP, tres en C3 y uno en FB. Se hallaron anticuerpos anti-FH en 4 pacientes y en 10 no se identificó ninguna alteración genética. En ambos estudios la respuesta al eculizumab fue similar entre los pacientes en los que se identificaron mutaciones y/o anticuerpos anti-FH y en los que no se halló ninguna alteración genética. La respuesta fue también similar independientemente del tipo de mutaciones identificadas. A los 6 meses de tratamiento con eculizumab las tasas de normalización hematológica (≥ 2 mediciones consecutivas normales de plaquetas y LDH) fueron del 76 % en el estudio de resistentes y del 90 % en el de crónicos. Las tasas de pacientes libres de eventos de MAT (no disminución de plaquetas > 25 %; sin necesidad de TP ni de nuevas sesiones de diálisis) fueron del 88 y del 80 %, observándose una reducción significativa de la tasa de intervenciones diarias para MAT (sesiones de IP/RP o nuevas sesiones de diálisis) desde 6 y 1,5 intervenciones en el nivel basal a ninguna (p < 0,0001). Al final del seguimiento el FG había aumentado significativamente en ambas poblaciones (resistentes: +31 ml/min/1,73 m2, p = 0,0001; crónicos: +6,1 ml/min/1,73 m2, p = 0,0003) y el 80 % de los pacientes resistentes que estaban en diálisis al inicio del tratamiento (4 de 5) pudieron abandonarla al final de este. Se observó que los pacientes que iniciaron eculizumab en los primeros 10 días tras el diagnóstico de SHUa presentaron un mayor incremento del FG que los que lo iniciaron a los 2-4 meses (+59 ml/min/1,73 m2 vs. +7 ml/min/1,73 m2, p = 0,03). En los estudios de extensión (seguimiento medio: 64-62 semanas) la mejoría de la función renal se mantuvo. En relación con los niveles de proteinuria, tras un año de eculizumab estos fueron significativamente menores vs. el nivel basal (p = 0,05). Se comunicaron efectos adversos en 19 pacientes, incluyendo 4 efectos adversos graves (peritonitis, infección por influenza, trastorno venoso e hipertensión severa). Debido a su mecanismo de acción, eculizumab incrementa el riesgo de infección por Neisseria meningitidis, por lo que todos los pacientes fueron vacunados contra Neisseria (vacuna tetravalente) antes de iniciar el tratamiento o recibieron profilaxis antibiótica, sin observarse ningún caso de meningitis. La supervivencia fue del 100 % en ambos estudios.
Existe también un estudio retrospectivo de 19 pacientes pediátricos tratados en condiciones de práctica clínica con eculizumab durante 28 semanas de media4,11. En dicho estudio, el 89 % de los pacientes normalizaron la cifra de plaquetas y el 68 % se mantuvieron libres de eventos de MAT. La tasa de intervenciones para MAT se redujo desde ~3 por paciente/semana a 0. El FG aumentó ≥ 15 ml/min/1,73 m2 en el 47 % de los pacientes y en el 50 % se eliminó la necesidad de diálisis. Los efectos adversos más frecuentes fueron pirexia (47 %), diarrea (32 %) e infecciones del tracto respiratorio superior (32 %).
Basándose en estos resultados, la FDA (Food and Drug Administration) y la EMA aprobaron en Estados Unidos y Europa, respectivamente, la indicación de eculizumab para el tratamiento del SHUa4. La reciente disponibilidad del fármaco en nuestro país ofrece la posibilidad de mejorar sustancialmente el manejo de los pacientes con SHUa, ya que la indicación aprobada autoriza su uso en primera línea. A continuación, se presentan recomendaciones de tratamiento del SHUa realizadas por los autores del presente documento a partir de las evidencias disponibles y la experiencia clínica.

==Fuentes==
* Sitio Web: http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0211-69952013000100004&script=sci_arttext&tlng=en
*Sitio Web: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=s0864-02892003000200002
* Sitio Web: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0025775314006605

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Sindrome hemolítico urémico atipico

2018-02-02T14:52:02Z

MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2: /* Epidemiología */

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|concepto= Sindrome hemolítico urémico atípico(SHUa) se denomina cuando raramente, el SHU se produce como consecuencia de una desregulación de la vía alternativa del sistema del complemento determinada por alteraciones genéticas, lo que conduce al desarrollo de daño endotelial y fenómenos de MAT sistémica2.
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== síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa)==
El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica que se define por la tríada anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda. Las lesiones histológicas del SHU se caracterizan por la aparición de microangiopatía trombótica (MAT) sistémica, que afecta preferentemente a los vasos renales, observándose engrosamientos de la pared, trombosis y obstrucción de la luz vascular. La mayoría de los casos de SHU son causados por una infección entérica por Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC: Shiga Toxin Escherichia Coli) u otros gérmenes productores de verotoxina (VTEC), dando lugar a lo que se conoce como SHU típico o STEC (VTEC)-SHU. Así mismo, la lesión de MAT y SHU puede ser secundaria a otras enfermedades subyacentes, fármacos, ciertos tipos de trasplantes o al embarazo. Raramente, el SHU se produce como consecuencia de una desregulación de la vía alternativa del sistema del complemento determinada por alteraciones genéticas, lo que conduce al desarrollo de daño endotelial y fenómenos de MAT sistémica. Este tipo de SHU se denomina SHU atípico (SHUa) y constituye una enfermedad grave, de mal pronóstico y elevada morbimortalidad. El pronóstico del SHUa es sombrío pese al tratamiento intensivo recomendado con terapia plasmática (TP) y medidas de soporte vital. Más del 50 % de los pacientes con SHUa fallecen, requieren diálisis o presentan daño renal permanente durante el año siguiente al diagnóstico.
Los recientes avances en la caracterización del componente genético del SHUa (incluyendo la identificación de múltiples mutaciones y polimorfismos en los genes que codifican ciertas proteínas del complemento) han permitido establecer que el daño endotelial producido por el complemento es un factor crítico de la fisiopatología de la enfermedad y postular que la inhibición del complemento es una opción terapéutica en estos pacientes. En 2011 las agencias reguladoras aprobaron en Estados Unidos y Europa la indicación de eculizumab (Soliris®; Alexion Pharmaceuticals, Connecticut, Estados Unidos), un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa inhibiendo la activación del C5 y bloqueando la generación de anafilotoxina proinflamatoria C5a y la vía lítica del complemento (causante de la lisis celular), para el tratamiento del SHUa. En estudios prospectivos en pacientes con SHUa, eculizumab ha demostrado interrumpir eficazmente el proceso de MAT y sus consecuencias, asociándose a largo plazo con mejorías hematológicas y de la función renal significativa.
== Clasificación etiológica de las microangiopatías trombóticas ==
El término MAT define una lesión histológica de arteriolas y capilares que se caracteriza por engrosamiento e inflamación de la pared vascular, desprendimiento de células endoteliales, ensanchamiento subendotelial por acúmulos de proteínas y material de lisis celular, y la presencia de trombos plaquetarios ocluyendo las luces vasculares (figura 1). Existen dos entidades clínicas caracterizadas por lesiones de MAT primaria, de causa y base fisiopatológica diferente: la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y el SHU.
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La trombosis intravascular en la PTT es consecuencia de una deficiencia severa de la actividad metaloproteasa de ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1 motif, member 13), una enzima plasmática encargada de fragmentar los multímeros ultralargos del factor de von Willebrand. Dicha deficiencia puede ser de causa genética o adquirida por anticuerpos circulantes de tipo IgG que bloquean ADAMTS13 (especialmente en pacientes en tratamiento con antiagregantes plaquetarios).
El 90 % de los casos de SHU son causados por una infección entérica por STEC a partir de alimentos contaminados (SHU típico/STEC [VTEC]-SHU). La toxina Shiga ejerce un efecto lesivo directo sobre el endotelio vascular desencadenando diversos eventos celulares y vasculares que conducen al desarrollo de MAT. Clínicamente suele debutar con dolor abdominal y diarrea, desarrollándose a los 4-10 días un fracaso renal agudo. El pronóstico suele ser bueno: la mortalidad es < 5 % y se obtiene la recuperación clínica completa en el 80 % de los pacientes.
Por otro lado, el SHUa es una enfermedad en la que los fenómenos de MAT son consecuencia de la desregulación de la vía alternativa del complemento sobre las superficies celulares. Esta alteración puede producirse por mutaciones o polimorfismos que disminuyan la actividad de proteínas reguladoras del complemento o que aumenten la función de proteínas activadoras. En ambos casos, la activación del sistema del complemento (inducida por diversos factores desencadenantes) no se controla adecuadamente y provoca daño endotelial y trombogénesis. De los más de 1.000 pacientes con SHUa publicados en la literatura, se han detectado mutaciones en una o más proteínas del complemento en un 50 % de ellos, aunque no se descarta que en el resto exista también un componente genético o ambiental que determine la alteración del sistema del complemento. De hecho, es destacable el hallazgo de autoanticuerpos contra el factor H del complemento (FH) en el 5-10 % de los pacientes con SHUa. A diferencia del STEC-SHU, que suele ser un evento único, el SHUa es una entidad crónica debido al origen genético de la enfermedad, con mal pronóstico. Tras un primer episodio de SHUa, la mortalidad es del 10-15 % y hasta un 50 % de los pacientes no recuperan la función renal.
Además de la infección por STEC o de la desregulación genética del complemento, existen otras muchas entidades clínicas y otros factores que pueden asociarse con el desarrollo de SHU o PTT (MAT secundarias). En niños, algunos casos se asocian con aciduria metilmalónica o, más frecuentemente (5 % de los casos de SHU en niños), con infecciones invasivas por serotipos de Streptococcus pneumoniae productores de la enzima neurominidasa, que exponen el criptoantígeno T en la superficie celular y originan el fenómeno de MAT, o bien por infección por virus H1N1. En adultos se han descrito casos de MAT asociados a infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, ciertos procesos neoplásicos, fármacos (quimioterápicos, inhibidores de la calcineurina [ciclosporina y tacrolimus], inhibidores de la mTOR [mammalian target of rapamycin; sirolimus, everolimus], inhibidores del factor de crecimiento vascular endotelial, antiagregantes plaquetarios o anticonceptivos orales, entre otros), la hipertensión arterial maligna, el trasplante de médula ósea o de órganos sólidos, el embarazo o enfermedades sistémicas (lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y síndrome antifosfolípido).
La tabla 1 presenta una propuesta de clasificación etiológica de las MAT. En algunos pacientes puede coexistir más de un factor etiológico responsable de la lesión de MAT, dando lugar a una clínica heterogénea. Recientemente se ha descrito que hasta un 25 % de los pacientes con STEC-SHU y un 86 % de las pacientes con SHU secundario a embarazo pueden presentar mutaciones en el sistema del complemento, pudiéndose considerar en estos casos que la enfermedad subyacente es en realidad un SHUa. En este sentido, la figura 2 representa el potencial solapamiento que puede darse entre estas entidades clínicas. Como el motivo de discusión principal de este documento es la actualización del SHUa mediado por alteraciones en la regulación del complemento, en los siguientes apartados únicamente se hace referencia a esta entidad.
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==Síndrome hemolítico urémico atípico: entidad clínica==
==Epidemiología==
El SHUa se considera una enfermedad ultra-rara. Existen muy pocos datos acerca de su incidencia y prevalencia, siendo limitados los conocimientos de la epidemiología real de la enfermedad. En Estados Unidos se estima que el SHUa tiene una incidencia anual de ~1-2 casos/millón de habitantes. En Europa, en un reciente estudio multicéntrico internacional se ha observado una incidencia de 0,11 casos/millón de habitantes de entre 0 y 18 años. Con relación a la prevalencia, la EMA (European Medicines Agency) estima que esta puede ser de ~3,3 pacientes por millón de habitantes/año en menores de 18 años, con cifras inferiores en adultos.
El SHUa afecta mayoritariamente a niños y adultos jóvenes, aunque puede aparecer en cualquier edad de la vida. El inicio de la enfermedad es más frecuente antes de los 18 años (60 vs. 40 %), siendo la distribución por sexos similar (con cierta preponderancia en mujeres cuando la enfermedad aparece en la edad adulta).
==Clínica==
El inicio de la clínica suele ser abrupto, aunque en un 20 % de los pacientes puede ser progresivo (semanas o meses) con anemia subclínica, trombocitopenia fluctuante y función renal conservada. El cuadro se caracteriza por la tríada de anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia y fracaso renal agudo. Los niveles altos de lactato deshidrogenasa (LDH), los niveles indetectables de haptoglobina y la presencia de esquistocitos confirman la presencia de hemólisis intravascular. Se observa hematuria, proteinuria y/o fracaso renal agudo (con o sin oligoanuria). La presencia de hipertensión arterial, por sobrecarga de volumen o por lesión vascular, es frecuente.
Aunque las lesiones en el SHUa afectan predominantemente a los vasos renales, el carácter difuso del fenómeno de MAT conduce a la afectación de la microvasculatura de otros órganos (cerebro, corazón, intestinos, páncreas y pulmones)1, lo que explica la aparición frecuente de síntomas extrarrenales. Los más frecuentes son los de tipo neurológico (48 %), incluyendo irritabilidad, somnolencia, confusión, convulsiones, encefalopatía, accidente cerebrovascular, hemiparesias, hemiplejías o coma. El infarto de miocardio se ha descrito hasta en un 3 % de los pacientes con SHUa, pudiéndose relacionar con muerte súbita. La miocardiopatía, la insuficiencia cardíaca y la vasculopatía isquémica periférica también han sido descritas, así como la diarrea (30 %) y otros síntomas gastrointestinales (colitis, náuseas y vómitos o dolor abdominal). La variabilidad de la sintomatología dificulta el diagnóstico diferencial con otras causas de MAT.
==Fisiopatologías==
El sistema del complemento, formado por numerosas proteínas plasmáticas circulantes y asociadas a membranas celulares, es esencial en la defensa contra las infecciones, el procesamiento de complejos inmunes, la respuesta de anticuerpos y la eliminación de restos apoptóticos. Su activación por cualquiera de las vías existentes (clásica, de las lectinas y alternativa) conlleva la formación de complejos multiproteicos con actividad C3-convertasa que escinden la proteína C3, generando C3b (figura 3). Esta molécula puede unirse covalentemente a las superficies responsables de la activación del complemento, facilitando su fagocitosis por polimorfonucleares y macrófagos e iniciando el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana que conduce a la lisis celular. Además, el C3b amplifica exponencialmente la activación del complemento promoviendo la formación de más C3-convertasas. Para evitar que la activación del complemento lo consuma totalmente e impedir dañar los tejidos propios (el C3b se une indiscriminadamente tanto a patógenos como a células propias), existen numerosas proteínas reguladoras del proceso, como el FH, la proteína cofactor de membrana (MCP) y el factor I del complemento (FI), que disocian las C3-convertasas e inducen la degradación de C3b. En consecuencia, en condiciones normales los niveles de C3b se mantienen bajos y cuando se activa el complemento su depósito se limita a las estructuras responsables de esa activación.
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Estudios diversos han establecido que un 40-60 % de los pacientes con SHUa son portadores de mutaciones en genes del complemento (gen del factor H del complemento [CFH], gen de la proteína cofactor de membrana [MCP], gen del factor I del complemento [CFI], gen de la trombomodulina [THBD], gen del factor B del complemento [CFB] y gen del C3 [C3]) que se relacionan con la desregulación de la vía alternativa (tabla 2). El FH actúa en plasma controlando la homeostasis del complemento y sobre superficies celulares evitando el daño a componentes propios. Las mutaciones en FH asociadas con SHUa se agrupan en la región C-terminal, disminuyendo la protección de las superficies celulares al daño accidental producido por la activación del complemento, pero no afectan la regulación del complemento en plasma. La conclusión de estos estudios funcionales en mutantes de FH es que el SHUa es consecuencia de una lesión causada por el complemento debido a una pérdida de regulación de la actividad del complemento sobre las superficies celulares propias. El ensayo funcional de las mutaciones asociadas con SHUa encontradas en otros genes del complemento, como MCP, CFI, CFB o C3, han confirmado las hipótesis anticipadas en los estudios con FH, demostrando además que la desregulación de la activación del complemento sobre las superficies celulares que se produce en el SHUa puede deberse a una disminución en la actividad de las proteínas reguladoras o a una actividad anormalmente elevada de las C3-convertasas. Así, mientras que las mutaciones en FH, MCP, FI y en la trombomodulina (THBD) incapacitan a estas proteínas para realizar su función reguladora, las mutaciones en el factor B del complemento (FB) o C3 resultan en una C3-convertasa más activa.
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Un 5-10 % de los pacientes con SHUa presenta autoanticuerpos anti-FH dirigidos contra la región C-terminal, con consecuencias similares a las de las mutaciones en FH. Su papel en la patogénesis del SHUa no está completamente establecido, pero parecen asociarse con el inicio o las recurrencias de la enfermedad. El título de anticuerpos puede disminuir con el tiempo, debiéndose realizar su búsqueda al inicio del SHUa.
La penetrancia del SHUa en los portadores de mutaciones en alguno de los genes del complemento es del 50 % aproximadamente, siendo habitual que en familias con mutaciones identificadas solo algunos de los portadores desarrollen SHUa y que la presentación clínica sea variable. Existe también una gran heterogeneidad clínica entre pacientes no emparentados portadores de la misma mutación. Todo ello sugiere que deben de existir factores adicionales (genéticos y ambientales) que modulan el desarrollo y evolución de la enfermedad. La búsqueda de mutaciones del complemento en pacientes con SHUa y la realización de estudios de asociación casos-controles utilizando polimorfismos genéticos en genes candidatos o marcadores genéticos distribuidos a lo largo del genoma humano han identificado que algunas variantes (polimorfismos) de los genes CFH y MCP modulan la penetrancia y la gravedad de la enfermedad (tabla 2). Estas observaciones, junto con el hecho de que hasta un 10 % de los pacientes con SHUa tienen mutaciones en más de un gen del complemento, indican que la coincidencia de diferentes factores genéticos de riesgo es determinante para el desarrollo del SHUa (teoría de los multiple hits).
De forma adicional a las mencionadas alteraciones genéticas, en el inicio del SHUa participan también factores ambientales desencadenantes. Las mutaciones comentadas anteriormente predisponen a la enfermedad impidiendo una regulación adecuada del complemento sobre las superficies celulares ante una situación que dispare la activación del sistema en la microvasculatura. Los eventos infecciosos desencadenan el SHUa en el 50-80 % de los pacientes, especialmente los del tracto respiratorio superior (virus de la influenza H1N1). La diarrea por gastroenteritis puede preceder al SHUa hasta en un 30 % de los casos (incluyendo diarrea por STEC). En mujeres, el embarazo es un frecuente factor desencadenante de SHUa.

==Pronóstico==
La tabla 3 muestra la evolución clínica de los pacientes con SHUa según el tipo de mutación que presenten. En general, los pacientes con mutaciones en FH y C3 se asocian con un peor pronóstico durante el episodio de SHUa y los meses siguientes, con unas tasas de mortalidad o insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) y de recurrencia del 50-70 % y del 50 % respectivamente. Por el contrario, solo el 0-6 % de los pacientes con mutaciones en MCP fallecen o progresan a IRCT, aunque el riesgo de recaída es mayor. A medio plazo, 3 de cada 4 pacientes con mutaciones en FH, C3 o FB fallecen o presentan IRCT.
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==Diagnostico==
La figura 4 y la tabla 4 muestran, respectivamente, un algoritmo para el diagnóstico diferencial de MAT y las pruebas biológicas recomendadas en los pacientes con sospecha diagnóstica de SHUa. Debido a la rápida evolución y gravedad de la MAT, es necesario diferenciar en el proceso diagnóstico un primer nivel inmediato (primeras 24 h), que tiene como objetivo la identificación sindrómica e instauración precoz de medidas de soporte, de un segundo nivel dirigido al diagnóstico etiológico.
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En los pacientes con MAT la analítica mostrará la presencia de trombopenia (plaquetas < 150.000/mm o descenso > 25 % desde el inicio) y hemólisis microangiopática (hemoglobina < 10 mg/dl con test de Coombs directo negativo [si bien algunos pacientes con SHU relacionado con neumococo pueden presentar un test de Coombs directo positivo], LDH elevada, descenso de haptoglobina, reticulocitosis y presencia de esquistocitos). Aunque es posible detectar algunos esquistocitos en la mayoría de los pacientes con enfermedad renal, preeclampsia o válvulas mecánicas, un número de esquistocitos > 1 % es diagnóstico de MAT en ausencia de otra causa conocida.
La observación de unos niveles elevados de creatinina sérica, un filtrado glomerular (FG) bajo o la presencia de proteinuria o hematuria son indicativos de la disfunción renal. En pacientes pediátricos no se precisa biopsia renal para el diagnóstico. En adultos, la realización de una biopsia renal suele recomendarse ante un fracaso renal agudo para perfilar la etiología, descartar otros procesos y valorar el pronóstico, si bien la indicación de biopsia debe valorarse individualizadamente en los pacientes con sospecha de MAT debido al riesgo de sangrado.
Es necesaria una historia clínica completa que incluya la historia familiar y la búsqueda de factores desencadenantes, así como una exhaustiva exploración física. Contrariamente a lo que se consideraba hace años, en la actualidad se admite que los signos y síntomas de los diferentes tipos de MAT no son específicos y no permiten realizar el diagnóstico diferencial. Clásicamente, la distinción entre SHU y PTT se basaba en criterios clínicos, considerándose el SHU cuando predominaba la afectación renal y la PTT cuando predominaba la afectación neurológica. Sin embargo, se ha descrito que un 50 % de los pacientes con PTT presentan disfunción renal y un 50 % de los pacientes con SHUa presentan alteraciones neurológicas. Tampoco la clínica permite diferenciar entre STEC-SHU y SHUa, ya que hasta un 30 % de los casos de SHUa se inician tras una gastroenteritis o presentan diarrea (síntoma característico del STEC-SHU).
La detección de la toxina Shiga o el cultivo positivo de STEC en pacientes con MAT es diagnóstico de STEC-SHU, mientras que el diagnóstico de PTT requiere la demostración de que la actividad plasmática de ADAMTS13 es ≤ 5 %60. En el resto de los casos el diagnóstico deberá orientarse hacia SHUa, siendo necesario realizar pruebas adicionales para descartar MAT secundarias.

==Tratamiento==
==Terapia plasmatica==
Las dos modalidades de Terapia Plasmatica (TP) son la infusión de plasma (IP) y el recambio plasmático (RP). En la IP el paciente recibe plasma fresco congelado viroinactivado ajeno (FFP: fresh frozen plasma) con reguladores del complemento funcionales. En el RP se remplaza el plasma del paciente con SHUa por FFP, por lo que no solo se administran dosis elevadas de proteínas reguladoras del complemento funcionales, sino que también se eliminan los inhibidores solubles del complemento disfuncionales endógenos, con menor riesgo de sobrecarga de volumen. Además en el RP se depuran también los anticuerpos anti-FH y los posibles factores inflamatorios/trombogénicos que participan en el daño endotelial y la hiperagregación plaquetaria. Clásicamente, el tratamiento de elección recomendado en los episodios de SHUa consiste en la instauración precoz e intensiva de RP a volúmenes elevados en frecuencia variable según la actividad de la enfermedad, mientras que las IP suelen ser ineficaces, excepto en los escasos pacientes con déficit completo de FH. En general, la TP no se considera eficaz en pacientes con mutaciones en MCP, ya que esta es una proteína no circulante anclada a la membrana celular, observándose que prácticamente la totalidad de estos pacientes remiten tras un episodio de SHUa independientemente del uso de TP.
Aunque no se dispone de ensayos clínicos prospectivos, la TP ha sido empíricamente el tratamiento de elección para el SHUa durante años, tras observarse hace más de tres décadas que disminuía la mortalidad en pacientes con PTT-SHU.
En los pacientes con anticuerpos anti-FH, se ha observado que el tratamiento inmunosupresor concomitante a la TP puede mejorar los resultados. En estos casos, un título elevado de anticuerpos se correlaciona con un mayor riesgo de recaída y de secuelas renales.
La aparición de reacciones anafilácticas al FFP, la hipervolemia, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca o la hiperproteinemia son complicaciones potenciales de la IP. Las principales complicaciones del RP son la obstrucción de la vía venosa (6 %), hipotensión (5 %) y alergia (4 %), cuya frecuencia es más elevada en los pacientes pediátricos.
==Eculizumab==
Eculizumab es un anticuerpo IgG2/4κ monoclonal humanizado que se une a la proteína del complemento C5 con gran afinidad, bloqueando la escisión a C5a y C5b e impidiendo la generación del complejo C5b-9 del complemento terminal (complejo de ataque de membrana) (figura 3). En el SHUa la desregulación de la vía alternativa del complemento conlleva una activación incontrolada de este que provoca daño en estructuras propias mediante la formación del complejo de ataque de membrana. En este sentido, el bloqueo del complemento terminal con eculizumab reduce rápida y sostenidamente el proceso, y en múltiples casos publicados de pacientes con SHUa se ha observado una buena respuesta clínica al fármaco.
La eficacia y seguridad de eculizumab frente al SHUa ha sido evaluada en dos recientes estudios clínicos de fase II prospectivos, multicéntricos, controlados, abiertos y de 26 semanas de duración, en pacientes ≥ 12 años con enfermedad primaria o recurrente tras el TR. Uno incluyó 17 pacientes resistentes a TP (≥ 4 sesiones/semana) (estudio C08-002) y el otro 20 pacientes en tratamiento crónico con plasma (≥ 8 semanas) (estudio C08-003). Las mutaciones más frecuentes en estas poblaciones fueron las relacionadas con FH (15 pacientes) y FI. Tres pacientes presentaban mutaciones en MCP, tres en C3 y uno en FB. Se hallaron anticuerpos anti-FH en 4 pacientes y en 10 no se identificó ninguna alteración genética. En ambos estudios la respuesta al eculizumab fue similar entre los pacientes en los que se identificaron mutaciones y/o anticuerpos anti-FH y en los que no se halló ninguna alteración genética. La respuesta fue también similar independientemente del tipo de mutaciones identificadas. A los 6 meses de tratamiento con eculizumab las tasas de normalización hematológica (≥ 2 mediciones consecutivas normales de plaquetas y LDH) fueron del 76 % en el estudio de resistentes y del 90 % en el de crónicos. Las tasas de pacientes libres de eventos de MAT (no disminución de plaquetas > 25 %; sin necesidad de TP ni de nuevas sesiones de diálisis) fueron del 88 y del 80 %, observándose una reducción significativa de la tasa de intervenciones diarias para MAT (sesiones de IP/RP o nuevas sesiones de diálisis) desde 6 y 1,5 intervenciones en el nivel basal a ninguna (p < 0,0001). Al final del seguimiento el FG había aumentado significativamente en ambas poblaciones (resistentes: +31 ml/min/1,73 m2, p = 0,0001; crónicos: +6,1 ml/min/1,73 m2, p = 0,0003) y el 80 % de los pacientes resistentes que estaban en diálisis al inicio del tratamiento (4 de 5) pudieron abandonarla al final de este. Se observó que los pacientes que iniciaron eculizumab en los primeros 10 días tras el diagnóstico de SHUa presentaron un mayor incremento del FG que los que lo iniciaron a los 2-4 meses (+59 ml/min/1,73 m2 vs. +7 ml/min/1,73 m2, p = 0,03). En los estudios de extensión (seguimiento medio: 64-62 semanas) la mejoría de la función renal se mantuvo. En relación con los niveles de proteinuria, tras un año de eculizumab estos fueron significativamente menores vs. el nivel basal (p = 0,05). Se comunicaron efectos adversos en 19 pacientes, incluyendo 4 efectos adversos graves (peritonitis, infección por influenza, trastorno venoso e hipertensión severa). Debido a su mecanismo de acción, eculizumab incrementa el riesgo de infección por Neisseria meningitidis, por lo que todos los pacientes fueron vacunados contra Neisseria (vacuna tetravalente) antes de iniciar el tratamiento o recibieron profilaxis antibiótica, sin observarse ningún caso de meningitis. La supervivencia fue del 100 % en ambos estudios.
Existe también un estudio retrospectivo de 19 pacientes pediátricos tratados en condiciones de práctica clínica con eculizumab durante 28 semanas de media4,11. En dicho estudio, el 89 % de los pacientes normalizaron la cifra de plaquetas y el 68 % se mantuvieron libres de eventos de MAT. La tasa de intervenciones para MAT se redujo desde ~3 por paciente/semana a 0. El FG aumentó ≥ 15 ml/min/1,73 m2 en el 47 % de los pacientes y en el 50 % se eliminó la necesidad de diálisis. Los efectos adversos más frecuentes fueron pirexia (47 %), diarrea (32 %) e infecciones del tracto respiratorio superior (32 %).
Basándose en estos resultados, la FDA (Food and Drug Administration) y la EMA aprobaron en Estados Unidos y Europa, respectivamente, la indicación de eculizumab para el tratamiento del SHUa4. La reciente disponibilidad del fármaco en nuestro país ofrece la posibilidad de mejorar sustancialmente el manejo de los pacientes con SHUa, ya que la indicación aprobada autoriza su uso en primera línea. A continuación, se presentan recomendaciones de tratamiento del SHUa realizadas por los autores del presente documento a partir de las evidencias disponibles y la experiencia clínica.

==Fuentes==
* Sitio Web: http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0211-69952013000100004&script=sci_arttext&tlng=en
*Sitio Web: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=s0864-02892003000200002
* Sitio Web: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0025775314006605

[[Category:Medicina]][[Category: Diagnósticos_en_medicina]]

Sindrome hemolítico urémico atipico

2018-02-02T14:51:16Z

MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2: Página creada con «{{Definición |nombre= Síndrome hemolítico urémico atípico |imagen= |concepto= Sindrome hemolítico urémico atípico(SHUa) se denomina cuando raramente, el SHU se p...»

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== síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa)==
El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica que se define por la tríada anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda. Las lesiones histológicas del SHU se caracterizan por la aparición de microangiopatía trombótica (MAT) sistémica, que afecta preferentemente a los vasos renales, observándose engrosamientos de la pared, trombosis y obstrucción de la luz vascular. La mayoría de los casos de SHU son causados por una infección entérica por Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC: Shiga Toxin Escherichia Coli) u otros gérmenes productores de verotoxina (VTEC), dando lugar a lo que se conoce como SHU típico o STEC (VTEC)-SHU. Así mismo, la lesión de MAT y SHU puede ser secundaria a otras enfermedades subyacentes, fármacos, ciertos tipos de trasplantes o al embarazo. Raramente, el SHU se produce como consecuencia de una desregulación de la vía alternativa del sistema del complemento determinada por alteraciones genéticas, lo que conduce al desarrollo de daño endotelial y fenómenos de MAT sistémica. Este tipo de SHU se denomina SHU atípico (SHUa) y constituye una enfermedad grave, de mal pronóstico y elevada morbimortalidad. El pronóstico del SHUa es sombrío pese al tratamiento intensivo recomendado con terapia plasmática (TP) y medidas de soporte vital. Más del 50 % de los pacientes con SHUa fallecen, requieren diálisis o presentan daño renal permanente durante el año siguiente al diagnóstico.
Los recientes avances en la caracterización del componente genético del SHUa (incluyendo la identificación de múltiples mutaciones y polimorfismos en los genes que codifican ciertas proteínas del complemento) han permitido establecer que el daño endotelial producido por el complemento es un factor crítico de la fisiopatología de la enfermedad y postular que la inhibición del complemento es una opción terapéutica en estos pacientes. En 2011 las agencias reguladoras aprobaron en Estados Unidos y Europa la indicación de eculizumab (Soliris®; Alexion Pharmaceuticals, Connecticut, Estados Unidos), un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa inhibiendo la activación del C5 y bloqueando la generación de anafilotoxina proinflamatoria C5a y la vía lítica del complemento (causante de la lisis celular), para el tratamiento del SHUa. En estudios prospectivos en pacientes con SHUa, eculizumab ha demostrado interrumpir eficazmente el proceso de MAT y sus consecuencias, asociándose a largo plazo con mejorías hematológicas y de la función renal significativa.
== Clasificación etiológica de las microangiopatías trombóticas ==
El término MAT define una lesión histológica de arteriolas y capilares que se caracteriza por engrosamiento e inflamación de la pared vascular, desprendimiento de células endoteliales, ensanchamiento subendotelial por acúmulos de proteínas y material de lisis celular, y la presencia de trombos plaquetarios ocluyendo las luces vasculares (figura 1). Existen dos entidades clínicas caracterizadas por lesiones de MAT primaria, de causa y base fisiopatológica diferente: la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y el SHU.
[[Archivo:Figura1.jpg|miniaturadeimagen]]
La trombosis intravascular en la PTT es consecuencia de una deficiencia severa de la actividad metaloproteasa de ADAMTS13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1 motif, member 13), una enzima plasmática encargada de fragmentar los multímeros ultralargos del factor de von Willebrand. Dicha deficiencia puede ser de causa genética o adquirida por anticuerpos circulantes de tipo IgG que bloquean ADAMTS13 (especialmente en pacientes en tratamiento con antiagregantes plaquetarios).
El 90 % de los casos de SHU son causados por una infección entérica por STEC a partir de alimentos contaminados (SHU típico/STEC [VTEC]-SHU). La toxina Shiga ejerce un efecto lesivo directo sobre el endotelio vascular desencadenando diversos eventos celulares y vasculares que conducen al desarrollo de MAT. Clínicamente suele debutar con dolor abdominal y diarrea, desarrollándose a los 4-10 días un fracaso renal agudo. El pronóstico suele ser bueno: la mortalidad es < 5 % y se obtiene la recuperación clínica completa en el 80 % de los pacientes.
Por otro lado, el SHUa es una enfermedad en la que los fenómenos de MAT son consecuencia de la desregulación de la vía alternativa del complemento sobre las superficies celulares. Esta alteración puede producirse por mutaciones o polimorfismos que disminuyan la actividad de proteínas reguladoras del complemento o que aumenten la función de proteínas activadoras. En ambos casos, la activación del sistema del complemento (inducida por diversos factores desencadenantes) no se controla adecuadamente y provoca daño endotelial y trombogénesis. De los más de 1.000 pacientes con SHUa publicados en la literatura, se han detectado mutaciones en una o más proteínas del complemento en un 50 % de ellos, aunque no se descarta que en el resto exista también un componente genético o ambiental que determine la alteración del sistema del complemento. De hecho, es destacable el hallazgo de autoanticuerpos contra el factor H del complemento (FH) en el 5-10 % de los pacientes con SHUa. A diferencia del STEC-SHU, que suele ser un evento único, el SHUa es una entidad crónica debido al origen genético de la enfermedad, con mal pronóstico. Tras un primer episodio de SHUa, la mortalidad es del 10-15 % y hasta un 50 % de los pacientes no recuperan la función renal.
Además de la infección por STEC o de la desregulación genética del complemento, existen otras muchas entidades clínicas y otros factores que pueden asociarse con el desarrollo de SHU o PTT (MAT secundarias). En niños, algunos casos se asocian con aciduria metilmalónica o, más frecuentemente (5 % de los casos de SHU en niños), con infecciones invasivas por serotipos de Streptococcus pneumoniae productores de la enzima neurominidasa, que exponen el criptoantígeno T en la superficie celular y originan el fenómeno de MAT, o bien por infección por virus H1N1. En adultos se han descrito casos de MAT asociados a infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, ciertos procesos neoplásicos, fármacos (quimioterápicos, inhibidores de la calcineurina [ciclosporina y tacrolimus], inhibidores de la mTOR [mammalian target of rapamycin; sirolimus, everolimus], inhibidores del factor de crecimiento vascular endotelial, antiagregantes plaquetarios o anticonceptivos orales, entre otros), la hipertensión arterial maligna, el trasplante de médula ósea o de órganos sólidos, el embarazo o enfermedades sistémicas (lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y síndrome antifosfolípido).
La tabla 1 presenta una propuesta de clasificación etiológica de las MAT. En algunos pacientes puede coexistir más de un factor etiológico responsable de la lesión de MAT, dando lugar a una clínica heterogénea. Recientemente se ha descrito que hasta un 25 % de los pacientes con STEC-SHU y un 86 % de las pacientes con SHU secundario a embarazo pueden presentar mutaciones en el sistema del complemento, pudiéndose considerar en estos casos que la enfermedad subyacente es en realidad un SHUa. En este sentido, la figura 2 representa el potencial solapamiento que puede darse entre estas entidades clínicas. Como el motivo de discusión principal de este documento es la actualización del SHUa mediado por alteraciones en la regulación del complemento, en los siguientes apartados únicamente se hace referencia a esta entidad.
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[[Archivo:Figura22.jpg ‎|miniaturadeimagen]]

==Síndrome hemolítico urémico atípico: entidad clínica==
==Epidemiología==
El SHUa se considera una enfermedad ultra-rara. Existen muy pocos datos acerca de su incidencia y prevalencia, siendo limitados los conocimientos de la epidemiología real de la enfermedad. En Estados Unidos se estima que el SHUa tiene una incidencia anual de ~1-2 casos/millón de habitantes. En Europa, en un reciente estudio multicéntrico internacional se ha observado una incidencia de 0,11 casos/millón de habitantes de entre 0 y 18 años. Con relación a la prevalencia, la EMA (European Medicines Agency) estima que esta puede ser de ~3,3 pacientes por millón de habitantes/año en menores de 18 años, con cifras inferiores en adultos.
El SHUa afecta mayoritariamente a niños y adultos jóvenes, aunque puede aparecer en cualquier edad de la vida. El inicio de la enfermedad es más frecuente antes de los 18 años (60 vs. 40 %), siendo la distribución por sexos similar (con cierta preponderancia en mujeres cuando la enfermedad aparece en la edad adulta).
==Clínica==
El inicio de la clínica suele ser abrupto, aunque en un 20 % de los pacientes puede ser progresivo (semanas o meses) con anemia subclínica, trombocitopenia fluctuante y función renal conservada. El cuadro se caracteriza por la tríada de anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia y fracaso renal agudo. Los niveles altos de lactato deshidrogenasa (LDH), los niveles indetectables de haptoglobina y la presencia de esquistocitos confirman la presencia de hemólisis intravascular. Se observa hematuria, proteinuria y/o fracaso renal agudo (con o sin oligoanuria). La presencia de hipertensión arterial, por sobrecarga de volumen o por lesión vascular, es frecuente.
Aunque las lesiones en el SHUa afectan predominantemente a los vasos renales, el carácter difuso del fenómeno de MAT conduce a la afectación de la microvasculatura de otros órganos (cerebro, corazón, intestinos, páncreas y pulmones)1, lo que explica la aparición frecuente de síntomas extrarrenales. Los más frecuentes son los de tipo neurológico (48 %), incluyendo irritabilidad, somnolencia, confusión, convulsiones, encefalopatía, accidente cerebrovascular, hemiparesias, hemiplejías o coma. El infarto de miocardio se ha descrito hasta en un 3 % de los pacientes con SHUa, pudiéndose relacionar con muerte súbita. La miocardiopatía, la insuficiencia cardíaca y la vasculopatía isquémica periférica también han sido descritas, así como la diarrea (30 %) y otros síntomas gastrointestinales (colitis, náuseas y vómitos o dolor abdominal). La variabilidad de la sintomatología dificulta el diagnóstico diferencial con otras causas de MAT.
==Fisiopatologías==
El sistema del complemento, formado por numerosas proteínas plasmáticas circulantes y asociadas a membranas celulares, es esencial en la defensa contra las infecciones, el procesamiento de complejos inmunes, la respuesta de anticuerpos y la eliminación de restos apoptóticos. Su activación por cualquiera de las vías existentes (clásica, de las lectinas y alternativa) conlleva la formación de complejos multiproteicos con actividad C3-convertasa que escinden la proteína C3, generando C3b (figura 3). Esta molécula puede unirse covalentemente a las superficies responsables de la activación del complemento, facilitando su fagocitosis por polimorfonucleares y macrófagos e iniciando el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana que conduce a la lisis celular. Además, el C3b amplifica exponencialmente la activación del complemento promoviendo la formación de más C3-convertasas. Para evitar que la activación del complemento lo consuma totalmente e impedir dañar los tejidos propios (el C3b se une indiscriminadamente tanto a patógenos como a células propias), existen numerosas proteínas reguladoras del proceso, como el FH, la proteína cofactor de membrana (MCP) y el factor I del complemento (FI), que disocian las C3-convertasas e inducen la degradación de C3b. En consecuencia, en condiciones normales los niveles de C3b se mantienen bajos y cuando se activa el complemento su depósito se limita a las estructuras responsables de esa activación.
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Estudios diversos han establecido que un 40-60 % de los pacientes con SHUa son portadores de mutaciones en genes del complemento (gen del factor H del complemento [CFH], gen de la proteína cofactor de membrana [MCP], gen del factor I del complemento [CFI], gen de la trombomodulina [THBD], gen del factor B del complemento [CFB] y gen del C3 [C3]) que se relacionan con la desregulación de la vía alternativa (tabla 2). El FH actúa en plasma controlando la homeostasis del complemento y sobre superficies celulares evitando el daño a componentes propios. Las mutaciones en FH asociadas con SHUa se agrupan en la región C-terminal, disminuyendo la protección de las superficies celulares al daño accidental producido por la activación del complemento, pero no afectan la regulación del complemento en plasma. La conclusión de estos estudios funcionales en mutantes de FH es que el SHUa es consecuencia de una lesión causada por el complemento debido a una pérdida de regulación de la actividad del complemento sobre las superficies celulares propias. El ensayo funcional de las mutaciones asociadas con SHUa encontradas en otros genes del complemento, como MCP, CFI, CFB o C3, han confirmado las hipótesis anticipadas en los estudios con FH, demostrando además que la desregulación de la activación del complemento sobre las superficies celulares que se produce en el SHUa puede deberse a una disminución en la actividad de las proteínas reguladoras o a una actividad anormalmente elevada de las C3-convertasas. Así, mientras que las mutaciones en FH, MCP, FI y en la trombomodulina (THBD) incapacitan a estas proteínas para realizar su función reguladora, las mutaciones en el factor B del complemento (FB) o C3 resultan en una C3-convertasa más activa.
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Un 5-10 % de los pacientes con SHUa presenta autoanticuerpos anti-FH dirigidos contra la región C-terminal, con consecuencias similares a las de las mutaciones en FH. Su papel en la patogénesis del SHUa no está completamente establecido, pero parecen asociarse con el inicio o las recurrencias de la enfermedad. El título de anticuerpos puede disminuir con el tiempo, debiéndose realizar su búsqueda al inicio del SHUa.
La penetrancia del SHUa en los portadores de mutaciones en alguno de los genes del complemento es del 50 % aproximadamente, siendo habitual que en familias con mutaciones identificadas solo algunos de los portadores desarrollen SHUa y que la presentación clínica sea variable. Existe también una gran heterogeneidad clínica entre pacientes no emparentados portadores de la misma mutación. Todo ello sugiere que deben de existir factores adicionales (genéticos y ambientales) que modulan el desarrollo y evolución de la enfermedad. La búsqueda de mutaciones del complemento en pacientes con SHUa y la realización de estudios de asociación casos-controles utilizando polimorfismos genéticos en genes candidatos o marcadores genéticos distribuidos a lo largo del genoma humano han identificado que algunas variantes (polimorfismos) de los genes CFH y MCP modulan la penetrancia y la gravedad de la enfermedad (tabla 2). Estas observaciones, junto con el hecho de que hasta un 10 % de los pacientes con SHUa tienen mutaciones en más de un gen del complemento, indican que la coincidencia de diferentes factores genéticos de riesgo es determinante para el desarrollo del SHUa (teoría de los multiple hits).
De forma adicional a las mencionadas alteraciones genéticas, en el inicio del SHUa participan también factores ambientales desencadenantes. Las mutaciones comentadas anteriormente predisponen a la enfermedad impidiendo una regulación adecuada del complemento sobre las superficies celulares ante una situación que dispare la activación del sistema en la microvasculatura. Los eventos infecciosos desencadenan el SHUa en el 50-80 % de los pacientes, especialmente los del tracto respiratorio superior (virus de la influenza H1N1). La diarrea por gastroenteritis puede preceder al SHUa hasta en un 30 % de los casos (incluyendo diarrea por STEC). En mujeres, el embarazo es un frecuente factor desencadenante de SHUa.
==Pronóstico==
La tabla 3 muestra la evolución clínica de los pacientes con SHUa según el tipo de mutación que presenten. En general, los pacientes con mutaciones en FH y C3 se asocian con un peor pronóstico durante el episodio de SHUa y los meses siguientes, con unas tasas de mortalidad o insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) y de recurrencia del 50-70 % y del 50 % respectivamente. Por el contrario, solo el 0-6 % de los pacientes con mutaciones en MCP fallecen o progresan a IRCT, aunque el riesgo de recaída es mayor. A medio plazo, 3 de cada 4 pacientes con mutaciones en FH, C3 o FB fallecen o presentan IRCT.
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==Diagnostico==
La figura 4 y la tabla 4 muestran, respectivamente, un algoritmo para el diagnóstico diferencial de MAT y las pruebas biológicas recomendadas en los pacientes con sospecha diagnóstica de SHUa. Debido a la rápida evolución y gravedad de la MAT, es necesario diferenciar en el proceso diagnóstico un primer nivel inmediato (primeras 24 h), que tiene como objetivo la identificación sindrómica e instauración precoz de medidas de soporte, de un segundo nivel dirigido al diagnóstico etiológico.
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En los pacientes con MAT la analítica mostrará la presencia de trombopenia (plaquetas < 150.000/mm o descenso > 25 % desde el inicio) y hemólisis microangiopática (hemoglobina < 10 mg/dl con test de Coombs directo negativo [si bien algunos pacientes con SHU relacionado con neumococo pueden presentar un test de Coombs directo positivo], LDH elevada, descenso de haptoglobina, reticulocitosis y presencia de esquistocitos). Aunque es posible detectar algunos esquistocitos en la mayoría de los pacientes con enfermedad renal, preeclampsia o válvulas mecánicas, un número de esquistocitos > 1 % es diagnóstico de MAT en ausencia de otra causa conocida.
La observación de unos niveles elevados de creatinina sérica, un filtrado glomerular (FG) bajo o la presencia de proteinuria o hematuria son indicativos de la disfunción renal. En pacientes pediátricos no se precisa biopsia renal para el diagnóstico. En adultos, la realización de una biopsia renal suele recomendarse ante un fracaso renal agudo para perfilar la etiología, descartar otros procesos y valorar el pronóstico, si bien la indicación de biopsia debe valorarse individualizadamente en los pacientes con sospecha de MAT debido al riesgo de sangrado.
Es necesaria una historia clínica completa que incluya la historia familiar y la búsqueda de factores desencadenantes, así como una exhaustiva exploración física. Contrariamente a lo que se consideraba hace años, en la actualidad se admite que los signos y síntomas de los diferentes tipos de MAT no son específicos y no permiten realizar el diagnóstico diferencial. Clásicamente, la distinción entre SHU y PTT se basaba en criterios clínicos, considerándose el SHU cuando predominaba la afectación renal y la PTT cuando predominaba la afectación neurológica. Sin embargo, se ha descrito que un 50 % de los pacientes con PTT presentan disfunción renal y un 50 % de los pacientes con SHUa presentan alteraciones neurológicas. Tampoco la clínica permite diferenciar entre STEC-SHU y SHUa, ya que hasta un 30 % de los casos de SHUa se inician tras una gastroenteritis o presentan diarrea (síntoma característico del STEC-SHU).
La detección de la toxina Shiga o el cultivo positivo de STEC en pacientes con MAT es diagnóstico de STEC-SHU, mientras que el diagnóstico de PTT requiere la demostración de que la actividad plasmática de ADAMTS13 es ≤ 5 %60. En el resto de los casos el diagnóstico deberá orientarse hacia SHUa, siendo necesario realizar pruebas adicionales para descartar MAT secundarias.

==Tratamiento==
==Terapia plasmatica==
Las dos modalidades de Terapia Plasmatica (TP) son la infusión de plasma (IP) y el recambio plasmático (RP). En la IP el paciente recibe plasma fresco congelado viroinactivado ajeno (FFP: fresh frozen plasma) con reguladores del complemento funcionales. En el RP se remplaza el plasma del paciente con SHUa por FFP, por lo que no solo se administran dosis elevadas de proteínas reguladoras del complemento funcionales, sino que también se eliminan los inhibidores solubles del complemento disfuncionales endógenos, con menor riesgo de sobrecarga de volumen. Además en el RP se depuran también los anticuerpos anti-FH y los posibles factores inflamatorios/trombogénicos que participan en el daño endotelial y la hiperagregación plaquetaria. Clásicamente, el tratamiento de elección recomendado en los episodios de SHUa consiste en la instauración precoz e intensiva de RP a volúmenes elevados en frecuencia variable según la actividad de la enfermedad, mientras que las IP suelen ser ineficaces, excepto en los escasos pacientes con déficit completo de FH. En general, la TP no se considera eficaz en pacientes con mutaciones en MCP, ya que esta es una proteína no circulante anclada a la membrana celular, observándose que prácticamente la totalidad de estos pacientes remiten tras un episodio de SHUa independientemente del uso de TP.
Aunque no se dispone de ensayos clínicos prospectivos, la TP ha sido empíricamente el tratamiento de elección para el SHUa durante años, tras observarse hace más de tres décadas que disminuía la mortalidad en pacientes con PTT-SHU.
En los pacientes con anticuerpos anti-FH, se ha observado que el tratamiento inmunosupresor concomitante a la TP puede mejorar los resultados. En estos casos, un título elevado de anticuerpos se correlaciona con un mayor riesgo de recaída y de secuelas renales.
La aparición de reacciones anafilácticas al FFP, la hipervolemia, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca o la hiperproteinemia son complicaciones potenciales de la IP. Las principales complicaciones del RP son la obstrucción de la vía venosa (6 %), hipotensión (5 %) y alergia (4 %), cuya frecuencia es más elevada en los pacientes pediátricos.
==Eculizumab==
Eculizumab es un anticuerpo IgG2/4κ monoclonal humanizado que se une a la proteína del complemento C5 con gran afinidad, bloqueando la escisión a C5a y C5b e impidiendo la generación del complejo C5b-9 del complemento terminal (complejo de ataque de membrana) (figura 3). En el SHUa la desregulación de la vía alternativa del complemento conlleva una activación incontrolada de este que provoca daño en estructuras propias mediante la formación del complejo de ataque de membrana. En este sentido, el bloqueo del complemento terminal con eculizumab reduce rápida y sostenidamente el proceso, y en múltiples casos publicados de pacientes con SHUa se ha observado una buena respuesta clínica al fármaco.
La eficacia y seguridad de eculizumab frente al SHUa ha sido evaluada en dos recientes estudios clínicos de fase II prospectivos, multicéntricos, controlados, abiertos y de 26 semanas de duración, en pacientes ≥ 12 años con enfermedad primaria o recurrente tras el TR. Uno incluyó 17 pacientes resistentes a TP (≥ 4 sesiones/semana) (estudio C08-002) y el otro 20 pacientes en tratamiento crónico con plasma (≥ 8 semanas) (estudio C08-003). Las mutaciones más frecuentes en estas poblaciones fueron las relacionadas con FH (15 pacientes) y FI. Tres pacientes presentaban mutaciones en MCP, tres en C3 y uno en FB. Se hallaron anticuerpos anti-FH en 4 pacientes y en 10 no se identificó ninguna alteración genética. En ambos estudios la respuesta al eculizumab fue similar entre los pacientes en los que se identificaron mutaciones y/o anticuerpos anti-FH y en los que no se halló ninguna alteración genética. La respuesta fue también similar independientemente del tipo de mutaciones identificadas. A los 6 meses de tratamiento con eculizumab las tasas de normalización hematológica (≥ 2 mediciones consecutivas normales de plaquetas y LDH) fueron del 76 % en el estudio de resistentes y del 90 % en el de crónicos. Las tasas de pacientes libres de eventos de MAT (no disminución de plaquetas > 25 %; sin necesidad de TP ni de nuevas sesiones de diálisis) fueron del 88 y del 80 %, observándose una reducción significativa de la tasa de intervenciones diarias para MAT (sesiones de IP/RP o nuevas sesiones de diálisis) desde 6 y 1,5 intervenciones en el nivel basal a ninguna (p < 0,0001). Al final del seguimiento el FG había aumentado significativamente en ambas poblaciones (resistentes: +31 ml/min/1,73 m2, p = 0,0001; crónicos: +6,1 ml/min/1,73 m2, p = 0,0003) y el 80 % de los pacientes resistentes que estaban en diálisis al inicio del tratamiento (4 de 5) pudieron abandonarla al final de este. Se observó que los pacientes que iniciaron eculizumab en los primeros 10 días tras el diagnóstico de SHUa presentaron un mayor incremento del FG que los que lo iniciaron a los 2-4 meses (+59 ml/min/1,73 m2 vs. +7 ml/min/1,73 m2, p = 0,03). En los estudios de extensión (seguimiento medio: 64-62 semanas) la mejoría de la función renal se mantuvo. En relación con los niveles de proteinuria, tras un año de eculizumab estos fueron significativamente menores vs. el nivel basal (p = 0,05). Se comunicaron efectos adversos en 19 pacientes, incluyendo 4 efectos adversos graves (peritonitis, infección por influenza, trastorno venoso e hipertensión severa). Debido a su mecanismo de acción, eculizumab incrementa el riesgo de infección por Neisseria meningitidis, por lo que todos los pacientes fueron vacunados contra Neisseria (vacuna tetravalente) antes de iniciar el tratamiento o recibieron profilaxis antibiótica, sin observarse ningún caso de meningitis. La supervivencia fue del 100 % en ambos estudios.
Existe también un estudio retrospectivo de 19 pacientes pediátricos tratados en condiciones de práctica clínica con eculizumab durante 28 semanas de media4,11. En dicho estudio, el 89 % de los pacientes normalizaron la cifra de plaquetas y el 68 % se mantuvieron libres de eventos de MAT. La tasa de intervenciones para MAT se redujo desde ~3 por paciente/semana a 0. El FG aumentó ≥ 15 ml/min/1,73 m2 en el 47 % de los pacientes y en el 50 % se eliminó la necesidad de diálisis. Los efectos adversos más frecuentes fueron pirexia (47 %), diarrea (32 %) e infecciones del tracto respiratorio superior (32 %).
Basándose en estos resultados, la FDA (Food and Drug Administration) y la EMA aprobaron en Estados Unidos y Europa, respectivamente, la indicación de eculizumab para el tratamiento del SHUa4. La reciente disponibilidad del fármaco en nuestro país ofrece la posibilidad de mejorar sustancialmente el manejo de los pacientes con SHUa, ya que la indicación aprobada autoriza su uso en primera línea. A continuación, se presentan recomendaciones de tratamiento del SHUa realizadas por los autores del presente documento a partir de las evidencias disponibles y la experiencia clínica.

==Fuentes==
* Sitio Web: http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0211-69952013000100004&script=sci_arttext&tlng=en
*Sitio Web: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=s0864-02892003000200002
* Sitio Web: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0025775314006605

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Hemangiomatosis capilar pulmonar

2018-02-02T13:47:38Z

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{{Definición
|nombre= Hemangiomatosis capilar pulmonar
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|concepto= La hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP) es una causa rara de hipertensión pulmonar, caracterizada por la proliferación de capilares que infiltran las estructuras del parénquima pulmonar, particularmente las vénulas, pero también los bronquiolos, el intersticio y otras.

|género=Medicina
}}
<div align="justify">

== La hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP) ==
La hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP) es una neoplasia maligna pulmonar de bajo grado en la que se produce una proliferación intersticial de los capilares sanguíneos, afectando a pacientes de cualquier edad o sexo. El pronóstico es malo, con una supervivencia media estimada de 36 meses
==Epidemiología==
Se ha estimado que la incidencia anual es de 1 por cada 5-10 millones pero, probablemente, está subestimada. Se cree que la EVOP y/o HCP representa el 5 a 10% de los pacientes inicialmente diagnosticados de HAP idiopática.
==Descripción clínica==
El inicio de la sintomatología puede ocurrir a cualquier edad sin predilección de sexo. Los pacientes presentan síntomas respiratorios inespecíficos, más comúnmente disnea esfuerzo progresivo y fatiga. Es difícil distinguir entre la EVOP y/o HCP y la HAP idiopática (ver este término) en base al examen clínico, puesto que comparten la misma presentación clínica. También se ha descrito la presencia de tos crónica, hipocratismo digital, hemoptisis, derrames pleurales, fenómeno de Raynaud y muerte súbita. A medida que la enfermedad progresa, los pacientes pueden presentar signos de insuficiencia ventricular derecha y edema pulmonar.
==Etiología==
Se sospecha que existen varios factores que influyen en el desarrollo de la enfermedad, incluyendo ciertos regímenes quimioterápicos y el trasplante de médula ósea y de células madre hematopoyéticas. La afectación venosa pulmonar puede darse también en pacientes con enfermedades del tejido conectivo (esclerosis sistémica), sarcoidosis e histiocitosis pulmonar de células de Langerhans en adultos (ver estos términos). También se han descrito casos familiares de EVOP y/o HCP en alrededor del 10 al 20% de pacientes con EVOP y/o HCP que padecen una forma hereditaria de la enfermedad debida a mutaciones bialélicas en el gen EIF2AK4.
==Métodos diagnósticos==
El cateterismo cardiaco derecho confirma la hipertensión pulmonar y muestra patrones de HP precapilar, con una presión de enclavamiento capilar pulmonar normal. Aunque el estudio histológico es el método de referencia para el diagnóstico definitivo, la biopsia pulmonar conlleva un alto riesgo de morbilidad y mortalidad. Por ello, el diagnóstico se basa, habitualmente, en la combinación de hallazgos clínicos, pruebas de función pulmonar y mediciones de gases en sangre (hipoxemia en reposo y baja capacidad de difusión del monóxido de carbono), lavado broncoalveolar (hemorragia alveolar oculta) y una tomografía computerizada (CT) de alta resolución (engrosamiento septal, opacidades en vidrio deslustrado y linfadenopatías). La detección de mutaciones en el gen EIF2AK4 confirma el diagnóstico.
==Diagnostico diferencial==
El diagnóstico diferencial principal incluye la HAP (idiopática o secundaria a enfermedades pulmonares crónicas) y la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica.
==Diagnostico prenatal==
El diagnóstico prenatal puede considerarse en familias consanguíneas con mutaciones bialélicas identificadas en el gen EIF2AK4.
==Consejo genético==
Se debe ofrecer a los pacientes cribado genético del gen EIF2AK4, seguido de consejo genético. La forma hereditaria de la EVOP y/o HCP es una enfermedad autosómica recesiva.
==Manejo y tratamiento==
Los regímenes habitualmente recomendados incluyen oxigenoterapia, anticoagulantes y agentes antitrombóticos, inmunosupresores, vacunación frente a neumococo e influenza y limitación de la actividad física. El uso de terapias específicas para la PAH (antagonistas de los receptores de la endotelina, inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5, prostaciclinas) es controvertido debido al elevado riesgo de edema pulmonar. Los inhibidores de los canales de calcio pueden inducir edema pulmonar potencialmente mortal. En la actualidad, se recomienda que los pacientes con EVOP y/o HCP sean tratados en centros altamente especializados en HAP y debidamente informados del riesgo que conlleva el inicio de terapias específicas de HAP. Debido a su pobre pronóstico, debería valorarse precozmente, en el curso de la enfermedad, la posibilidad de un trasplante de pulmón.
==Pronóstico==
La principal preocupación con la terapia específica de la HAP en la EVOP y/o HCP, es el riesgo de sufrir un edema pulmonar grave. El pronóstico de los pacientes con EVOP y/o HCP es pobre en ausencia de un trasplante de pulmón.

==Fuentes==
* Sitio Web: http://www.archbronconeumol.org/es/hemangiomatosis-capilar-pulmonar-un-reto/articulo/S0300289614002440/
*Sitio Web: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=ES&Expert=431353
* Sitio Web: http://www.femexer.org/16127/enfermedad-veno-oclusiva-pulmonar-yo-hemangiomatosis-capilar-pulmonar/
*Sitio Web: http://www.scielo.org.ar/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0325-00752017000100017

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2018-02-02T13:46:33Z

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Hemangiomatosis capilar pulmonar

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MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2: Página creada con «{{Definición |nombre= Hemangiomatosis capilar pulmonar |imagen= |concepto= La hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP) es una causa rara de hipertensión pulmonar, caracteri...»

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== La hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP) ==
La hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP) es una neoplasia maligna pulmonar de bajo grado en la que se produce una proliferación intersticial de los capilares sanguíneos, afectando a pacientes de cualquier edad o sexo. El pronóstico es malo, con una supervivencia media estimada de 36 meses
==Epidemiología==
Se ha estimado que la incidencia anual es de 1 por cada 5-10 millones pero, probablemente, está subestimada. Se cree que la EVOP y/o HCP representa el 5 a 10% de los pacientes inicialmente diagnosticados de HAP idiopática.
==Descripción clínica==
El inicio de la sintomatología puede ocurrir a cualquier edad sin predilección de sexo. Los pacientes presentan síntomas respiratorios inespecíficos, más comúnmente disnea esfuerzo progresivo y fatiga. Es difícil distinguir entre la EVOP y/o HCP y la HAP idiopática (ver este término) en base al examen clínico, puesto que comparten la misma presentación clínica. También se ha descrito la presencia de tos crónica, hipocratismo digital, hemoptisis, derrames pleurales, fenómeno de Raynaud y muerte súbita. A medida que la enfermedad progresa, los pacientes pueden presentar signos de insuficiencia ventricular derecha y edema pulmonar.
==Etiología==
Se sospecha que existen varios factores que influyen en el desarrollo de la enfermedad, incluyendo ciertos regímenes quimioterápicos y el trasplante de médula ósea y de células madre hematopoyéticas. La afectación venosa pulmonar puede darse también en pacientes con enfermedades del tejido conectivo (esclerosis sistémica), sarcoidosis e histiocitosis pulmonar de células de Langerhans en adultos (ver estos términos). También se han descrito casos familiares de EVOP y/o HCP en alrededor del 10 al 20% de pacientes con EVOP y/o HCP que padecen una forma hereditaria de la enfermedad debida a mutaciones bialélicas en el gen EIF2AK4.
==Métodos diagnósticos==
El cateterismo cardiaco derecho confirma la hipertensión pulmonar y muestra patrones de HP precapilar, con una presión de enclavamiento capilar pulmonar normal. Aunque el estudio histológico es el método de referencia para el diagnóstico definitivo, la biopsia pulmonar conlleva un alto riesgo de morbilidad y mortalidad. Por ello, el diagnóstico se basa, habitualmente, en la combinación de hallazgos clínicos, pruebas de función pulmonar y mediciones de gases en sangre (hipoxemia en reposo y baja capacidad de difusión del monóxido de carbono), lavado broncoalveolar (hemorragia alveolar oculta) y una tomografía computerizada (CT) de alta resolución (engrosamiento septal, opacidades en vidrio deslustrado y linfadenopatías). La detección de mutaciones en el gen EIF2AK4 confirma el diagnóstico.
==Diagnostico diferencial==
El diagnóstico diferencial principal incluye la HAP (idiopática o secundaria a enfermedades pulmonares crónicas) y la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica.
==Diagnostico prenatal==
El diagnóstico prenatal puede considerarse en familias consanguíneas con mutaciones bialélicas identificadas en el gen EIF2AK4.
==Consejo genético==
Se debe ofrecer a los pacientes cribado genético del gen EIF2AK4, seguido de consejo genético. La forma hereditaria de la EVOP y/o HCP es una enfermedad autosómica recesiva.
==Manejo y tratamiento==
Los regímenes habitualmente recomendados incluyen oxigenoterapia, anticoagulantes y agentes antitrombóticos, inmunosupresores, vacunación frente a neumococo e influenza y limitación de la actividad física. El uso de terapias específicas para la PAH (antagonistas de los receptores de la endotelina, inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5, prostaciclinas) es controvertido debido al elevado riesgo de edema pulmonar. Los inhibidores de los canales de calcio pueden inducir edema pulmonar potencialmente mortal. En la actualidad, se recomienda que los pacientes con EVOP y/o HCP sean tratados en centros altamente especializados en HAP y debidamente informados del riesgo que conlleva el inicio de terapias específicas de HAP. Debido a su pobre pronóstico, debería valorarse precozmente, en el curso de la enfermedad, la posibilidad de un trasplante de pulmón.
==Pronóstico==
La principal preocupación con la terapia específica de la HAP en la EVOP y/o HCP, es el riesgo de sufrir un edema pulmonar grave. El pronóstico de los pacientes con EVOP y/o HCP es pobre en ausencia de un trasplante de pulmón.

==Fuentes==
* Sitio Web: http://www.archbronconeumol.org/es/hemangiomatosis-capilar-pulmonar-un-reto/articulo/S0300289614002440/
*Sitio Web: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=ES&Expert=431353
* Sitio Web: http://www.femexer.org/16127/enfermedad-veno-oclusiva-pulmonar-yo-hemangiomatosis-capilar-pulmonar/
*Sitio Web: http://www.scielo.org.ar/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0325-00752017000100017

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Usuario:MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2

2018-01-20T12:25:00Z

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Usuario:MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2

2018-01-20T12:24:31Z

MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2: /* Articulos 2017 */

Usuario:MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2

2017-12-19T14:34:15Z

MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2: /* Articulos 2017 */

Anoniquia

2017-12-09T18:29:03Z

MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2:

|nombre= Anoniquia
|imagen=Cuasas-de-Anoniquia.jpg
|concepto= Se caracteriza por anomalías de las uñas que van desde la onicodistrofia (uñas distróficas) hasta la anoniquia (ausencia de las uñas)
|género=Medicina
}}
<div align="justify">

== Anoniquia ==
'''La Anoniquia''' se caracteriza por anomalías de las uñas que van desde la onicodistrofia (uñas distróficas) hasta la anoniquia (ausencia de las uñas). La onicodistrofia-anoniquia se ha descrito en al menos cuatro generaciones de una familia con transmisión entre varones, lo que sugiere una herencia autosómica dominante. La anoniquia se ha descrito en menos de 20 casos; es probable que se transmita como un rasgo autosómico recesivo. La anoniquia total congénita, en la que el individuo carece de todas las uñas de las manos y de los pies, puede tener un patrón de herencia autosómica dominante.
La Anoniquia se manifiesta por la ausencia de una parte o la totalidad de una o varias uñas. Varias formas de hiperqueratosis provinientes de la matriz residual y el lecho ungueal indican una anoniquia permanente, La anoniquia temporal puede resultar de una onicomadesis asociada a trastornos transitoros locales o sistémicos. En caso de ser locales, la apariencia de la uña nos puede orientar hacia el proceso etiológico.
En la formas congénitas de anoniquia, podemos encontrar anormalidades radiológicas en el hueso subyacente. Interacciones tóxicas durante la organogénesis, distrupciones metabólicas análogas a los efluvios en anágeno, cicatrizaciones epidérmicas anormales severas que dañen la matriz ungueal.
Cuando una persona manifiesta la ausencia de una parte o la totalidad de una o más uñas de los dedos, esta condición es técnicamente llamada Anoniquia. Esto puede ocurrir por simples traumas, infecciones o por enfermedades que poseen estas causas genéticas.
Este trastorno en la uña, resulta extremadamente raro. Está caracterizado por la ausencia completa o el desarrollo anormal de las uñas de los dedos en manos y pies.
[[Archivo:Anoniquia1.jpg|miniaturadeimagen]]

==Variantes==
*Anoniquia congénita
*Anoniquia adquirida

Asociaciones

*Idiopátia
*Hipoplasia
*Trastornos metabólicos
*Onicomadesis
*Liquen plano
==Clínica==
*Exploración física
*Estudios radiológicos

==Tipos de enfermedad==
Existen tres tipos de esta enfermedad:
*Combinada: existen casos aislados de con dismorfología facial, en particular con deformación de la nariz.
*Congénito total: es un trastorno poco común en el que todas las uñas de los dedos en manos y pies están ausentes sin anomalías óseas significativas. Tiene un patrón de herencia autosómico dominante.
*Adquirida: es el resultado de la destrucción total o parcial de la matiz ungueal debido a trastornos inflamatorios o traumatismos.

==Características físicas==
Los individuos afectados que por lo general la padecen, poseen ciertas características físicas:
*No tienen cabello
*Presentan pérdida de dentadura
*Poseen anomalías óseas

==Condiciones similares==
De igual manera, existe una variedad de síndromes o condiciones asociadas con la Anoniquia congénita que pueden incluir la pérdida de uñas como un síntoma. Por ejemplo:
*Sordera
*Onicodistrofia
*Osteodistrofia
*Síndrome de retraso mental
Este síndrome, en el cual están presentes las cuatro condiciones anteriores, los signos y síntomas son variables, incluso entre los miembros afectados de la misma familia. Este diagnóstico es similar a otros como:
*Síndrome de Iso Kikuchi: puede afectar las uñas de los que sufren de la enfermedad. Típicamente un paciente puede no haber desarrollado las uñas en los dedos índice, pulgar o medio. También puede perderlas con el transcurso del tiempo
*Síndrome de Ellis-vanCreveld: es otra enfermedad genética que puede causar la falta de uñas de los pies. Este síndrome afecta principalmente los huesos cuerpo, que a su vez afecta el crecimiento de las uñas.
*Síndrome uña-rotula: es una condición ósea hereditaria que puede resultar en la desaparición de huesos y uñas de la rótula.
*Epidermólisis bullosa: el síntoma principal es la piel frágil, causando principalmente la pérdida de las uñas a través del desprendimiento de la piel.

==Causas==
Se cree que está causada por mutaciones del gen RSPO4 y heredadas de una forma autosómica recesiva. Hasta las últimas investigaciones del caso más llamativo que involucra a una familia alemana con cuatro hermanos afectados y cinco no, este es el primer gen responsable de un trastorno de uñas.
Generalmente, los profesionales médicos utilizan el término para las enfermedades congénitas, que ocurren cuando un bebé se forma de manera anormal. De igual manera, las lesiones de las uñas se asocian con lesiones descamativas eritematosas de los ganglios.
Aunque el término puede no ser necesario, este diagnóstico también puede ocurrir bajo:
*Lesiones traumáticas
*Anormalidades radiológicas en el hueso
*Cicatrizaciones epidérmicas anormales severas
*Interacciones tóxicas
*Infecciones por hongos que alteren el ambiente bajo la uña hasta el punto de eliminarla
*Inflamación en las uñas
*Condiciones delicadas en las extremidades superiores e inferiores
*Traumatismos severos
*Cirugía
*Quemaduras
*Congelación

==Diagnostico==
En ocasiones, suele haber un diagnóstico erróneo. De acuerdo al síntoma de espasmos musculares en las piernas, principalmente durante la noche surge la confusión en el especialista, sin embargo con una serie de exámenes se determina rápidamente que es un signo clásico de diabetes no definida.
Hacer el análisis para una enfermedad genética como esta, puede ser un verdadero reto. Los profesionales de la salud suelen revisar a fondo:
*Historia médica de una persona
*Síntomas
*Resultados de pruebas de laboratorio
De igual manera, puede incluirse un examen físico de la forma, contorno, brillo, color, translucidez, consistencia, estructura y nivel de deformidad. Todo esto para conseguir el origen de este problema.

==Síntomas==
Es una característica de la epidermólisis bullosa funcional y dermolítica. Suele asociarse con ampollas cutáneas, erosiones y tejido granulomatoso. La lista de síntomas presentes incluye muy pocas señales, sin embargo a continuación se enumeran los más frecuentes:
*Ausencia de uñas en manos o pies
*Piel seca
*Pérdida total de cualquier indicio de uña en los dedos
*Hiperpigmentación en ingle o axila
*Tejidos afilados que incluyen piel
*Hipopigmentacion en ingle o axila
*Atrofia de las uñas

==Tratamiento==
Vivir con una enfermedad genética puede afectar la vida cotidiana de los pacientes y sus familiares. Las opciones no quirúrgicas pueden incluir prótesis con uñas artificiales, no obstante esta opción puede tornarse incomoda debido a la reducción de la sensibilidad en las zonas afectadas.
Por otro lado, las opciones quirúrgicas para las extremidades superiores pueden llegar a incluir injertos de matriz de uñas pertenecientes a los dedos del pie, en el caso de poseerlas.
Recuerda que sólo el médico tratante puede aconsejar si alguno de estos métodos es apropiado para tu condición médica específica. Procura discutir todas las opciones de tratamiento con el antes de tomar una decisión, especialmente si se debe iniciar o interrumpir un plan de tratamiento específico.

==Fuentes==
*Sitio Web: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search_Simple.php?lng=ES&type_list=Other_Websites&LnkId=11169&Typ=Pat&from=rightMenu
*Sitio Web: http://www.podium.es/podium/anom22.htm
*Sitio Web: http://www.ahorasaludybienestar.es/anoniquia/
*Sitio Web: http://podologiaentuvida.blogspot.com/2013/11/anoniquia.html
*Sitio Web: http://www.rdnattural.es/blog/anoniquia/
*Sitio Web: http://saludybienestarblog.com/2015/03/25/anoniquia-gente-sin-unas/

[[Category:Medicina]][[Category: Diagnósticos_en_medicina]]

Anoniquia

2017-12-09T18:28:51Z

MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2:

{{Normalizar}}
{{Sistema:Moderación_Salud}}{{Definición
|nombre= Anoniquia
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|concepto= Se caracteriza por anomalías de las uñas que van desde la onicodistrofia (uñas distróficas) hasta la anoniquia (ausencia de las uñas)
|género=Medicina
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<div align="justify">

== Anoniquia ==
'''La Anoniquia''' se caracteriza por anomalías de las uñas que van desde la onicodistrofia (uñas distróficas) hasta la anoniquia (ausencia de las uñas). La onicodistrofia-anoniquia se ha descrito en al menos cuatro generaciones de una familia con transmisión entre varones, lo que sugiere una herencia autosómica dominante. La anoniquia se ha descrito en menos de 20 casos; es probable que se transmita como un rasgo autosómico recesivo. La anoniquia total congénita, en la que el individuo carece de todas las uñas de las manos y de los pies, puede tener un patrón de herencia autosómica dominante.
La Anoniquia se manifiesta por la ausencia de una parte o la totalidad de una o varias uñas. Varias formas de hiperqueratosis provinientes de la matriz residual y el lecho ungueal indican una anoniquia permanente, La anoniquia temporal puede resultar de una onicomadesis asociada a trastornos transitoros locales o sistémicos. En caso de ser locales, la apariencia de la uña nos puede orientar hacia el proceso etiológico.
En la formas congénitas de anoniquia, podemos encontrar anormalidades radiológicas en el hueso subyacente. Interacciones tóxicas durante la organogénesis, distrupciones metabólicas análogas a los efluvios en anágeno, cicatrizaciones epidérmicas anormales severas que dañen la matriz ungueal.
Cuando una persona manifiesta la ausencia de una parte o la totalidad de una o más uñas de los dedos, esta condición es técnicamente llamada Anoniquia. Esto puede ocurrir por simples traumas, infecciones o por enfermedades que poseen estas causas genéticas.
Este trastorno en la uña, resulta extremadamente raro. Está caracterizado por la ausencia completa o el desarrollo anormal de las uñas de los dedos en manos y pies.
[[Archivo:Anoniquia1.jpg|miniaturadeimagen]]

==Variantes==
*Anoniquia congénita
*Anoniquia adquirida

Asociaciones

*Idiopátia
*Hipoplasia
*Trastornos metabólicos
*Onicomadesis
*Liquen plano
==Clínica==
*Exploración física
*Estudios radiológicos

==Tipos de enfermedad==
Existen tres tipos de esta enfermedad:
*Combinada: existen casos aislados de con dismorfología facial, en particular con deformación de la nariz.
*Congénito total: es un trastorno poco común en el que todas las uñas de los dedos en manos y pies están ausentes sin anomalías óseas significativas. Tiene un patrón de herencia autosómico dominante.
*Adquirida: es el resultado de la destrucción total o parcial de la matiz ungueal debido a trastornos inflamatorios o traumatismos.

==Características físicas==
Los individuos afectados que por lo general la padecen, poseen ciertas características físicas:
*No tienen cabello
*Presentan pérdida de dentadura
*Poseen anomalías óseas

==Condiciones similares==
De igual manera, existe una variedad de síndromes o condiciones asociadas con la Anoniquia congénita que pueden incluir la pérdida de uñas como un síntoma. Por ejemplo:
*Sordera
*Onicodistrofia
*Osteodistrofia
*Síndrome de retraso mental
Este síndrome, en el cual están presentes las cuatro condiciones anteriores, los signos y síntomas son variables, incluso entre los miembros afectados de la misma familia. Este diagnóstico es similar a otros como:
*Síndrome de Iso Kikuchi: puede afectar las uñas de los que sufren de la enfermedad. Típicamente un paciente puede no haber desarrollado las uñas en los dedos índice, pulgar o medio. También puede perderlas con el transcurso del tiempo
*Síndrome de Ellis-vanCreveld: es otra enfermedad genética que puede causar la falta de uñas de los pies. Este síndrome afecta principalmente los huesos cuerpo, que a su vez afecta el crecimiento de las uñas.
*Síndrome uña-rotula: es una condición ósea hereditaria que puede resultar en la desaparición de huesos y uñas de la rótula.
*Epidermólisis bullosa: el síntoma principal es la piel frágil, causando principalmente la pérdida de las uñas a través del desprendimiento de la piel.

==Causas==
Se cree que está causada por mutaciones del gen RSPO4 y heredadas de una forma autosómica recesiva. Hasta las últimas investigaciones del caso más llamativo que involucra a una familia alemana con cuatro hermanos afectados y cinco no, este es el primer gen responsable de un trastorno de uñas.
Generalmente, los profesionales médicos utilizan el término para las enfermedades congénitas, que ocurren cuando un bebé se forma de manera anormal. De igual manera, las lesiones de las uñas se asocian con lesiones descamativas eritematosas de los ganglios.
Aunque el término puede no ser necesario, este diagnóstico también puede ocurrir bajo:
*Lesiones traumáticas
*Anormalidades radiológicas en el hueso
*Cicatrizaciones epidérmicas anormales severas
*Interacciones tóxicas
*Infecciones por hongos que alteren el ambiente bajo la uña hasta el punto de eliminarla
*Inflamación en las uñas
*Condiciones delicadas en las extremidades superiores e inferiores
*Traumatismos severos
*Cirugía
*Quemaduras
*Congelación

==Diagnostico==
En ocasiones, suele haber un diagnóstico erróneo. De acuerdo al síntoma de espasmos musculares en las piernas, principalmente durante la noche surge la confusión en el especialista, sin embargo con una serie de exámenes se determina rápidamente que es un signo clásico de diabetes no definida.
Hacer el análisis para una enfermedad genética como esta, puede ser un verdadero reto. Los profesionales de la salud suelen revisar a fondo:
*Historia médica de una persona
*Síntomas
*Resultados de pruebas de laboratorio
De igual manera, puede incluirse un examen físico de la forma, contorno, brillo, color, translucidez, consistencia, estructura y nivel de deformidad. Todo esto para conseguir el origen de este problema.

==Síntomas==
Es una característica de la epidermólisis bullosa funcional y dermolítica. Suele asociarse con ampollas cutáneas, erosiones y tejido granulomatoso. La lista de síntomas presentes incluye muy pocas señales, sin embargo a continuación se enumeran los más frecuentes:
*Ausencia de uñas en manos o pies
*Piel seca
*Pérdida total de cualquier indicio de uña en los dedos
*Hiperpigmentación en ingle o axila
*Tejidos afilados que incluyen piel
*Hipopigmentacion en ingle o axila
*Atrofia de las uñas

==Tratamiento==
Vivir con una enfermedad genética puede afectar la vida cotidiana de los pacientes y sus familiares. Las opciones no quirúrgicas pueden incluir prótesis con uñas artificiales, no obstante esta opción puede tornarse incomoda debido a la reducción de la sensibilidad en las zonas afectadas.
Por otro lado, las opciones quirúrgicas para las extremidades superiores pueden llegar a incluir injertos de matriz de uñas pertenecientes a los dedos del pie, en el caso de poseerlas.
Recuerda que sólo el médico tratante puede aconsejar si alguno de estos métodos es apropiado para tu condición médica específica. Procura discutir todas las opciones de tratamiento con el antes de tomar una decisión, especialmente si se debe iniciar o interrumpir un plan de tratamiento específico.

==Fuentes==
*Sitio Web: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search_Simple.php?lng=ES&type_list=Other_Websites&LnkId=11169&Typ=Pat&from=rightMenu
*Sitio Web: http://www.podium.es/podium/anom22.htm
*Sitio Web: http://www.ahorasaludybienestar.es/anoniquia/
*Sitio Web: http://podologiaentuvida.blogspot.com/2013/11/anoniquia.html
*Sitio Web: http://www.rdnattural.es/blog/anoniquia/
*Sitio Web: http://saludybienestarblog.com/2015/03/25/anoniquia-gente-sin-unas/

[[Category:Medicina]][[Category: Diagnósticos_en_medicina]]

Tumores de las glándulas salivares

2017-12-09T18:28:11Z

MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2:

{{Definición
|nombre= Tumores glándulas salivares
|imagen=Tmor_de_las_glandulas_salivares.jpg
|concepto= Son células anormales que proliferan en la glándula o los conductos que drenan las glándulas salivales.
|género=Medicina
}}
<div align="justify">

== Tumores glándulas salivares ==
'''Los tumores de las glándulas salivares''' son células anormales que proliferan en la glándula o conductos que drenan las glándulas salivares.
Las glándulas salivales mayores, encargadas de proveer la mayor parte del flujo salivar de la cavidad oral a través de sus respectivos conductos, son las parótidas, las submaxilares y las sublinguales. Además, hay entre 600 y 1000 glándulas salivales menores distribuidas en la lengua, amígdalas, faringe, paladar, cavidad nasal, senos paranasales, laringe y tráquea. El conjunto de glándulas salivales alcanza a producir entre 1000 y 1500 cc de saliva por día. Los tumores que se presentan en estas glándulas representan tan sólo al 3% de las neoplasias del organismo y el 1% los que se hallan en la cabeza y el cuello. Se registra una incidencia de 2 por cada 100.000 habitantes. La incidencia aumenta con la edad, hallándose la máxima ocurrencia entre la cuarta y sexta década de la vida. Menos del 2% ocurren antes de los 16 años de edad. En general, no hay predilección específica en relación al sexo, excepto el tumor de Whartin que predomina francamente en el varón. En los últimos tiempos se ha establecido que la incidencia del cáncer mamario es mayor en pacientes con tumores salivales y que estos tienen una alta frecuencia en pacientes sometidos a irradiación. Los tumores salivales pueden desarrollarse cualquiera de las glándulas salivales bajo el mismo patrón histológico. El 80% de los tumores salivales se presentan en la parótida, el 10 a 15% en la glándula submaxilar y entre un 5 y 10% en la sublingual y glándulas salivales menores. La probabilidad que tiene un tumor de ser maligno es tanto mayor cuanto menor sea el tamaño de la glándula salival en la que asienta.

==Distribución y Comportamiento==

75% Parótida
*80% Benignos { 80% Adenomas pleomorfos 75% Parotídeos
*20% Malignos

15% Submaxilar
*60% Benignos { 95% Adenomas pleomorfos
*40% Malignos

10% G. Accesorias
*40% Benignos { Adenomas pleomorfos
*60% Malignos

El 5% del total de los tumores salivales se observa en niños. En la infancia el tumor benigno más común es el hemangioma que, como el linfangioma, se desarrolla desde el nacimiento. El tumor epitelial más frecuente es el adenoma pleomorfo. El 35% de los tumores salivales que se manifiestan en la niñez son malignos. La probabilidad de malignidad de una masa sólida no vascular es del 50%, siendo el más común el carcinoma mucoepidermoide que representa el 50% de los tumores salivales malignos.

==Factores etiológicos==
Poco es lo que se conoce sobe la etiología de estos tumores. A diferencia de otras neoplasias de la cabeza y del cuello, el tabaco y el alcohol no se relacionan con el desarrollo de cánceres salivales. Tampoco se los asocia con una historia de parotiditis, litiasis o traumatismos como factores predisponentes. En cambio, se destaca que la radioterapia en bajas dosis favorece la aparición de tumores en las glándulas salivales.

==Clasificación==
I. TUMORES EPITELIALES

A) Adenomas
1. Adenoma pleomorfo (Tumor Mixto Benigno)
2. Adenoma monomorfo
a) Adenolinfoma (Cistoadenoma papilar linfomatoso o tumor de Warthin).
b) Adenoma oxífilo (Oncocitoma)
c) Otros adenomas: Tubular, alveolar, trabecular, células basales, células claras.
B) Tumor mucoepidermoide (Baja malignidad)
C) Tumor de células acinosas (Baja malignidad)
D) Carcinomas
1. Carcinoma adenoquístico o Cilindroma (Baja malignidad)
2. Adenocarcinoma (alta malignidad)
3. Carcinoma epidermoide
4. Carcinoma indiferenciado
5. Carcinoma en adenoma pleomorfo (T. mixto maligno)

II. TUMORES NO EPITELIALES

A)Hemangiomas
B)Linfangiomas
C)Lipomas
D)Neurinomas

III. TUMORES NO CLASIFICADOS

IV. LESIONES AFINES

A) Lesión linfoepitelial benigna (T. de Godwin)
B) Sialosis
C) Oncocitosis

CLASIFICACION DE PACK (Modificada por Pilehu)

Tumores Benignos
1. Epiteliales
1.1 Adenoma
1.1.1 Simple
1.1.2 Quístico
1.1.3 Oncocítico
1.2 Cistoadenolinfoma papilífero
1.3 Adenoma pleomorfo

2. Conjuntivos
2.1 Lipomas
2.2 Neurofibromas
2.3 Conjuntivos Hemangiomas
2.4 Linfangiomas

Tumores de baja malignidad
1. Tumor de células acinosas
2. Carcinoma mucoepidermoide de baja malignidad
3. Carcinoma adenoquístico (cilindroma)
4. Adenoma pleomorfo malignizado

Tumores de elevada malignidad
1. Carcinoma mucoepidermoide de alta malignidad
2. Carcinoma epidermoide
3. Carcinoma anaplásico
4. Melanoma
5. Sarcoma

Seudotumores
1. Enfermedad de Mikulicz y Sjögren
2. Actinomicosis
3. Sarcoide de Boeck
4. Infiltración grasa
5. Parotiditis aguda o crónica
6. Absceso crónico
7. Quiste dermoide
8. Branquioma
9. Litiasis
10. Hipertrofia metabólica

Tumores benignos
Adenoma pleomorfo: representa del 80 al 90% de las neoplasias benignas. Aparece entre los 40 y 50 años de edad. Es un tumor bien delimitado con una pseudocápsula y múltiples nódulos sobresaliendo de la masa principal como focos pseudopódicos que explican la recidiva cuando el tumor es
enucleado. Los tumores recidivados tienen una gran tendencia a ser multinodulares. Solamente el 0,5% de los adenomas pleomorfos son multicéntricos. El polimorfismo histológico de esta lesión hizo pensar a Minsen que tenía constitución epitelial y conjuntiva, por lo que, en 1874, acuñó el nombre de tumor mixto. Tiene elementos epiteliales y células mioepiteliales de cuya acción secretora derivan estructuras hialinas, mixoides y pseudocartilaginosas, con focos calcificados, interpretados erróneamente como derivados conjuntivos. Para evitar esta confusión, es preferible llamarlo adenoma pleomorfo, aunque es más usual la denominación de tumor mixto. En 1986 Seirfert y colaboradores diferenciaron cuatro tipos de adenoma pleomorfo:
• Mixoide y celular por igual
• Principalmente mixoide
• Predominantemente celular
• Extremadamente celular
Según esos autores, la variante principalmente mixoide es la más recidivante. El 80% de los adenomas pleomorfos se desarrolla en la parótida y el 20% restante se reparte entre la glándula submaxilar y las accesorias (en especial las palatinas). Suele ocupar el lóbulo parotídeo superficial. El tamaño es muy variable y puede alcanzar dimensiones inusitadamente grandes. La consistencia puede ser elástica, renitente o pseudoquística. Por su polimorfismo, es patognomónica la existencia de zonas de distinta consistencia. Los que tienen un componente cartilaginoso importante son duros (Signo de Nélaton). Adenolinfoma o tumor de Warthin: descripto por primera vez por Hilderbrand en 1895 quien lo consideró como un quiste cervical congénito. En 1929 Warthin revisó todos los tumores de parótida tratados en la universidad de Michigan y halló dos casos. Martin y Ehrlich, en 1944, lo denominaron tumor de Warthin, término más utilizado por los cirujanos. En la literatura europea se lo denomina más comúnmente adenolinfoma, mientras que los anatomopatólogos norteamericanos lo llaman cistoadenoma papilar linfomatoso. Representa el segundo tumor en frecuencia de las glándulas salivales. Constituye del 5 al 7% de los tumores benignos. Aparece exclusivamente en la parótida, donde suele manifestarse como una masa de crecimiento lento en la prolongación inferior. En un 12% de los casos es bilateral. Predomina en hombres entre la quinta y séptima década de la vida, aunque también se presenta en niños. Es un tumor de consistencia blanda o fluctuante, bien delimitado y encapsulado, de carácter quístico, con una cavidad central que contiene un fluido espeso y filante. Histológicamente tiene vegetaciones múltiples que se proyectan hacia la cavidad quística constituida por una doble capa epitelial rodeada, a su vez, por un estroma muy rico en vasos linfáticos y tejido linfoideo. El origen de este tumor es discutido. Se postula que procede de epitelio ductal ectópico, desarrollado dentro de los ganglios linfáticos intraparotídeos. Otra teoría sostiene que no se trata de una verdadera neoplasia sino de una reacción de hipersensibilidad. La captación de Tecnecio 99 con la presencia de un área caliente es específica de esta variedad tumoral. Adenoma oxífilo, Oncocitoma o adenoma oncocítico: es un tumor raro que corresponde a menos del 1% de todos los tumores de las glándulas salivales. Se presenta más frecuentemente en varones de más de 50 años, casi siempre en la parótida. En la glándula tiroides es el tumor de células de Hürtle. Los oncocitos también forman el epitelio glandular del tumor de Warthin por lo que el oncocitoma también tiene la característica de dar imágenes centellográficas calientes con Tecnecio.
Otros adenomas
Comprende el adenoma de células basales, el de células claras y otros más raros como el alveolar y el tubular. Son los tumores menos agresivos de las glándulas salivales. Su crecimiento es muy lento. El más común de ellos es el adenoma de células basales que se halla habitualmente en las glándulas salivales menores, localizándose más frecuentemente en el labio superior. Entre las glándulas salivales mayores la más afectada es la parótida. Este tumor benigno puede tener como contrapartida maligna al carcinoma adenoquístico, del cual puede ser difícil diferenciarlo histológicamente.
Lesión linfoepitelial benigna (Tumor de Godwin): Engloba diversos cuadros caracterizados por aumento de tamaño de las glándulas salivales con atrofia del parénquima glandular, infiltración linfocitaria e islotes mioepiteliales que reemplazan a los conductos intralobulares. Obedecería a un trastorno inmunológico debido a la reacción contra la propia saliva que es confundida por el sistema inmunitario como un elemento extraño. Las manifestaciones clínicas evidentes de este trastorno constituyen la enfermedad de Mikulicz y elSíndrome de Sjögren.
Enfermedad de Mikulicz: Se caracteriza por aumento simétrico de las glándulas salivales y lagrimales. Cuando se presenta sequedad ocular, oral y rinofaríngea, junto a una afectación sistémica de carácter autoinmune, se denomina síndrome de Gougerot-Sjögren:
• Xeroftalmia
• Xerostomía
• Enfermedad sistémica: artritis reumatoidea; lupus, periarteritis nodosa, dermatomiositis, esclerodermia, etc..
Muchos enfermos responden al tratamiento médico sintomático, mientras que otros tienen serios problemas visuales, deglutorios y reiteradas infecciones bucales difíciles de controlar. Aproximadamente el 50% de los pacientes tienen síndrome de Sjögren secundario a
enfermedades conectivas sistémicas autoinmunes. La determinación sanguínea de autoanticuerpos (SS-A y SS-B) define el diagnóstico pero éstos pueden estar elevados solamente durante la enfermedad activa. En algunos casos puede ser necesaria la biopsia labial con fines diagnósticos. La forma infantil tiene poca probabilidad de desarrollar una enfermedad avanzada. Muchos casos se resuelven espontáneamente en la pubertad. La forma adulta de la enfermedad afecta en el 90 a 95% de los casos a mujeres. La edad más común de los pacientes se halla entre los 40 y 60 años. Entre el 25 y 50% de los casos está afectada la parótida en tanto que hay una hipertrofia parotídea y submaxilar en el 80% de los enfermos. Se estima que los enfermos con síndrome de Sjögren tienen un riesgo 44 veces más alto que otras personas de desarrollar un linfoma no Hodgkin. parotídeo o extraparotídeo. No existe tratamiento curativo. Se utilizan antiinflamatorios no esteroides y esteroides, lagrimas artificiales y sustitutos de la saliva.
Tumores malignos
Tumores de baja malignidad
Tumor mucoepidermoide: Representa el 25% de todas las neoplasias malignas de las glándulas salivales. El 75% de los casos corresponde a la parótida, donde es el primer tumor maligno que la afecta. Las glándulas accesorias, especialmente palatinas, son el segundo lugar de asiento más
común. En la glándula submaxilar representa el segundo tumor maligno más frecuente después del cistadenocarcinoma. Puede aparecer en la infancia o en personas de edad avanzada. Suele ser un tumor bien circunscripto; eventualmente tiene carácter infiltrativo y, a nivel del paladar, llega a ulcerarse. Hay una forma de baja y otra de alta malignidad. La primera está constituida por elementos epidermoideos y mucosos muy diferenciados. Las formas de alta malignidad están mal delimitadas, tienen carácter infiltrativo con elementos malpighianos mal diferenciados y pocas células mucosas. La extensión tumoral se hace a lo largo de las fibras nerviosas, igual que en los cilindromas. El pronóstico se basa fundamentalmente en las características infiltrativas y la eventual extensión neural. En las dos variedades las recidivas locales alcanzan un 30%. Las metástasis son más frecuentes en las formas de alta malignidad, apareciendo en un 33% de los casos, mientras que los de baja malignidad sólo dan metástasis en el 2%. A los cinco años sobreviven 80 a 95% del grupo menos maligno y el 50% de las formas más agresivas.
Tumor de células acinares: corresponde sólo al 1 ó 2% de todos los tumores salivales y el 12% de las variedades malignas. Predomina en mujeres. El 90% se presenta en la parótida como una pequeña formación tumoral encapsulada y representa el 2,5 al 4% de los tumores de esa glándula. En general respeta al facial. En los primeros años posteriores al tratamiento tiene una buena evolución pero a los 20 ó 25 años hay una supervivencia del 50% de los pacientes. Frecuentemente recidiva después de la operación. Las recidivas suelen ser más infiltrantes, aunque el pronóstico sigue siendo favorable. Las metástasis son poco frecuentes y tardías; las ganglionares se presentan en el 5% de los pacientes. El índice de sobrevida a los 5 años es del
85%.
Carcinoma adenoquístico o Cilindroma: Fue descrito por primera vez por Billroth en 1859 quien lo denominó cilindroma. El 3 a 6% de los tumores salivales pertenece a esta variedad. Es el tumor maligno más frecuente de la glándula submaxilar, donde representa el 30% de las
neoplasias que la afectan. Constituye casi la mitad de los tumores salivales del paladar y del 2 al 14% de los tumores de la glándula parótida. Tiene gran tendencia a invadir los linfáticos perineurales pero, curiosamente, no se acompaña de parálisis facial temprana. Se describen las variedades tubular, cribiforme y sólida o basaloide. Esta última forma es la más agresiva mientras que la tubular es la más favorable. Es un tumor recidivante y metastatizante, características tardías. La diseminación hematógena es más común que la linfática. Las metástasis más comunes se presentan en los pulmones, huesos e hígado. Las metástasis no contraindican la resección del tumor primario ya que su curso puede ser silencioso por mucho tiempo. Las metástasis ganglionares se hallan en el 30% de los casos. Igual que las óseas y esencialmente pulmonares, pueden aparecer 10 ó 20 años después del tumor primario. Aún éstas tienen una evolución lenta. Es un tumor radiosensible, aconsejándose la radioterapia postquirúrgica.
Tumores de alta malignidad
Se caracterizan por su rápido crecimiento e infiltración local habiendo un alto porcentaje de recidivas y metástasis precoces, tanto en ganglios locales como en pulmones, huesos, vísceras abdominales, cerebro y tejidos subcutáneos. Entre todas las variedades histológicas suman el 7% de las neoplasias salivales.
Adenocarcinoma:
Los adenocarcinomas originariamente se agruparon con el tumor de células acinares y con el carcinoma adenoquístico pero luego fue separado debido a su comportamiento e histología diferentes. Se presentan principalmente en las glándulas salivales menores, seguidas por la parótida, donde con frecuencia invade al nervio facial. Produce metástasis ganglionares y a distancia en el 50% de los casos. La sobrevida a cinco años se acerca al 30%. El grado de formación glandular es un criterio histológico para establecer el grado de malignidad. El subtipo adenocarcinoma polimorfo de bajo grado de malignidad, observado sólo en las glándulas salivales menores, tiene una lenta y benigna evolución.
Carcinoma epidermoide: es la variedad más maligna. En la parótida sólo corresponde entre el 0,3 y el 0,8% de los tumores. A su capacidad metastatizante se le suma su poder infiltrativo que lo fija rápidamente a piel y planos profundos, al mismo tiempo que invade precozmente el nervio
facial. Su asiento más frecuente es la glándula submaxilar, donde representa alrededor del 3,5% de los tumores y es más agresivo que en la parótida. Las metástasis ganglionares cervicales son infrecuentes y las distantes poco comunes. La sobrevida a cinco años es del 20%.
Carcinoma indiferenciado tiene características clínicas similares al anterior, con mayor tendencia a dar metástasis a distancia.
Carcinoma ex Adenoma pleomorfo: el adenoma pleomorfo se maligniza en el 2 al 5% de los casos, particularmente cuando recidiva. Se acompaña de metástasis ganglionares en el 15% de los casos cuando el cáncer se desarrolla primariamente sobre un adenoma pleomorfo, pero
alcanza el 40% en los cánceres implantados sobre una recidiva.

==Diagnóstico ==
La evaluación clínica es el primer paso diagnóstico, al mismo tiempo que el esencial. Habitualmente los tumores salivales son palpables antes que visibles. Un cáncer salival puede presentarse como una masa solitaria de crecimiento lento. El dolor episódico acompañado de tumefacción glandular sugiere un proceso inflamatorio o una obstrucción al flujo salivar antes que una neoplasia. El dolor continuo o el déficit nervioso son poco frecuentes y están siempre relacionados con un proceso maligno. El dolor se presenta entre el 10 y el 30% de los pacientes con cáncer de parótida, mientras que lo manifiestan solo el 7% de los enfermos con cáncer de la glándula submaxilar. La parálisis facial se observa en un 10 a 15% de los pacientes con tumores malignos de parótida. Las ulceraciones de la cavidad oral pueden corresponder a cáncer de las glándulas salivales menores. La palpación sola, aunque de gran ayuda, es insuficiente para diferenciar los tumores benignos de los malignos. El examinador debe estar advertido de la posibilidad de que la masa sea una metástasis de un tumor primario cutáneo, melanoma, cáncer escamoso o, más raramente, de una neoplasia distante. El linfoma también puede presentarse en primer lugar en la parótida. El examen físico debe incluir la inspección de la cavidad bucal y de la orofaringe. El oído, la nasofaringe, los nervios craneanos, el cuello y la piel local deben examinarse para detectar cualquier extensión del tumor.

==Medios de Diagnóstico==
Biopsia: es el estudio fundamental para la planificación terapéutica en cirugía oncológica. En el caso de las glándulas salivales mayores merece consideraciones especiales por la oportunidad y manera de practicarla. Biopsia por congelación: Tiene las mismas dificultades y posibilidades diagnósticas que en cualquier otra parte de la economía. Por lo general se identifican los diferentes tipos de tumores salivales. La mayoría de los problemas se presentan en algunos adenomas monomorfos y en los linfomas. Podrá solicitarse en el curso de una parotidectomía superficial ante la duda diagnóstica. Se emplea para determinar los márgenes de la resección en las neoplasias malignas. Para la submaxilar la pieza de biopsia debe ser la resección glandular total, independientemente del tipo histológico del tumor.

Biopsia incisional diferida: no tiene ninguna indicación en los tumores parotídeos o submaxilares. Solamente se justifica en algunos casos de hipertrofia o inflamaciones crónicas.

Biopsia escisional: en el caso de la parótida, la biopsia escisional mínima consiste en la parotidectomía superficial para los tumores del lóbulo superficial y la total para los del lóbulo profundo. Para la submaxilar la escisión consiste en la submaxilectomía.

Biopsia por punción: la biopsia por punción con aguja gruesa es de gran ayuda para diferenciar las neoplasias de las enfermedades no neoplásicas y las metástasis o los cánceres avanzados inoperables. No debe practicarse en los enfermos operables, en los que deberá seguirse el criterio anteriormente señalado.

Punción aspiración con aguja fina: la sensibilidad y especificidad de este método son suficientemente altas para justificar la aceptación que ha tenido en las últimas décadas como procedimiento diagnóstico preoperatorio. Sin embargo, su utilización sistemática en la práctica clínica es controvertida. Su indicación no se discute en las siguientes circunstancias:
1º Población infantil
2º Probabilidad de sialadenitis inflamatoria o autoinmune (enfermedad granulomatosa,
sialadenitis obstructiva, lesión linfoepitelial)
3º Lesión salival formando parte de un proceso generalizado (síndrome de Sjögren, quiste linfoepitelial en pacientes con HIV)

Imágenes: Las modernas técnicas de examen han cambiado sustancialmente la metodología de diagnóstico por imágenes de las glándulas salivales. Actualmente se pone énfasis en la ecografía, la tomografía computada y la resonancia magnética en vez de las radiografías y sialografías,
utilizadas ampliamente hasta hace unos 10 ó 15 años. Las distintas técnicas de imágenes definen la configuración de las glándulas salivales y de las lesiones que en ellas se desarrollan, aunque su utilidad es discutida en las masas superficiales, móviles y solitarias. En la literatura especializada no está establecido el rendimiento y las indicaciones precisas de cada método. La ecografía es un estudio simple y de bajo costo. Se pueden evaluar las glándulas salivales y las cadenas ganglionares yugugulocarotídeas. Casi todos los tumores salivales se manifiestan con imágenes ecográficas similares, sin poder determinarse con precisión diagnóstica la naturaleza del tumor, excepto sus características sólidas o quísticas. Los adenomas pleomorfos suelen ser hipoecoicos y bien delimitados. El tumor de Warthin es parecido, salvo la frecuente presencia de quistes y ocasional multiplicidad
de focos tumorales. Los carcinomas también son hipoecoicos y en la TAC son hiperdensos. El contraste iodado los tiñe en forma homogénea o heterogénea. En general, los procesos inflamatorios de las glándulas salivales son mejor evidenciados por TAC en tanto que los tumores se evalúan mejor con RM. En los niños y adolescentes con procesos inflamatorios o tumores superficiales se debe dar preferencia a la ecografía, para evitar la radiación. Se reserva la RM para estudiar los tumores profundos. Durante mucho tiempo utilizamos la TAC sistemáticamente en los cánceres de glándulas salivales mayores para una mejor estadificación. En una revisión que efectuamos en el año 1998 advertimos que en ningún caso la TAC mostró ganglios no detectados en el examen clínico. Por esta razón hemos dejado de utilizarla con esos fines y sólo la empleamos para valorar el tumor cuando se localiza en el lóbulo profundo o esté fijo a las estructuras vecinas, para evaluar las posibilidades de resección. Las masas del lóbulo profundo se definen muy bien en la TAC. En algunas circunstancias puede ser útil combinar el estudio con una sialografía (sialografía bajo TAC), pero esta modalidad de examen es de rara necesidad en la actualidad porque los cortes de 2 mm brindan suficiente información. El contraste endovenoso permite diferenciar las masas que se originan en el lóbulo profundo de la parótida de las que nacen en el espacio parafaríngeo, separadas por una banda adiposa. La TAC también tiene indicaciones para el estudio de las metástasis, sea para documentarlas o para efectuar punciones guiadas de las mismas. La invasión local se demuestra por ECO, TAC o RMN. En los últimos años se ha avanzado en la definición de las imágenes tumorales por RMN, pretendiéndose alcanzar un diagnóstico preciso del tipo de tumor. Por lo general los carcinomas de bajo grado tienen un contenido acuoso en su material seroso y mucoide, por lo que en la RMN emiten una señal hipointensa y se tornan hiperintensos en la ponderación del T2. Los carcinomas de alto grado de malignidad, en cambio, suelen ser de bajo contenido acuoso por lo que emiten bajas señales en la ponderación del T1 y del T2 celular.

Sialografía:
Ha sido el método más ampliamente empleado para estudiar la patología de las glándulas parótida y submaxilar hasta la aparición de la TAC. Todavía se mantiene como el medio más detallado para mostrar el sistema canalicular. Consiste en canular el conducto excretor de la glándula e inyectar un par de mililitros de sustancia de contraste (Iodolipol). Con el advenimiento y perfeccionamiento de la TAC, el procedimiento se ha refinado realizándolo con el estudio digital por sustracción. Sin embargo, en la actualidad hay pocas situaciones en las que es necesaria la realización de la sialografía ya que los cortes finos de la TAC brindan suficiente información sobre el sistema canalicular. La sialografía está contraindicada en los pacientes que tienen una infección activa de las glándulas o son alérgicos a la sustancia de contraste.
Centellograma: aunque este estudio brinda información específica en el tumor de Warthin y el
oncocitoma, tiene un limitado uso debido a que no influye en la toma de decisión terapéutica.

==Factores Pronósticos==

Tamaño del tumor: es reconocido como un importante factor pronóstico. En una revisión de Spiro y colaboradores la supervivencia a 5 años de pacientes con tumores de hasta 3 cm fue del 85%, en tanto que para los tumores de 3 a 6 cm fue del 67% y para los de más de 6 cm fue tan sólo del 14%. El pronóstico también es malo cuando el tumor invade la piel o los tejidos blando o el hueso.

Metástasis ganglionares: como en cualquier otro tumor de cabeza y cuello, afectan desfavorablemente el pronóstico. La glándula submaxilar es la que suele presentar mayor incidencia de metástasis ganglionares, seguida por la glándula parótida y las glándulas salivales menores. El porcentaje de metástasis ganglionares en las neoplasias malignas de las glándulas salivales es diferente según el tipo histológico.

Metástasis distante: las metástasis a distancia del carcinoma de la glándula parótida se halla en alrededor del 20% de los casos. La mayor incidencia corresponde al carcinoma adenoquístico y al indiferenciado. Los órganos más afectados son pulmón, hueso y encéfalo. Muchas veces las
metástasis aparecen después de los 5 años del tratamiento.

Estadio: según el tamaño, estado ganglionar y metástasis, se determina el estadio del tumor. Este, por sí mismo, determina el pronóstico del paciente pero también conviene considerar por separado otros factores que inciden sobre la supervivencia.

La parálisis del nervio facial asociada a un tumor parotídeo es signo inequívoco de neoplasia maligna y empobrece su pronóstico. En algunas estadísticas la supervivencia a 5 años alcanza apenas al 10% de los casos y a 10 años la mortalidad es del 100%. Otras series refieren una supervivencia de un 32,5% de estos enfermos. En nuestra casuística no hemos observado ninguna sobrevida de pacientes con carcinoma parotídeo y parálisis facial por más de 2 años. Los pacientes con dolor debido al tumor maligno salival suelen tener un peor pronóstico que aquellos asintomáticos.

[[Archivo:Paralisis_facial_por_tumor.jpg|miniaturadeimagen]]

Características histológicas: como ya lo hemos señalado, el pronóstico está relacionado con la agresividad del tumor. Las neoplasias de bajo grado de malignidad tienen índices de supervivencia a 5 años del 90%, mientras que las de alto grado de malignidad están alrededor del 20%. Solamente el carcinoma de células acinares y el mucoepidermoide de bajo grado tiene índices de supervivencia a 5 y 10 años comparables.
Localización: cabe esperar que los tumores que se presentan en las glándulas salivales menores tengan mayor probabilidad de ser malignos que los de la submaxilar y estos más que los que se localizan en la parótida.
Recidiva:es un factor que empobrece el pronóstico. En la glándula parótida se observan recidivas tumorales entre el 27 y 38% de los casos.
Sexo: se ha visto que las mujeres tienen una mejor supervivencia que los varones.

==Fuentes==
* Sitio Web: http://www.sld.cu/galerias/pdf/sitios/cirugiamaxilo/tumoresglandulassalivales.pdf
*Sitio Web: https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/001040.htm
* Sitio Web: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/cabeza-cuello/paciente/tratamiento-glandulas-salivales-pdq
*Sitio Web: http://www.msdmanuals.com/es/professional/trastornos-otorrinolaringol%C3%B3gico/tumores-de-la-cabeza-y-el-cuello/tumores-de-las-gl%C3%A1ndulas-salivales
*Sitio Web: http://seorl.net/PDF/cabeza%20cuello%20y%20plastica/148%20-%20PATOLOG%C3%8DA%20TUMORAL%20DE%20LAS%20GL%C3%81NDULAS%20SALIVARES.pdf?boxtype=pdf&g=false&s=false&s2=false&r=wide

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Tumores de las glándulas salivares

2017-12-09T18:27:57Z

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== Tumores glándulas salivares ==
'''Los tumores de las glándulas salivares''' son células anormales que proliferan en la glándula o conductos que drenan las glándulas salivares.
Las glándulas salivales mayores, encargadas de proveer la mayor parte del flujo salivar de la cavidad oral a través de sus respectivos conductos, son las parótidas, las submaxilares y las sublinguales. Además, hay entre 600 y 1000 glándulas salivales menores distribuidas en la lengua, amígdalas, faringe, paladar, cavidad nasal, senos paranasales, laringe y tráquea. El conjunto de glándulas salivales alcanza a producir entre 1000 y 1500 cc de saliva por día. Los tumores que se presentan en estas glándulas representan tan sólo al 3% de las neoplasias del organismo y el 1% los que se hallan en la cabeza y el cuello. Se registra una incidencia de 2 por cada 100.000 habitantes. La incidencia aumenta con la edad, hallándose la máxima ocurrencia entre la cuarta y sexta década de la vida. Menos del 2% ocurren antes de los 16 años de edad. En general, no hay predilección específica en relación al sexo, excepto el tumor de Whartin que predomina francamente en el varón. En los últimos tiempos se ha establecido que la incidencia del cáncer mamario es mayor en pacientes con tumores salivales y que estos tienen una alta frecuencia en pacientes sometidos a irradiación. Los tumores salivales pueden desarrollarse cualquiera de las glándulas salivales bajo el mismo patrón histológico. El 80% de los tumores salivales se presentan en la parótida, el 10 a 15% en la glándula submaxilar y entre un 5 y 10% en la sublingual y glándulas salivales menores. La probabilidad que tiene un tumor de ser maligno es tanto mayor cuanto menor sea el tamaño de la glándula salival en la que asienta.

==Distribución y Comportamiento==

75% Parótida
*80% Benignos { 80% Adenomas pleomorfos 75% Parotídeos
*20% Malignos

15% Submaxilar
*60% Benignos { 95% Adenomas pleomorfos
*40% Malignos

10% G. Accesorias
*40% Benignos { Adenomas pleomorfos
*60% Malignos

El 5% del total de los tumores salivales se observa en niños. En la infancia el tumor benigno más común es el hemangioma que, como el linfangioma, se desarrolla desde el nacimiento. El tumor epitelial más frecuente es el adenoma pleomorfo. El 35% de los tumores salivales que se manifiestan en la niñez son malignos. La probabilidad de malignidad de una masa sólida no vascular es del 50%, siendo el más común el carcinoma mucoepidermoide que representa el 50% de los tumores salivales malignos.

==Factores etiológicos==
Poco es lo que se conoce sobe la etiología de estos tumores. A diferencia de otras neoplasias de la cabeza y del cuello, el tabaco y el alcohol no se relacionan con el desarrollo de cánceres salivales. Tampoco se los asocia con una historia de parotiditis, litiasis o traumatismos como factores predisponentes. En cambio, se destaca que la radioterapia en bajas dosis favorece la aparición de tumores en las glándulas salivales.

==Clasificación==
I. TUMORES EPITELIALES

A) Adenomas
1. Adenoma pleomorfo (Tumor Mixto Benigno)
2. Adenoma monomorfo
a) Adenolinfoma (Cistoadenoma papilar linfomatoso o tumor de Warthin).
b) Adenoma oxífilo (Oncocitoma)
c) Otros adenomas: Tubular, alveolar, trabecular, células basales, células claras.
B) Tumor mucoepidermoide (Baja malignidad)
C) Tumor de células acinosas (Baja malignidad)
D) Carcinomas
1. Carcinoma adenoquístico o Cilindroma (Baja malignidad)
2. Adenocarcinoma (alta malignidad)
3. Carcinoma epidermoide
4. Carcinoma indiferenciado
5. Carcinoma en adenoma pleomorfo (T. mixto maligno)

II. TUMORES NO EPITELIALES

A)Hemangiomas
B)Linfangiomas
C)Lipomas
D)Neurinomas

III. TUMORES NO CLASIFICADOS

IV. LESIONES AFINES

A) Lesión linfoepitelial benigna (T. de Godwin)
B) Sialosis
C) Oncocitosis

CLASIFICACION DE PACK (Modificada por Pilehu)

Tumores Benignos
1. Epiteliales
1.1 Adenoma
1.1.1 Simple
1.1.2 Quístico
1.1.3 Oncocítico
1.2 Cistoadenolinfoma papilífero
1.3 Adenoma pleomorfo

2. Conjuntivos
2.1 Lipomas
2.2 Neurofibromas
2.3 Conjuntivos Hemangiomas
2.4 Linfangiomas

Tumores de baja malignidad
1. Tumor de células acinosas
2. Carcinoma mucoepidermoide de baja malignidad
3. Carcinoma adenoquístico (cilindroma)
4. Adenoma pleomorfo malignizado

Tumores de elevada malignidad
1. Carcinoma mucoepidermoide de alta malignidad
2. Carcinoma epidermoide
3. Carcinoma anaplásico
4. Melanoma
5. Sarcoma

Seudotumores
1. Enfermedad de Mikulicz y Sjögren
2. Actinomicosis
3. Sarcoide de Boeck
4. Infiltración grasa
5. Parotiditis aguda o crónica
6. Absceso crónico
7. Quiste dermoide
8. Branquioma
9. Litiasis
10. Hipertrofia metabólica

Tumores benignos
Adenoma pleomorfo: representa del 80 al 90% de las neoplasias benignas. Aparece entre los 40 y 50 años de edad. Es un tumor bien delimitado con una pseudocápsula y múltiples nódulos sobresaliendo de la masa principal como focos pseudopódicos que explican la recidiva cuando el tumor es
enucleado. Los tumores recidivados tienen una gran tendencia a ser multinodulares. Solamente el 0,5% de los adenomas pleomorfos son multicéntricos. El polimorfismo histológico de esta lesión hizo pensar a Minsen que tenía constitución epitelial y conjuntiva, por lo que, en 1874, acuñó el nombre de tumor mixto. Tiene elementos epiteliales y células mioepiteliales de cuya acción secretora derivan estructuras hialinas, mixoides y pseudocartilaginosas, con focos calcificados, interpretados erróneamente como derivados conjuntivos. Para evitar esta confusión, es preferible llamarlo adenoma pleomorfo, aunque es más usual la denominación de tumor mixto. En 1986 Seirfert y colaboradores diferenciaron cuatro tipos de adenoma pleomorfo:
• Mixoide y celular por igual
• Principalmente mixoide
• Predominantemente celular
• Extremadamente celular
Según esos autores, la variante principalmente mixoide es la más recidivante. El 80% de los adenomas pleomorfos se desarrolla en la parótida y el 20% restante se reparte entre la glándula submaxilar y las accesorias (en especial las palatinas). Suele ocupar el lóbulo parotídeo superficial. El tamaño es muy variable y puede alcanzar dimensiones inusitadamente grandes. La consistencia puede ser elástica, renitente o pseudoquística. Por su polimorfismo, es patognomónica la existencia de zonas de distinta consistencia. Los que tienen un componente cartilaginoso importante son duros (Signo de Nélaton). Adenolinfoma o tumor de Warthin: descripto por primera vez por Hilderbrand en 1895 quien lo consideró como un quiste cervical congénito. En 1929 Warthin revisó todos los tumores de parótida tratados en la universidad de Michigan y halló dos casos. Martin y Ehrlich, en 1944, lo denominaron tumor de Warthin, término más utilizado por los cirujanos. En la literatura europea se lo denomina más comúnmente adenolinfoma, mientras que los anatomopatólogos norteamericanos lo llaman cistoadenoma papilar linfomatoso. Representa el segundo tumor en frecuencia de las glándulas salivales. Constituye del 5 al 7% de los tumores benignos. Aparece exclusivamente en la parótida, donde suele manifestarse como una masa de crecimiento lento en la prolongación inferior. En un 12% de los casos es bilateral. Predomina en hombres entre la quinta y séptima década de la vida, aunque también se presenta en niños. Es un tumor de consistencia blanda o fluctuante, bien delimitado y encapsulado, de carácter quístico, con una cavidad central que contiene un fluido espeso y filante. Histológicamente tiene vegetaciones múltiples que se proyectan hacia la cavidad quística constituida por una doble capa epitelial rodeada, a su vez, por un estroma muy rico en vasos linfáticos y tejido linfoideo. El origen de este tumor es discutido. Se postula que procede de epitelio ductal ectópico, desarrollado dentro de los ganglios linfáticos intraparotídeos. Otra teoría sostiene que no se trata de una verdadera neoplasia sino de una reacción de hipersensibilidad. La captación de Tecnecio 99 con la presencia de un área caliente es específica de esta variedad tumoral. Adenoma oxífilo, Oncocitoma o adenoma oncocítico: es un tumor raro que corresponde a menos del 1% de todos los tumores de las glándulas salivales. Se presenta más frecuentemente en varones de más de 50 años, casi siempre en la parótida. En la glándula tiroides es el tumor de células de Hürtle. Los oncocitos también forman el epitelio glandular del tumor de Warthin por lo que el oncocitoma también tiene la característica de dar imágenes centellográficas calientes con Tecnecio.
Otros adenomas
Comprende el adenoma de células basales, el de células claras y otros más raros como el alveolar y el tubular. Son los tumores menos agresivos de las glándulas salivales. Su crecimiento es muy lento. El más común de ellos es el adenoma de células basales que se halla habitualmente en las glándulas salivales menores, localizándose más frecuentemente en el labio superior. Entre las glándulas salivales mayores la más afectada es la parótida. Este tumor benigno puede tener como contrapartida maligna al carcinoma adenoquístico, del cual puede ser difícil diferenciarlo histológicamente.
Lesión linfoepitelial benigna (Tumor de Godwin): Engloba diversos cuadros caracterizados por aumento de tamaño de las glándulas salivales con atrofia del parénquima glandular, infiltración linfocitaria e islotes mioepiteliales que reemplazan a los conductos intralobulares. Obedecería a un trastorno inmunológico debido a la reacción contra la propia saliva que es confundida por el sistema inmunitario como un elemento extraño. Las manifestaciones clínicas evidentes de este trastorno constituyen la enfermedad de Mikulicz y elSíndrome de Sjögren.
Enfermedad de Mikulicz: Se caracteriza por aumento simétrico de las glándulas salivales y lagrimales. Cuando se presenta sequedad ocular, oral y rinofaríngea, junto a una afectación sistémica de carácter autoinmune, se denomina síndrome de Gougerot-Sjögren:
• Xeroftalmia
• Xerostomía
• Enfermedad sistémica: artritis reumatoidea; lupus, periarteritis nodosa, dermatomiositis, esclerodermia, etc..
Muchos enfermos responden al tratamiento médico sintomático, mientras que otros tienen serios problemas visuales, deglutorios y reiteradas infecciones bucales difíciles de controlar. Aproximadamente el 50% de los pacientes tienen síndrome de Sjögren secundario a
enfermedades conectivas sistémicas autoinmunes. La determinación sanguínea de autoanticuerpos (SS-A y SS-B) define el diagnóstico pero éstos pueden estar elevados solamente durante la enfermedad activa. En algunos casos puede ser necesaria la biopsia labial con fines diagnósticos. La forma infantil tiene poca probabilidad de desarrollar una enfermedad avanzada. Muchos casos se resuelven espontáneamente en la pubertad. La forma adulta de la enfermedad afecta en el 90 a 95% de los casos a mujeres. La edad más común de los pacientes se halla entre los 40 y 60 años. Entre el 25 y 50% de los casos está afectada la parótida en tanto que hay una hipertrofia parotídea y submaxilar en el 80% de los enfermos. Se estima que los enfermos con síndrome de Sjögren tienen un riesgo 44 veces más alto que otras personas de desarrollar un linfoma no Hodgkin. parotídeo o extraparotídeo. No existe tratamiento curativo. Se utilizan antiinflamatorios no esteroides y esteroides, lagrimas artificiales y sustitutos de la saliva.
Tumores malignos
Tumores de baja malignidad
Tumor mucoepidermoide: Representa el 25% de todas las neoplasias malignas de las glándulas salivales. El 75% de los casos corresponde a la parótida, donde es el primer tumor maligno que la afecta. Las glándulas accesorias, especialmente palatinas, son el segundo lugar de asiento más
común. En la glándula submaxilar representa el segundo tumor maligno más frecuente después del cistadenocarcinoma. Puede aparecer en la infancia o en personas de edad avanzada. Suele ser un tumor bien circunscripto; eventualmente tiene carácter infiltrativo y, a nivel del paladar, llega a ulcerarse. Hay una forma de baja y otra de alta malignidad. La primera está constituida por elementos epidermoideos y mucosos muy diferenciados. Las formas de alta malignidad están mal delimitadas, tienen carácter infiltrativo con elementos malpighianos mal diferenciados y pocas células mucosas. La extensión tumoral se hace a lo largo de las fibras nerviosas, igual que en los cilindromas. El pronóstico se basa fundamentalmente en las características infiltrativas y la eventual extensión neural. En las dos variedades las recidivas locales alcanzan un 30%. Las metástasis son más frecuentes en las formas de alta malignidad, apareciendo en un 33% de los casos, mientras que los de baja malignidad sólo dan metástasis en el 2%. A los cinco años sobreviven 80 a 95% del grupo menos maligno y el 50% de las formas más agresivas.
Tumor de células acinares: corresponde sólo al 1 ó 2% de todos los tumores salivales y el 12% de las variedades malignas. Predomina en mujeres. El 90% se presenta en la parótida como una pequeña formación tumoral encapsulada y representa el 2,5 al 4% de los tumores de esa glándula. En general respeta al facial. En los primeros años posteriores al tratamiento tiene una buena evolución pero a los 20 ó 25 años hay una supervivencia del 50% de los pacientes. Frecuentemente recidiva después de la operación. Las recidivas suelen ser más infiltrantes, aunque el pronóstico sigue siendo favorable. Las metástasis son poco frecuentes y tardías; las ganglionares se presentan en el 5% de los pacientes. El índice de sobrevida a los 5 años es del
85%.
Carcinoma adenoquístico o Cilindroma: Fue descrito por primera vez por Billroth en 1859 quien lo denominó cilindroma. El 3 a 6% de los tumores salivales pertenece a esta variedad. Es el tumor maligno más frecuente de la glándula submaxilar, donde representa el 30% de las
neoplasias que la afectan. Constituye casi la mitad de los tumores salivales del paladar y del 2 al 14% de los tumores de la glándula parótida. Tiene gran tendencia a invadir los linfáticos perineurales pero, curiosamente, no se acompaña de parálisis facial temprana. Se describen las variedades tubular, cribiforme y sólida o basaloide. Esta última forma es la más agresiva mientras que la tubular es la más favorable. Es un tumor recidivante y metastatizante, características tardías. La diseminación hematógena es más común que la linfática. Las metástasis más comunes se presentan en los pulmones, huesos e hígado. Las metástasis no contraindican la resección del tumor primario ya que su curso puede ser silencioso por mucho tiempo. Las metástasis ganglionares se hallan en el 30% de los casos. Igual que las óseas y esencialmente pulmonares, pueden aparecer 10 ó 20 años después del tumor primario. Aún éstas tienen una evolución lenta. Es un tumor radiosensible, aconsejándose la radioterapia postquirúrgica.
Tumores de alta malignidad
Se caracterizan por su rápido crecimiento e infiltración local habiendo un alto porcentaje de recidivas y metástasis precoces, tanto en ganglios locales como en pulmones, huesos, vísceras abdominales, cerebro y tejidos subcutáneos. Entre todas las variedades histológicas suman el 7% de las neoplasias salivales.
Adenocarcinoma:
Los adenocarcinomas originariamente se agruparon con el tumor de células acinares y con el carcinoma adenoquístico pero luego fue separado debido a su comportamiento e histología diferentes. Se presentan principalmente en las glándulas salivales menores, seguidas por la parótida, donde con frecuencia invade al nervio facial. Produce metástasis ganglionares y a distancia en el 50% de los casos. La sobrevida a cinco años se acerca al 30%. El grado de formación glandular es un criterio histológico para establecer el grado de malignidad. El subtipo adenocarcinoma polimorfo de bajo grado de malignidad, observado sólo en las glándulas salivales menores, tiene una lenta y benigna evolución.
Carcinoma epidermoide: es la variedad más maligna. En la parótida sólo corresponde entre el 0,3 y el 0,8% de los tumores. A su capacidad metastatizante se le suma su poder infiltrativo que lo fija rápidamente a piel y planos profundos, al mismo tiempo que invade precozmente el nervio
facial. Su asiento más frecuente es la glándula submaxilar, donde representa alrededor del 3,5% de los tumores y es más agresivo que en la parótida. Las metástasis ganglionares cervicales son infrecuentes y las distantes poco comunes. La sobrevida a cinco años es del 20%.
Carcinoma indiferenciado tiene características clínicas similares al anterior, con mayor tendencia a dar metástasis a distancia.
Carcinoma ex Adenoma pleomorfo: el adenoma pleomorfo se maligniza en el 2 al 5% de los casos, particularmente cuando recidiva. Se acompaña de metástasis ganglionares en el 15% de los casos cuando el cáncer se desarrolla primariamente sobre un adenoma pleomorfo, pero
alcanza el 40% en los cánceres implantados sobre una recidiva.

==Diagnóstico ==
La evaluación clínica es el primer paso diagnóstico, al mismo tiempo que el esencial. Habitualmente los tumores salivales son palpables antes que visibles. Un cáncer salival puede presentarse como una masa solitaria de crecimiento lento. El dolor episódico acompañado de tumefacción glandular sugiere un proceso inflamatorio o una obstrucción al flujo salivar antes que una neoplasia. El dolor continuo o el déficit nervioso son poco frecuentes y están siempre relacionados con un proceso maligno. El dolor se presenta entre el 10 y el 30% de los pacientes con cáncer de parótida, mientras que lo manifiestan solo el 7% de los enfermos con cáncer de la glándula submaxilar. La parálisis facial se observa en un 10 a 15% de los pacientes con tumores malignos de parótida. Las ulceraciones de la cavidad oral pueden corresponder a cáncer de las glándulas salivales menores. La palpación sola, aunque de gran ayuda, es insuficiente para diferenciar los tumores benignos de los malignos. El examinador debe estar advertido de la posibilidad de que la masa sea una metástasis de un tumor primario cutáneo, melanoma, cáncer escamoso o, más raramente, de una neoplasia distante. El linfoma también puede presentarse en primer lugar en la parótida. El examen físico debe incluir la inspección de la cavidad bucal y de la orofaringe. El oído, la nasofaringe, los nervios craneanos, el cuello y la piel local deben examinarse para detectar cualquier extensión del tumor.

==Medios de Diagnóstico==
Biopsia: es el estudio fundamental para la planificación terapéutica en cirugía oncológica. En el caso de las glándulas salivales mayores merece consideraciones especiales por la oportunidad y manera de practicarla. Biopsia por congelación: Tiene las mismas dificultades y posibilidades diagnósticas que en cualquier otra parte de la economía. Por lo general se identifican los diferentes tipos de tumores salivales. La mayoría de los problemas se presentan en algunos adenomas monomorfos y en los linfomas. Podrá solicitarse en el curso de una parotidectomía superficial ante la duda diagnóstica. Se emplea para determinar los márgenes de la resección en las neoplasias malignas. Para la submaxilar la pieza de biopsia debe ser la resección glandular total, independientemente del tipo histológico del tumor.

Biopsia incisional diferida: no tiene ninguna indicación en los tumores parotídeos o submaxilares. Solamente se justifica en algunos casos de hipertrofia o inflamaciones crónicas.

Biopsia escisional: en el caso de la parótida, la biopsia escisional mínima consiste en la parotidectomía superficial para los tumores del lóbulo superficial y la total para los del lóbulo profundo. Para la submaxilar la escisión consiste en la submaxilectomía.

Biopsia por punción: la biopsia por punción con aguja gruesa es de gran ayuda para diferenciar las neoplasias de las enfermedades no neoplásicas y las metástasis o los cánceres avanzados inoperables. No debe practicarse en los enfermos operables, en los que deberá seguirse el criterio anteriormente señalado.

Punción aspiración con aguja fina: la sensibilidad y especificidad de este método son suficientemente altas para justificar la aceptación que ha tenido en las últimas décadas como procedimiento diagnóstico preoperatorio. Sin embargo, su utilización sistemática en la práctica clínica es controvertida. Su indicación no se discute en las siguientes circunstancias:
1º Población infantil
2º Probabilidad de sialadenitis inflamatoria o autoinmune (enfermedad granulomatosa,
sialadenitis obstructiva, lesión linfoepitelial)
3º Lesión salival formando parte de un proceso generalizado (síndrome de Sjögren, quiste linfoepitelial en pacientes con HIV)

Imágenes: Las modernas técnicas de examen han cambiado sustancialmente la metodología de diagnóstico por imágenes de las glándulas salivales. Actualmente se pone énfasis en la ecografía, la tomografía computada y la resonancia magnética en vez de las radiografías y sialografías,
utilizadas ampliamente hasta hace unos 10 ó 15 años. Las distintas técnicas de imágenes definen la configuración de las glándulas salivales y de las lesiones que en ellas se desarrollan, aunque su utilidad es discutida en las masas superficiales, móviles y solitarias. En la literatura especializada no está establecido el rendimiento y las indicaciones precisas de cada método. La ecografía es un estudio simple y de bajo costo. Se pueden evaluar las glándulas salivales y las cadenas ganglionares yugugulocarotídeas. Casi todos los tumores salivales se manifiestan con imágenes ecográficas similares, sin poder determinarse con precisión diagnóstica la naturaleza del tumor, excepto sus características sólidas o quísticas. Los adenomas pleomorfos suelen ser hipoecoicos y bien delimitados. El tumor de Warthin es parecido, salvo la frecuente presencia de quistes y ocasional multiplicidad
de focos tumorales. Los carcinomas también son hipoecoicos y en la TAC son hiperdensos. El contraste iodado los tiñe en forma homogénea o heterogénea. En general, los procesos inflamatorios de las glándulas salivales son mejor evidenciados por TAC en tanto que los tumores se evalúan mejor con RM. En los niños y adolescentes con procesos inflamatorios o tumores superficiales se debe dar preferencia a la ecografía, para evitar la radiación. Se reserva la RM para estudiar los tumores profundos. Durante mucho tiempo utilizamos la TAC sistemáticamente en los cánceres de glándulas salivales mayores para una mejor estadificación. En una revisión que efectuamos en el año 1998 advertimos que en ningún caso la TAC mostró ganglios no detectados en el examen clínico. Por esta razón hemos dejado de utilizarla con esos fines y sólo la empleamos para valorar el tumor cuando se localiza en el lóbulo profundo o esté fijo a las estructuras vecinas, para evaluar las posibilidades de resección. Las masas del lóbulo profundo se definen muy bien en la TAC. En algunas circunstancias puede ser útil combinar el estudio con una sialografía (sialografía bajo TAC), pero esta modalidad de examen es de rara necesidad en la actualidad porque los cortes de 2 mm brindan suficiente información. El contraste endovenoso permite diferenciar las masas que se originan en el lóbulo profundo de la parótida de las que nacen en el espacio parafaríngeo, separadas por una banda adiposa. La TAC también tiene indicaciones para el estudio de las metástasis, sea para documentarlas o para efectuar punciones guiadas de las mismas. La invasión local se demuestra por ECO, TAC o RMN. En los últimos años se ha avanzado en la definición de las imágenes tumorales por RMN, pretendiéndose alcanzar un diagnóstico preciso del tipo de tumor. Por lo general los carcinomas de bajo grado tienen un contenido acuoso en su material seroso y mucoide, por lo que en la RMN emiten una señal hipointensa y se tornan hiperintensos en la ponderación del T2. Los carcinomas de alto grado de malignidad, en cambio, suelen ser de bajo contenido acuoso por lo que emiten bajas señales en la ponderación del T1 y del T2 celular.

Sialografía:
Ha sido el método más ampliamente empleado para estudiar la patología de las glándulas parótida y submaxilar hasta la aparición de la TAC. Todavía se mantiene como el medio más detallado para mostrar el sistema canalicular. Consiste en canular el conducto excretor de la glándula e inyectar un par de mililitros de sustancia de contraste (Iodolipol). Con el advenimiento y perfeccionamiento de la TAC, el procedimiento se ha refinado realizándolo con el estudio digital por sustracción. Sin embargo, en la actualidad hay pocas situaciones en las que es necesaria la realización de la sialografía ya que los cortes finos de la TAC brindan suficiente información sobre el sistema canalicular. La sialografía está contraindicada en los pacientes que tienen una infección activa de las glándulas o son alérgicos a la sustancia de contraste.
Centellograma: aunque este estudio brinda información específica en el tumor de Warthin y el
oncocitoma, tiene un limitado uso debido a que no influye en la toma de decisión terapéutica.

==Factores Pronósticos==

Tamaño del tumor: es reconocido como un importante factor pronóstico. En una revisión de Spiro y colaboradores la supervivencia a 5 años de pacientes con tumores de hasta 3 cm fue del 85%, en tanto que para los tumores de 3 a 6 cm fue del 67% y para los de más de 6 cm fue tan sólo del 14%. El pronóstico también es malo cuando el tumor invade la piel o los tejidos blando o el hueso.

Metástasis ganglionares: como en cualquier otro tumor de cabeza y cuello, afectan desfavorablemente el pronóstico. La glándula submaxilar es la que suele presentar mayor incidencia de metástasis ganglionares, seguida por la glándula parótida y las glándulas salivales menores. El porcentaje de metástasis ganglionares en las neoplasias malignas de las glándulas salivales es diferente según el tipo histológico.

Metástasis distante: las metástasis a distancia del carcinoma de la glándula parótida se halla en alrededor del 20% de los casos. La mayor incidencia corresponde al carcinoma adenoquístico y al indiferenciado. Los órganos más afectados son pulmón, hueso y encéfalo. Muchas veces las
metástasis aparecen después de los 5 años del tratamiento.

Estadio: según el tamaño, estado ganglionar y metástasis, se determina el estadio del tumor. Este, por sí mismo, determina el pronóstico del paciente pero también conviene considerar por separado otros factores que inciden sobre la supervivencia.

La parálisis del nervio facial asociada a un tumor parotídeo es signo inequívoco de neoplasia maligna y empobrece su pronóstico. En algunas estadísticas la supervivencia a 5 años alcanza apenas al 10% de los casos y a 10 años la mortalidad es del 100%. Otras series refieren una supervivencia de un 32,5% de estos enfermos. En nuestra casuística no hemos observado ninguna sobrevida de pacientes con carcinoma parotídeo y parálisis facial por más de 2 años. Los pacientes con dolor debido al tumor maligno salival suelen tener un peor pronóstico que aquellos asintomáticos.

[[Archivo:Paralisis_facial_por_tumor.jpg|miniaturadeimagen]]

Características histológicas: como ya lo hemos señalado, el pronóstico está relacionado con la agresividad del tumor. Las neoplasias de bajo grado de malignidad tienen índices de supervivencia a 5 años del 90%, mientras que las de alto grado de malignidad están alrededor del 20%. Solamente el carcinoma de células acinares y el mucoepidermoide de bajo grado tiene índices de supervivencia a 5 y 10 años comparables.
Localización: cabe esperar que los tumores que se presentan en las glándulas salivales menores tengan mayor probabilidad de ser malignos que los de la submaxilar y estos más que los que se localizan en la parótida.
Recidiva:es un factor que empobrece el pronóstico. En la glándula parótida se observan recidivas tumorales entre el 27 y 38% de los casos.
Sexo: se ha visto que las mujeres tienen una mejor supervivencia que los varones.

==Fuentes==
* Sitio Web: http://www.sld.cu/galerias/pdf/sitios/cirugiamaxilo/tumoresglandulassalivales.pdf
*Sitio Web: https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/001040.htm
* Sitio Web: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/cabeza-cuello/paciente/tratamiento-glandulas-salivales-pdq
*Sitio Web: http://www.msdmanuals.com/es/professional/trastornos-otorrinolaringol%C3%B3gico/tumores-de-la-cabeza-y-el-cuello/tumores-de-las-gl%C3%A1ndulas-salivales
*Sitio Web: http://seorl.net/PDF/cabeza%20cuello%20y%20plastica/148%20-%20PATOLOG%C3%8DA%20TUMORAL%20DE%20LAS%20GL%C3%81NDULAS%20SALIVARES.pdf?boxtype=pdf&g=false&s=false&s2=false&r=wide

[[Category:Medicina]][[Category: Diagnósticos_en_medicina]]

Seudorexia

2017-12-09T18:27:12Z

MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2:

{{Definición
|nombre= Seudorexia
|imagen=Pica.jpg
|concepto= Seudorexia o Pica. Deseo irresistible de comer o lamer sustancias no nutritivas.

|género=Medicina
}}
<div align="justify">

== Seudorexia o Pica ==
'''La pica''' es un trastorno de alimentación que se caracteriza por la ingestión de sustancias no alimentarias sin valor nutritivo de manera persistente y compulsiva. Este acto se considera inapropiado para el nivel de desarrollo y habitualmente está asociado con niños pequeños. Cuando ocurre en niños que tienen más de cinco años puede ser indicativo de una conducta inapropiada para la edad. Los trastornos de la conducta alimentaria son muy variados y afectan una gran parte de la población. Muchas personas pierden años de su vida y estos trastornos pueden llegar a ser incluso mortales. Dentro de la profesión médica, los trastornos de la conducta alimentaria están clínicamente definidos y diagnosticados según criterios específicos de diagnóstico.

==Características==
Los adultos que tienen el síndrome de pica a menudo tienen discapacidades intelectuales. El trastorno también está asociado con personas que tienen una deficiencia nutritiva, como una falta de hierro, y con mujeres embarazadas o individuos con otras enfermedades mentales.
Si sufres un trastorno obsesivo compulsivo (TOC) o un trastorno impulsivo, es más probable que puedas sufrir un trastorno de pica vinculado. Sin embargo, al igual que los individuos que sufren un TOC, las personas que tienen pica son a menudo conscientes de su conducta a pesar de ser comportamientos poco saludables e ilógicos. Los individuos que sufren este trastorno suelen comer sustancias como tierra, papel, tiza, heces, vidrio, papel, entre más cosas no alimentarias.

==Historia==
El término “pica” viene de la palabra latina que quiere decir “urraca”, la cual refiere al comportamiento extraño de los hábitos alimentarios de este pájaro. La urraca no demuestra una preferencia por comidas o sustancias no alimentarias.
En algunas culturas modernas la conducta de pica todavía ocurre de manera ritualista. En el siglo IXX en el sur de los estados unidos, este comportamiento era común entre los esclavos y esta práctica todavía está aceptada en algunas culturas.
También ha formado parte de ceremonias religiosas, creencias mágicas e intentos de curación. En muchas culturas la ingestión de arcilla se utiliza por sus propiedades medicinales, en algunas instancias para afectar los microorganismos en el intestino o para ayudar a aliviar espasmos internos.
En los años 1950 y 1960, esta práctica era tan común que se podían comprar bolsas de arcilla al lado de las paradas de autobús.

==Prevalencia de La Pica==
Es difícil establecer la prevalencia de este trastorno debido a las diferencias en su definición y la poca disposición de los pacientes a admitir este comportamiento así como la vergüenza de comunicar las ingestiones y antojos extraños.
Se cree que la pica disminuye con la edad. Por encima de los 12 años, sólo un estimado 10% de la población presenta este trastorno.
Si tu hijo presenta sintomatología de pica, no tienes porqué asustarte. Se observa con más frecuencia en niños entre el segundo y tercer año de vida. Normalmente a medida que tu hijo vaya creciendo, los comportamientos van disminuyendo. Pero si tiene más de dos años y aún tiene comportamientos de pica, la sintomatología ya se considera inapropiada para su nivel de desarrollo.
Cuando se trata de personas con discapacidades mentales, la incidencia de la pica varía según la edad, el CI, la medicación y las manifestaciones de comportamiento y apetito. Las investigaciones han demostrado que ocurre con más frecuencia en individuos que tienen entre 10 y 20 años.
==Factores de Riesgo==
Si vives en un entorno familiar estresante y caótico es más probable que desarrolles este trastorno. Más factores que deberías tener en cuenta para el desarrollo de este trastorno incluyen:
*Tener conductas adictivas o una adicción.
*Falta de una red de apoyo social.
*Privación maternal.
*Negligencia paternal.
*Embarazo.
*Tener una discapacidad intelectual/trastorno de desarrollo.
*Epilepsia.
*Daño cerebral.
La cultura es otro factor de riesgo. En países africanos la pica es más común entre mujeres y niños. En un estudio realizado en Nigeria, la incidencia de la pica en adolescentes y niños masculinos fue de entre un 25% y 46%.

==Causas==
Se desconoce la causa de la pica. Algunas de las hipótesis que existen para explicar el desarrollo de este trastorno incluyen factores de influencia cultural, un estatus socioeconómico bajo, trastornos psicológicos y otras enfermedades de deficiencia.
Teorías nutricionales
Estas teorías son las más comunes para explicar la aparición de la pica y se atribuyen a la deficiencia específica de minerales en el cuerpo, como el hierro y el zinc.
A pesar de que la malnutrición a menudo se diagnostica en el mismo momento que la pica, no se ha podido establecer un vínculo causal.
Teorías sensoriales y fisiológicas
Estas teorías se basan en las afirmaciones de muchos de los pacientes de que disfrutan del sabor, la textura o el olor de la sustancia que están ingiriendo.
Tanto la pica como la deficiencia de hierro y más problemas fisiológicos se han asociado con una actividad reducida del sistema dopaminérgico en el cerebro.
La dopamina es un neurotransmisor, o químico, que ayuda a transmitir mensajes entre las células. Es posible que los niveles anormalmente bajos de dopamina en el cerebro estén relacionados con el desarrollo de este trastorno.
Teoría neuropsiquiátrica
Hay evidencias de que ciertas lesiones cerebrales están asociadas con comportamientos de alimentación anormales.
Teorías psicosociales
Otro factor de desarrollo de este trastorno es un patrón de comportamiento similar a los trastornos de ansiedad, en los cuales la ingestión de sustancias no alimentarias se convierte en un método para aliviar el estrés.
Un estudio de un hombre adulto con un CI normal encontró que cuando él experimentaba un alto nivel de ansiedad y después ingería vidrio, decía sentir una reducción del nivel de ansiedad.

==Síntomas==
Los síntomas de la pica varían según la sustancia no alimentaria ingerida, pero a menudo los individuos con pica experimentan los mismos síntomas que un individuo anoréxico malnutrido. Estos síntomas incluyen la deficiencia mineral, las uñas y el pelo poco saludables y la pérdida de peso.
A continuación puedes ver algunos de los síntomas habitualmente asociados con algunas de las sustancias ingeridas:
*Ingesta de arena/tierra – dolor gástrico y sangrado ocasional.
*Morder hielo – desgaste anormal en los dientes.
*Ingesta de arcilla – estreñimiento.
*Tragar objetos metales – perforación intestinal.
*Ingesta de material fecal – enfermedades infecciosas.
*Ingesta de plomo – daño renal y retraso mental.
Los individuos con pica también tienen más riesgo de desarrollar problemas muy graves de salud como dolor abdominal, y la obstrucción intestinal y del colon.
[[Archivo:1037_128.jpg|miniaturadeimagen]]

==Diagnostico==
A menudo el diagnostico tiene lugar en la sala de urgencias de un hospital, cuando el niño o adolescente ya tiene desarrollado síntomas médicos provocados por la ingesta de estas sustancias. Pero para que el trastorno esté diagnosticado como un trastorno psiquiátrico, tiene que cumplir con unos criterios de diagnóstico específicos.
El DSM-5 es un manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales desarrollado por la Asociación Americana de Psiquiatría. Los criterios diagnósticos de la pica son los siguientes:
*Ingestión persistente de sustancias no nutritivas y no alimentarias durante un período mínimo de un mes.
*La ingestión de sustancias no nutritivas y no alimentarias, que son inapropiadas al grado del desarrollo del individuo.
*El comportamiento alimentario no forma parte de una práctica culturalmente aceptada o socialmente normativa.
*Si el comportamiento alimentario se produce en un contexto de otro trastorno mental ( p. ej., discapacidad intelectual, trastorno del espectro de autismo, esquizofrenia) o afección médica (incluido el embarazo), es suficientemente grave para justificar la atención clínica adicional.
Puede ser difícil de reconocer una persona que está sufriendo este trastorno cuando no existen complicaciones externas que señalan estos hábitos de alimentación. También los individuos pueden sentir vergüenza al contar estos hábitos a alguien, o puede ocurrir que el paciente no sea consciente de que su comportamiento es inapropiado.
Si sospechas que alguien que conoces pueda tener este trastorno, esta persona requerirá una valoración del médico donde se debería hacer una evaluación física minuciosa. Tendrán que hacer pruebas de sangre, estudiar los niveles de hierro, plomo, electrolitos y examinar el funcionamiento del hígado.
Pero a pesar de todas las evaluaciones clínicas, es imprescindible para el diagnóstico que el paciente (o el padre) admita su comportamiento. Es necesario que el médico pregunte directamente sobre los hábitos alimentarios y comportamientos de pica.
Cuando un padre sospecha que su niño tiene pica, pueden hacer un registro del juego en solitario del niño. Si existe sintomatología obsesiva o impulsiva en un paciente adulto o infantil, se recomienda hacer una evaluación de la sintomatología de la pica.

==Tratamiento==
En el caso de tener un diagnóstico de pica, la primera intervención puede ser educar al paciente sobre la nutrición y, en el caso de que se deba a una deficiencia de minerales, hacer una terapia de hierro o transfusiones para restablecer sus niveles.
Aunque la pica suele remitir con el tiempo, cuando la sintomatología perdura en el tiempo requerirá una intervención clínica para tratar el trastorno.
La pica es un trastorno que hasta hoy en día no ha recibido mucha atención de los investigadores. La terapia cognitiva-conductual y la terapia familiar se usan habitualmente para el tratamiento de los trastornos de alimentación.
Las intervenciones conductuales son eficaces en el tratamiento de niños con un trastorno de desarrollo. Los padres pueden ser educados sobre cómo supervisar a sus hijos durante el juego y a poner ciertas precauciones dentro de su hogar (P. ej., quitar pinturas con base de plomo) y en los entornos de juego (P. ej., recoger los heces de una mascota).
La terapia conductual aplicada es una de las terapias más eficaces para el tratamiento de la pica y se suele aplicar en aquellos individuos con discapacidades intelectuales o problemas conductuales, incluyendo individuos con autismo y otros trastornos.
La terapia conductual aplicada enseña nuevos comportamientos a través del refuerzo de conductas positivas y el castigo de comportamientos no deseados.
Aunque existen tratamientos para la pica, no existe uno estándar. Pocos estudios han intentado examinar la eficacia de tratamientos farmacéuticos, pero se está investigando la relación entre la pica y niveles muy bajos del neurotransmisor dopamina.
En algunos casos es necesario hacer una intervención quirúrgica para sacar objetos del tracto digestivo o para reparar lesiones de tejidos.
==Complicaciones==
Las complicaciones asociadas a la pica se pueden dividir en cinco grupos:
1. Toxicidad inherente.
2. Obstrucción.
3. Ingestión excesiva de calorías.
4. Privación nutricional.
5. Otros (parásitos y daño dental).
Las consecuencias clínicas de la pica pueden tener implicaciones amplias y muy serias. La intoxicación de plomo en niños puede llevar a un deterioro grave del desarrollo intelectual y físico. Además, complicaciones médicas agudas y crónicas pueden acabar en emergencias quirúrgicas.

==Curiosidades==
Aunque en la mayoría del mundo occidental la pica es considerada como un trastorno psiquiátrico muy serio, en algunas culturas se considera que la sintomatología de la pica es normal e incluso terapéutico.
En Uganda, por ejemplo, los suelos están disponibles para su compra e ingestión.
También se ha visto que la ingesta de hielo está más vinculada a la deficiencia de hierro, y es lo más consistentemente susceptible a la terapia de hierro.

==Fuentes==
* Rose, Edward, Porcerelli John, and Neal Anne Victoria. “Pica: Common but Commonly Missed.” Journal of the American Board of Medicine 13 (2000): 353-58. Accessed September 11, 2015
*Sitio Web: http://www.eatingdisorders.org.au/eating-disorders/what-is-an-eating-disorder/classifying-eating-disorders/dsm-5#pica
* Sitio Web: https://www.lifeder.com/pica
*Sitio Web: https://prezi.com/ure3afdfo02e/seudorexia-o-pica
*Sitio Web: http://americanpregnancy.org/es/pregnancy-health/unusual-cravings-pica

[[Category:Medicina]][[Category: Diagnósticos_en_medicina]]

Seudorexia

2017-12-09T18:26:44Z

MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2:

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|concepto= Seudorexia o Pica. Deseo irresistible de comer o lamer sustancias no nutritivas.

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== Seudorexia o Pica ==
'''La pica''' es un trastorno de alimentación que se caracteriza por la ingestión de sustancias no alimentarias sin valor nutritivo de manera persistente y compulsiva. Este acto se considera inapropiado para el nivel de desarrollo y habitualmente está asociado con niños pequeños. Cuando ocurre en niños que tienen más de cinco años puede ser indicativo de una conducta inapropiada para la edad. Los trastornos de la conducta alimentaria son muy variados y afectan una gran parte de la población. Muchas personas pierden años de su vida y estos trastornos pueden llegar a ser incluso mortales. Dentro de la profesión médica, los trastornos de la conducta alimentaria están clínicamente definidos y diagnosticados según criterios específicos de diagnóstico.

==Características==
Los adultos que tienen el síndrome de pica a menudo tienen discapacidades intelectuales. El trastorno también está asociado con personas que tienen una deficiencia nutritiva, como una falta de hierro, y con mujeres embarazadas o individuos con otras enfermedades mentales.
Si sufres un trastorno obsesivo compulsivo (TOC) o un trastorno impulsivo, es más probable que puedas sufrir un trastorno de pica vinculado. Sin embargo, al igual que los individuos que sufren un TOC, las personas que tienen pica son a menudo conscientes de su conducta a pesar de ser comportamientos poco saludables e ilógicos. Los individuos que sufren este trastorno suelen comer sustancias como tierra, papel, tiza, heces, vidrio, papel, entre más cosas no alimentarias.

==Historia==
El término “pica” viene de la palabra latina que quiere decir “urraca”, la cual refiere al comportamiento extraño de los hábitos alimentarios de este pájaro. La urraca no demuestra una preferencia por comidas o sustancias no alimentarias.
En algunas culturas modernas la conducta de pica todavía ocurre de manera ritualista. En el siglo IXX en el sur de los estados unidos, este comportamiento era común entre los esclavos y esta práctica todavía está aceptada en algunas culturas.
También ha formado parte de ceremonias religiosas, creencias mágicas e intentos de curación. En muchas culturas la ingestión de arcilla se utiliza por sus propiedades medicinales, en algunas instancias para afectar los microorganismos en el intestino o para ayudar a aliviar espasmos internos.
En los años 1950 y 1960, esta práctica era tan común que se podían comprar bolsas de arcilla al lado de las paradas de autobús.

==Prevalencia de La Pica==
Es difícil establecer la prevalencia de este trastorno debido a las diferencias en su definición y la poca disposición de los pacientes a admitir este comportamiento así como la vergüenza de comunicar las ingestiones y antojos extraños.
Se cree que la pica disminuye con la edad. Por encima de los 12 años, sólo un estimado 10% de la población presenta este trastorno.
Si tu hijo presenta sintomatología de pica, no tienes porqué asustarte. Se observa con más frecuencia en niños entre el segundo y tercer año de vida. Normalmente a medida que tu hijo vaya creciendo, los comportamientos van disminuyendo. Pero si tiene más de dos años y aún tiene comportamientos de pica, la sintomatología ya se considera inapropiada para su nivel de desarrollo.
Cuando se trata de personas con discapacidades mentales, la incidencia de la pica varía según la edad, el CI, la medicación y las manifestaciones de comportamiento y apetito. Las investigaciones han demostrado que ocurre con más frecuencia en individuos que tienen entre 10 y 20 años.
==Factores de Riesgo==
Si vives en un entorno familiar estresante y caótico es más probable que desarrolles este trastorno. Más factores que deberías tener en cuenta para el desarrollo de este trastorno incluyen:
*Tener conductas adictivas o una adicción.
*Falta de una red de apoyo social.
*Privación maternal.
*Negligencia paternal.
*Embarazo.
*Tener una discapacidad intelectual/trastorno de desarrollo.
*Epilepsia.
*Daño cerebral.
La cultura es otro factor de riesgo. En países africanos la pica es más común entre mujeres y niños. En un estudio realizado en Nigeria, la incidencia de la pica en adolescentes y niños masculinos fue de entre un 25% y 46%.

==Causas==
Se desconoce la causa de la pica. Algunas de las hipótesis que existen para explicar el desarrollo de este trastorno incluyen factores de influencia cultural, un estatus socioeconómico bajo, trastornos psicológicos y otras enfermedades de deficiencia.
Teorías nutricionales
Estas teorías son las más comunes para explicar la aparición de la pica y se atribuyen a la deficiencia específica de minerales en el cuerpo, como el hierro y el zinc.
A pesar de que la malnutrición a menudo se diagnostica en el mismo momento que la pica, no se ha podido establecer un vínculo causal.
Teorías sensoriales y fisiológicas
Estas teorías se basan en las afirmaciones de muchos de los pacientes de que disfrutan del sabor, la textura o el olor de la sustancia que están ingiriendo.
Tanto la pica como la deficiencia de hierro y más problemas fisiológicos se han asociado con una actividad reducida del sistema dopaminérgico en el cerebro.
La dopamina es un neurotransmisor, o químico, que ayuda a transmitir mensajes entre las células. Es posible que los niveles anormalmente bajos de dopamina en el cerebro estén relacionados con el desarrollo de este trastorno.
Teoría neuropsiquiátrica
Hay evidencias de que ciertas lesiones cerebrales están asociadas con comportamientos de alimentación anormales.
Teorías psicosociales
Otro factor de desarrollo de este trastorno es un patrón de comportamiento similar a los trastornos de ansiedad, en los cuales la ingestión de sustancias no alimentarias se convierte en un método para aliviar el estrés.
Un estudio de un hombre adulto con un CI normal encontró que cuando él experimentaba un alto nivel de ansiedad y después ingería vidrio, decía sentir una reducción del nivel de ansiedad.

==Síntomas==
Los síntomas de la pica varían según la sustancia no alimentaria ingerida, pero a menudo los individuos con pica experimentan los mismos síntomas que un individuo anoréxico malnutrido. Estos síntomas incluyen la deficiencia mineral, las uñas y el pelo poco saludables y la pérdida de peso.
A continuación puedes ver algunos de los síntomas habitualmente asociados con algunas de las sustancias ingeridas:
*Ingesta de arena/tierra – dolor gástrico y sangrado ocasional.
*Morder hielo – desgaste anormal en los dientes.
*Ingesta de arcilla – estreñimiento.
*Tragar objetos metales – perforación intestinal.
*Ingesta de material fecal – enfermedades infecciosas.
*Ingesta de plomo – daño renal y retraso mental.
Los individuos con pica también tienen más riesgo de desarrollar problemas muy graves de salud como dolor abdominal, y la obstrucción intestinal y del colon.
[[Archivo:1037_128.jpg|miniaturadeimagen]]

==Diagnostico==
A menudo el diagnostico tiene lugar en la sala de urgencias de un hospital, cuando el niño o adolescente ya tiene desarrollado síntomas médicos provocados por la ingesta de estas sustancias. Pero para que el trastorno esté diagnosticado como un trastorno psiquiátrico, tiene que cumplir con unos criterios de diagnóstico específicos.
El DSM-5 es un manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales desarrollado por la Asociación Americana de Psiquiatría. Los criterios diagnósticos de la pica son los siguientes:
*Ingestión persistente de sustancias no nutritivas y no alimentarias durante un período mínimo de un mes.
*La ingestión de sustancias no nutritivas y no alimentarias, que son inapropiadas al grado del desarrollo del individuo.
*El comportamiento alimentario no forma parte de una práctica culturalmente aceptada o socialmente normativa.
*Si el comportamiento alimentario se produce en un contexto de otro trastorno mental ( p. ej., discapacidad intelectual, trastorno del espectro de autismo, esquizofrenia) o afección médica (incluido el embarazo), es suficientemente grave para justificar la atención clínica adicional.
Puede ser difícil de reconocer una persona que está sufriendo este trastorno cuando no existen complicaciones externas que señalan estos hábitos de alimentación. También los individuos pueden sentir vergüenza al contar estos hábitos a alguien, o puede ocurrir que el paciente no sea consciente de que su comportamiento es inapropiado.
Si sospechas que alguien que conoces pueda tener este trastorno, esta persona requerirá una valoración del médico donde se debería hacer una evaluación física minuciosa. Tendrán que hacer pruebas de sangre, estudiar los niveles de hierro, plomo, electrolitos y examinar el funcionamiento del hígado.
Pero a pesar de todas las evaluaciones clínicas, es imprescindible para el diagnóstico que el paciente (o el padre) admita su comportamiento. Es necesario que el médico pregunte directamente sobre los hábitos alimentarios y comportamientos de pica.
Cuando un padre sospecha que su niño tiene pica, pueden hacer un registro del juego en solitario del niño. Si existe sintomatología obsesiva o impulsiva en un paciente adulto o infantil, se recomienda hacer una evaluación de la sintomatología de la pica.

==Tratamiento==
En el caso de tener un diagnóstico de pica, la primera intervención puede ser educar al paciente sobre la nutrición y, en el caso de que se deba a una deficiencia de minerales, hacer una terapia de hierro o transfusiones para restablecer sus niveles.
Aunque la pica suele remitir con el tiempo, cuando la sintomatología perdura en el tiempo requerirá una intervención clínica para tratar el trastorno.
La pica es un trastorno que hasta hoy en día no ha recibido mucha atención de los investigadores. La terapia cognitiva-conductual y la terapia familiar se usan habitualmente para el tratamiento de los trastornos de alimentación.
Las intervenciones conductuales son eficaces en el tratamiento de niños con un trastorno de desarrollo. Los padres pueden ser educados sobre cómo supervisar a sus hijos durante el juego y a poner ciertas precauciones dentro de su hogar (P. ej., quitar pinturas con base de plomo) y en los entornos de juego (P. ej., recoger los heces de una mascota).
La terapia conductual aplicada es una de las terapias más eficaces para el tratamiento de la pica y se suele aplicar en aquellos individuos con discapacidades intelectuales o problemas conductuales, incluyendo individuos con autismo y otros trastornos.
La terapia conductual aplicada enseña nuevos comportamientos a través del refuerzo de conductas positivas y el castigo de comportamientos no deseados.
Aunque existen tratamientos para la pica, no existe uno estándar. Pocos estudios han intentado examinar la eficacia de tratamientos farmacéuticos, pero se está investigando la relación entre la pica y niveles muy bajos del neurotransmisor dopamina.
En algunos casos es necesario hacer una intervención quirúrgica para sacar objetos del tracto digestivo o para reparar lesiones de tejidos.
==Complicaciones==
Las complicaciones asociadas a la pica se pueden dividir en cinco grupos:
1. Toxicidad inherente.
2. Obstrucción.
3. Ingestión excesiva de calorías.
4. Privación nutricional.
5. Otros (parásitos y daño dental).
Las consecuencias clínicas de la pica pueden tener implicaciones amplias y muy serias. La intoxicación de plomo en niños puede llevar a un deterioro grave del desarrollo intelectual y físico. Además, complicaciones médicas agudas y crónicas pueden acabar en emergencias quirúrgicas.

==Curiosidades==
Aunque en la mayoría del mundo occidental la pica es considerada como un trastorno psiquiátrico muy serio, en algunas culturas se considera que la sintomatología de la pica es normal e incluso terapéutico.
En Uganda, por ejemplo, los suelos están disponibles para su compra e ingestión.
También se ha visto que la ingesta de hielo está más vinculada a la deficiencia de hierro, y es lo más consistentemente susceptible a la terapia de hierro.

==Fuentes==
* Rose, Edward, Porcerelli John, and Neal Anne Victoria. “Pica: Common but Commonly Missed.” Journal of the American Board of Medicine 13 (2000): 353-58. Accessed September 11, 2015
*Sitio Web: http://www.eatingdisorders.org.au/eating-disorders/what-is-an-eating-disorder/classifying-eating-disorders/dsm-5#pica
* Sitio Web: https://www.lifeder.com/pica
*Sitio Web: https://prezi.com/ure3afdfo02e/seudorexia-o-pica
*Sitio Web: http://americanpregnancy.org/es/pregnancy-health/unusual-cravings-pica

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Seudorexia

2017-12-09T18:23:17Z

MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2: /* Seudorexia o Pica */

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== Seudorexia o Pica ==
'''La pica''' es un trastorno de alimentación que se caracteriza por la ingestión de sustancias no alimentarias sin valor nutritivo de manera persistente y compulsiva. Este acto se considera inapropiado para el nivel de desarrollo y habitualmente está asociado con niños pequeños. Cuando ocurre en niños que tienen más de cinco años puede ser indicativo de una conducta inapropiada para la edad. Los trastornos de la conducta alimentaria son muy variados y afectan una gran parte de la población. Muchas personas pierden años de su vida y estos trastornos pueden llegar a ser incluso mortales. Dentro de la profesión médica, los trastornos de la conducta alimentaria están clínicamente definidos y diagnosticados según criterios específicos de diagnóstico.

==Características==
Los adultos que tienen el síndrome de pica a menudo tienen discapacidades intelectuales. El trastorno también está asociado con personas que tienen una deficiencia nutritiva, como una falta de hierro, y con mujeres embarazadas o individuos con otras enfermedades mentales.
Si sufres un trastorno obsesivo compulsivo (TOC) o un trastorno impulsivo, es más probable que puedas sufrir un trastorno de pica vinculado. Sin embargo, al igual que los individuos que sufren un TOC, las personas que tienen pica son a menudo conscientes de su conducta a pesar de ser comportamientos poco saludables e ilógicos. Los individuos que sufren este trastorno suelen comer sustancias como tierra, papel, tiza, heces, vidrio, papel, entre más cosas no alimentarias.

==Historia==
El término “pica” viene de la palabra latina que quiere decir “urraca”, la cual refiere al comportamiento extraño de los hábitos alimentarios de este pájaro. La urraca no demuestra una preferencia por comidas o sustancias no alimentarias.
En algunas culturas modernas la conducta de pica todavía ocurre de manera ritualista. En el siglo IXX en el sur de los estados unidos, este comportamiento era común entre los esclavos y esta práctica todavía está aceptada en algunas culturas.
También ha formado parte de ceremonias religiosas, creencias mágicas e intentos de curación. En muchas culturas la ingestión de arcilla se utiliza por sus propiedades medicinales, en algunas instancias para afectar los microorganismos en el intestino o para ayudar a aliviar espasmos internos.
En los años 1950 y 1960, esta práctica era tan común que se podían comprar bolsas de arcilla al lado de las paradas de autobús.

==Prevalencia de La Pica==
Es difícil establecer la prevalencia de este trastorno debido a las diferencias en su definición y la poca disposición de los pacientes a admitir este comportamiento así como la vergüenza de comunicar las ingestiones y antojos extraños.
Se cree que la pica disminuye con la edad. Por encima de los 12 años, sólo un estimado 10% de la población presenta este trastorno.
Si tu hijo presenta sintomatología de pica, no tienes porqué asustarte. Se observa con más frecuencia en niños entre el segundo y tercer año de vida. Normalmente a medida que tu hijo vaya creciendo, los comportamientos van disminuyendo. Pero si tiene más de dos años y aún tiene comportamientos de pica, la sintomatología ya se considera inapropiada para su nivel de desarrollo.
Cuando se trata de personas con discapacidades mentales, la incidencia de la pica varía según la edad, el CI, la medicación y las manifestaciones de comportamiento y apetito. Las investigaciones han demostrado que ocurre con más frecuencia en individuos que tienen entre 10 y 20 años.
==Factores de Riesgo==
Si vives en un entorno familiar estresante y caótico es más probable que desarrolles este trastorno. Más factores que deberías tener en cuenta para el desarrollo de este trastorno incluyen:
*Tener conductas adictivas o una adicción.
*Falta de una red de apoyo social.
*Privación maternal.
*Negligencia paternal.
*Embarazo.
*Tener una discapacidad intelectual/trastorno de desarrollo.
*Epilepsia.
*Daño cerebral.
La cultura es otro factor de riesgo. En países africanos la pica es más común entre mujeres y niños. En un estudio realizado en Nigeria, la incidencia de la pica en adolescentes y niños masculinos fue de entre un 25% y 46%.

==Causas==
Se desconoce la causa de la pica. Algunas de las hipótesis que existen para explicar el desarrollo de este trastorno incluyen factores de influencia cultural, un estatus socioeconómico bajo, trastornos psicológicos y otras enfermedades de deficiencia.
Teorías nutricionales
Estas teorías son las más comunes para explicar la aparición de la pica y se atribuyen a la deficiencia específica de minerales en el cuerpo, como el hierro y el zinc.
A pesar de que la malnutrición a menudo se diagnostica en el mismo momento que la pica, no se ha podido establecer un vínculo causal.
Teorías sensoriales y fisiológicas
Estas teorías se basan en las afirmaciones de muchos de los pacientes de que disfrutan del sabor, la textura o el olor de la sustancia que están ingiriendo.
Tanto la pica como la deficiencia de hierro y más problemas fisiológicos se han asociado con una actividad reducida del sistema dopaminérgico en el cerebro.
La dopamina es un neurotransmisor, o químico, que ayuda a transmitir mensajes entre las células. Es posible que los niveles anormalmente bajos de dopamina en el cerebro estén relacionados con el desarrollo de este trastorno.
Teoría neuropsiquiátrica
Hay evidencias de que ciertas lesiones cerebrales están asociadas con comportamientos de alimentación anormales.
Teorías psicosociales
Otro factor de desarrollo de este trastorno es un patrón de comportamiento similar a los trastornos de ansiedad, en los cuales la ingestión de sustancias no alimentarias se convierte en un método para aliviar el estrés.
Un estudio de un hombre adulto con un CI normal encontró que cuando él experimentaba un alto nivel de ansiedad y después ingería vidrio, decía sentir una reducción del nivel de ansiedad.

==Síntomas==
Los síntomas de la pica varían según la sustancia no alimentaria ingerida, pero a menudo los individuos con pica experimentan los mismos síntomas que un individuo anoréxico malnutrido. Estos síntomas incluyen la deficiencia mineral, las uñas y el pelo poco saludables y la pérdida de peso.
A continuación puedes ver algunos de los síntomas habitualmente asociados con algunas de las sustancias ingeridas:
*Ingesta de arena/tierra – dolor gástrico y sangrado ocasional.
*Morder hielo – desgaste anormal en los dientes.
*Ingesta de arcilla – estreñimiento.
*Tragar objetos metales – perforación intestinal.
*Ingesta de material fecal – enfermedades infecciosas.
*Ingesta de plomo – daño renal y retraso mental.
Los individuos con pica también tienen más riesgo de desarrollar problemas muy graves de salud como dolor abdominal, y la obstrucción intestinal y del colon.
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==Diagnostico==
A menudo el diagnostico tiene lugar en la sala de urgencias de un hospital, cuando el niño o adolescente ya tiene desarrollado síntomas médicos provocados por la ingesta de estas sustancias. Pero para que el trastorno esté diagnosticado como un trastorno psiquiátrico, tiene que cumplir con unos criterios de diagnóstico específicos.
El DSM-5 es un manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales desarrollado por la Asociación Americana de Psiquiatría. Los criterios diagnósticos de la pica son los siguientes:
*Ingestión persistente de sustancias no nutritivas y no alimentarias durante un período mínimo de un mes.
*La ingestión de sustancias no nutritivas y no alimentarias, que son inapropiadas al grado del desarrollo del individuo.
*El comportamiento alimentario no forma parte de una práctica culturalmente aceptada o socialmente normativa.
*Si el comportamiento alimentario se produce en un contexto de otro trastorno mental ( p. ej., discapacidad intelectual, trastorno del espectro de autismo, esquizofrenia) o afección médica (incluido el embarazo), es suficientemente grave para justificar la atención clínica adicional.
Puede ser difícil de reconocer una persona que está sufriendo este trastorno cuando no existen complicaciones externas que señalan estos hábitos de alimentación. También los individuos pueden sentir vergüenza al contar estos hábitos a alguien, o puede ocurrir que el paciente no sea consciente de que su comportamiento es inapropiado.
Si sospechas que alguien que conoces pueda tener este trastorno, esta persona requerirá una valoración del médico donde se debería hacer una evaluación física minuciosa. Tendrán que hacer pruebas de sangre, estudiar los niveles de hierro, plomo, electrolitos y examinar el funcionamiento del hígado.
Pero a pesar de todas las evaluaciones clínicas, es imprescindible para el diagnóstico que el paciente (o el padre) admita su comportamiento. Es necesario que el médico pregunte directamente sobre los hábitos alimentarios y comportamientos de pica.
Cuando un padre sospecha que su niño tiene pica, pueden hacer un registro del juego en solitario del niño. Si existe sintomatología obsesiva o impulsiva en un paciente adulto o infantil, se recomienda hacer una evaluación de la sintomatología de la pica.

==Tratamiento==
En el caso de tener un diagnóstico de pica, la primera intervención puede ser educar al paciente sobre la nutrición y, en el caso de que se deba a una deficiencia de minerales, hacer una terapia de hierro o transfusiones para restablecer sus niveles.
Aunque la pica suele remitir con el tiempo, cuando la sintomatología perdura en el tiempo requerirá una intervención clínica para tratar el trastorno.
La pica es un trastorno que hasta hoy en día no ha recibido mucha atención de los investigadores. La terapia cognitiva-conductual y la terapia familiar se usan habitualmente para el tratamiento de los trastornos de alimentación.
Las intervenciones conductuales son eficaces en el tratamiento de niños con un trastorno de desarrollo. Los padres pueden ser educados sobre cómo supervisar a sus hijos durante el juego y a poner ciertas precauciones dentro de su hogar (P. ej., quitar pinturas con base de plomo) y en los entornos de juego (P. ej., recoger los heces de una mascota).
La terapia conductual aplicada es una de las terapias más eficaces para el tratamiento de la pica y se suele aplicar en aquellos individuos con discapacidades intelectuales o problemas conductuales, incluyendo individuos con autismo y otros trastornos.
La terapia conductual aplicada enseña nuevos comportamientos a través del refuerzo de conductas positivas y el castigo de comportamientos no deseados.
Aunque existen tratamientos para la pica, no existe uno estándar. Pocos estudios han intentado examinar la eficacia de tratamientos farmacéuticos, pero se está investigando la relación entre la pica y niveles muy bajos del neurotransmisor dopamina.
En algunos casos es necesario hacer una intervención quirúrgica para sacar objetos del tracto digestivo o para reparar lesiones de tejidos.
==Complicaciones==
Las complicaciones asociadas a la pica se pueden dividir en cinco grupos:
1. Toxicidad inherente.
2. Obstrucción.
3. Ingestión excesiva de calorías.
4. Privación nutricional.
5. Otros (parásitos y daño dental).
Las consecuencias clínicas de la pica pueden tener implicaciones amplias y muy serias. La intoxicación de plomo en niños puede llevar a un deterioro grave del desarrollo intelectual y físico. Además, complicaciones médicas agudas y crónicas pueden acabar en emergencias quirúrgicas.

==Curiosidades==
Aunque en la mayoría del mundo occidental la pica es considerada como un trastorno psiquiátrico muy serio, en algunas culturas se considera que la sintomatología de la pica es normal e incluso terapéutico.
En Uganda, por ejemplo, los suelos están disponibles para su compra e ingestión.
También se ha visto que la ingesta de hielo está más vinculada a la deficiencia de hierro, y es lo más consistentemente susceptible a la terapia de hierro.

==Fuentes==
* Rose, Edward, Porcerelli John, and Neal Anne Victoria. “Pica: Common but Commonly Missed.” Journal of the American Board of Medicine 13 (2000): 353-58. Accessed September 11, 2015
*Sitio Web: http://www.eatingdisorders.org.au/eating-disorders/what-is-an-eating-disorder/classifying-eating-disorders/dsm-5#pica
* Sitio Web: https://www.lifeder.com/pica
*Sitio Web: https://prezi.com/ure3afdfo02e/seudorexia-o-pica
*Sitio Web: http://americanpregnancy.org/es/pregnancy-health/unusual-cravings-pica

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Usuario:MilenaRuizCristia JovenClubcmgSantaCruz 2

2017-12-07T15:13:47Z

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