Aripiprazol

Aripiprazol Se utiliza en el tratamiento de la esquizofrenia Presentación farmacéutica Tabletas Vía de administración VO Grupo Terapéutico Antipsicótico

Aripiprazol (ARI). Fármaco antipsicótico que reune las propiedades de ser un agonista parcial de los receptores D2 de la dopamina y 5HT1a de la serotonina y un antagonista de los receptores 5HT2a de la serotonina. Se utiliza en el tratamiento de la esquizofrenia.

Características generales

El aripiprazol es un derivado de quinolinona cuyo mecanismo de acción, como el de otros fármacos antipsicóticos, es desconocido. Se ha propuesto que la eficacia de ARI en esquizofrenia está mediada a través de una combinación agonista parcial de los receptores D2 de la dopamina y 5HT1a de la serotonina y antagonista de los receptores 5HT2a de la serotonina. Se ha propuesto que la eficacia de aripiprazol en la esquizofrenia es mediada a través de una combinación del agonismo parcial de los receptores D2 de la dopamina y 5-HT1A de la serotonina y el antagonismo de los receptores 5-HT2 de la serotonina. Aripiprazol mostró una gran afinidad por los receptores D2 y D3 de la dopamina, 5-HT1A y 5-HT2A de la serotonina y una afinidad moderada por los receptores D4 de la dopamina, 5-HT2C y 5-HT7 de la serotonina, a1-adrenérgicos y H1 de la histamina. Aripiprazol también mostró una afinidad de unión moderada para los sitios de recaptación de serotonina y una afinidad muy baja por los receptores muscarínicos. Aripiprazol mostró propiedades antagonistas en modelos animales de hiperactividad dopaminérgica y propiedades agonistas en modelos animales de hipoactividad dopaminérgica. La interacción con otros receptores diferentes a la dopamina y la serotonina puede explicar algunos de los otros efectos clínicos de aripiprazol. Posee la siguiente Nomenclatura IUPAC: 7-[4-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]butoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona

Archivo:Aripiprazole.jpg

Estuctura química del fármaco.

Fórmula química

C₂₃H₂₇Cl₂sub>N₃O₂

Toxicidad

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, carcinogenicidad y toxicidad en la reproducción no revelaron ningún riesgo especial para el ser humano. Se observaron efectos toxicológicamente significativos sólo a dosis o exposiciones que excedían los límites de dosificación o de exposición máximos en humanos, indicando que estos efectos fueron limitados o sin relevancia clínica. Estos incluían: toxicidad adrenocortical dosis dependiente (acumulación del pigmento lipofuscina y/o pérdida de células parenquimales) en ratas después de 104 semanas entre 20 y 60 mg/kg/día (3 a 14 veces el AUC en el estado estacionario de la dosis máxima recomendada en humanos) y aumento de los carcinomas adrenocorticales y de la combinación de adenomas/carcinomas adrenocorticales en ratas hembras a 60 mg/kg/día (14 veces el AUC media en el estado estacionario de la dosis máxima recomendada para humanos). Un hallazgo adicional fue el de la colelitiasis como consecuencia de la precipitación de conjugados de sulfato de hidroximetabolitos de aripiprazol en la bilis de monos después de una dosificación oral repetida de 25 a 125 mg/kg/día (1 a 3 veces el AUC media en niveles estables de la dosis clínicamente recomendada ó 16 a 81 veces la dosis máxima recomendada en humanos en mg/m2). Sin embargo, las concentraciones de los conjugados de sulfato de hidroxiaripiprazol en la bilis humana a la dosis máxima propuesta, 30 mg al día, no superaban el 6% de las concentraciones encontradas en la bilis de monos en el estudio de 39 semanas, estando muy por debajo (6%) de sus límites de solubilidad in vitro. Basándose en los resultados de una serie completa de ensayos estándar de genotoxicidad, el aripiprazol se consideró no genotóxico. El aripiprazol no redujo la fertilidad en estudios de toxicidad reproductiva. Se ha observado toxicidad en el desarrollo, incluidos retraso en la osificación fetal dosis-dependiente y posibles efectos teratógenos en ratas, con exposiciones de dosis subterapéuticas (basadas en AUC) y en conejos con exposiciones de dosis 3 a 11 veces el AUC media en niveles estables de la dosis clínica máxima recomendada. Se produjo toxicidad maternal a dosis similares que las encontradas para la toxicidad de desarrollo.

Farmacocinética

• La vida media de eliminación de aripiprazol es alrededor de 75 horas. Las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzan 14 días después de administrar la primera dosis. La acumulación de aripiprazol es predecible con dosis múltiples. En estado de equilibrio la farmacocinética de aripiprazol es proporcional a la dosis. No hay variación diurna de la disposición de aripiprazol y de su metabolito activo, el OPC-14857. Este metabolito predominante en el plasma humano, el OPC-14857, tiene una afinidad similar por los receptores D2 que el compuesto madre.
• Absorción: Aripiprazol se absorbe bien después de la administración oral de Aripiprazol, y las concentraciones máximas en plasma ocurren de 3 a 5 horas después de dar la dosis. La biodisponibilidad oral absoluta de la formulación de la tableta de Aripiprazol es de 87%. La biodisponibilidad de aripiprazol no se afecta con la administración de alimentos.
• Distribución: Aripiprazol se distribuye ampliamente, el volumen de distribución promedio es de 4.9 l/kg. En concentraciones terapéuticas, aripiprazol se une a las proteínas del suero en más del 99%, principalmente a la albúmina. Aripiprazol no alteró la farmacocinética ni la farmacodinamia de la warfarina unida firmemente a la proteína, lo que indica que no ocurrió desplazamiento de la warfarina, desde las proteínas.
• Metabolismo: Aripiprazol sufre un mínimo metabolismo presistémico. Aripiprazol se metaboliza extensamente en el hígado mediante múltiples vías de biotransfor­mación y experimenta mínimo metabolismo presistémico. Aripiprazol se metaboliza principalmente mediante tres vías de biotransformación: deshidrogenación, hidroxi­lación y N-desalquilación. De acuerdo con estudios in vitro, las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 son las responsables de la deshidrogenación y la hidroxilación de aripiprazol y la N-desalquilación es catalizada por la enzima CYP3A4. Aripiprazol es la mitad predominante del fármaco en la circulación sistémica. En estado de equilibrio, el metabolito activo OPC-14857 representa alrededor de 39% del área bajo la curva de aripiprazol en el plasma.
• Eliminación: Después de una sola dosis oral de aripiprazol marcado con [C14], aproximadamente, 27% y 60% de la radiactividad administrada se recupero en la orina y en las heces, respectivamente. Menos del 1% del aripiprazol, fue excretado sin cambios en la orina y aproximadamente 18% de la dosis oral fue recuperada sin cambio en las heces. La depuración total de aripiprazol del cuerpo es de 0.7 ml/min/kg, la cual se lleva a cabo principalmente en el hígado.

Indicaciones

El Aripiprazol está indicado para el tratamiento de los episodios agudos de esquizofrenia y para el mantenimiento de la mejoría clínica con una terapia continua y de los trastornos esquizoafectivos.

Efectos adversos

• Insomnio
• Agitación
• Ansiedad
• Dolor de cabeza
• Vértigo
• Acatisia
• Somnolencia/sedación
• Temblor
• Trastorno extrapiramidal
• Visión borrosa
• Náuseas
• Vómitos
• Dispepsia
• Estreñimiento
• Hipersecreción salivar
• Fatiga.
• Taquicardia
• Hipotensión ortostática

Contraindicaciones

Está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad al aripiprazol o a cualquiera de sus excipientes.

• Advertencias:Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría en las condiciones clínicas del paciente puede tomar algunos días o semanas. Los pacientes deben monitorizarse estrechamente durante este periodo.
• Suicidio: La posibilidad de un intento de suicidio es inherente a las enfermedades psiquiátricas, por lo que la vigilancia cercana de los pacientes de alto riesgo debe acompañar al tratamiento farmacológico. La prescripción de Aripiprazol deberá hacerse por la menor cantidad de tabletas que permita un buen manejo del paciente, con el propósito de disminuir el riesgo de una sobredosis.
• Discinesia tardía: El riesgo de discinesia tardía se incre­menta con la exposición a largo plazo en el tratamiento antipsicótico, si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente que ingiere Aripiprazol, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. Estos síntomas pueden sufrir un deterioro temporal o incluso un empeoramiento, después de la suspensión del tratamiento.
• Síndrome neuroléptico maligno: Se ha reportado un complejo de síntomas potencialmente fatales al cual se le ha denominado síndrome neuroléptico maligno (SNM), que se asocia con la administración de los fármacos antipsicóticos, entre los cuales se incluye el aripiprazol. Las manifestaciones clínicas del SNM son: hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad autónoma (pulso o presión arterial irregulares, taquicardia, diaforesis y arritmia cardiaca). Otros signos que también se pueden presentar son la elevación de la creatinina-fosfocinasa, mioglobinuria (rabdomió­lisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos o síntomas indicativos de SNM, o se presenta con fiebre inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, todos los medicamentos antipsicóticos, incluyendo a Aripiprazol, deben ser suspendidos.
• Convulsiones: Al igual que con otros fármacos antipsicóticos, aripiprazol se debe administrar con cautela en los pacientes con antecedentes de crisis convulsivas o en condiciones asociados a éstas.
• Hipotensión ortostática: Debido a su potencial antagonismo a los receptores a1-adrenérgicos, el aripiprazol puede asociarse con hipotensión ortostática. La incidencia de reacciones adversas asociadas con hipotensión ortostática en los estudios clínicos de corto plazo controlados con placebo incluyó: hipotensión ortostática (placebo, 0.7%; aripiprazol, 1.8%); mareo o aturdimiento ortostático (placebo, 0.7%; aripiprazol, 0.7%); y síncope (placebo, 0.7%; aripiprazol, 0.6%). La hipotensión ortostática ocurrió en 1.3% (55/4199) de los pacientes tratados con aripiprazol durante los estudios clínicos previos a la comercialización. Aripiprazol debe administrarse con cautela en los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto del miocardio o de cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca o trastornos de la conducción), enfermedad vascular cerebral o en condiciones que puedan predisponer a los pacientes a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia y el tratamiento con medicamentos antihipertensivos).
• Regulación de la temperatura corporal: Se ha atribuido a los agentes antipsicóticos la disrupción de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura central. Se aconseja tener cuidado cuando se prescribe aripiprazol a los pacientes que experimentan algunas condiciones que pueden contribuir a una elevación de la temperatura corporal central, por ejemplo, el ejercicio extenuante, la exposición al calor extremo, la ingestión de medicación concomitante con actividad anticolinérgica o alguna condición que pueda conducir a la deshidratación.
• Disfagia: Los trastornos de la motilidad del esófago y la aspiración han sido asociados al consumo de los fármacos antipsicóticos. El aripiprazol y otros fármacos antipsicóticos deben administrarse con precaución en los pacientes que tienen riesgo de neumonía por aspiración.

Precauciones

• Embarazo: no existen estudios bien controlados de aripiprazol en mujeres embarazadas. Se debe asesorar a los pacientes para que notifiquen a su médico si se embarazan o si intentan embarazarse durante el tratamiento con aripiprazol. Debido a que la experiencia en humanos es limitada, Aripiprazol se debe usar en el embarazo, sólo si el beneficio esperado justifica el potencial riesgo para el feto.
• Trabajo de parto y parto: No se conoce el efecto de aripiprazol sobre el trabajo de parto y el parto.
• Lactancia: aunque aripiprazol se excretó en la leche de las ratas durante la lactación, no se conoce si aripiprazol o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Se recomienda que las mujeres que reciben aripiprazol no amamanten.
• Efecto sobre la capacidad de manejar o al operar maquinaria: Al igual que con otros antipsicóticos, se debe tener precaución cuando se maneje maquinaria riesgosa, incluyendo a los vehículos de motor, hasta que exista una certeza razonable de que aripiprazol no tiene ningún efecto sobre ésta.
• Alteración de los resultados de pruebas de laboratorio: una comparación entre grupos de aripiprazol y de placebo en la proporción de pacientes que experimentaron cambios clínicos potencialmente significativos de los parámetros de laboratorio de rutina, no mostró diferencias médicamente importantes.
• Carcinogénesis, Teratogénesis, alteración de la fertilidad y toxicidad en Animales: los datos preclínicos de seguridad no revelaron riesgos especiales para los humanos, basándose en los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, carcinogenicidad o de toxicidad durante la reproducción y el desarrollo. Efectos toxicológicamente significativos fueron observados sólo con dosis que excedieron suficientemente la máxima dosis en humanos, lo que indicó que su relevancia en el uso clínico es limitada.

Los efectos observados incluyeron: toxicidad adrenocortical dosis-dependiente (acumulación del pigmento de lipofucsina y/o la pérdida de células del parén­quima) en ratas, después de 104 semanas con dosis de 20 a 60 mg/kg/día (6.5 a 19 veces la dosis máxima recomendada en humanos sobre un cálculo de mg/m2) y un incremento en los carcinomas adrenocorticales y de la combinación de carcinomas/adenomas adrenocorticales en ratas hembras con dosis de 60 mg/kg/día (19.5 veces la dosis máxima recomendada en humanos, sobre un cálculo de mg/m2). Además, se observaron colelitos (concreciones y cálculos biliares) formados en la bilis de monos, como consecuencia de la precipitación de conjugados de sulfato de los hidroxi-metabolitos de aripiprazol, después de dosis orales repetidas de 25 a 125 mg/kg/día (16 a 81 veces la dosis máxima recomendada en humanos, sobre un cálculo de mg/m2). Dado que ocurre un metabolismo presistémico considerablemente menor en humanos que en monos, las concentraciones de conjugados de sulfato de hidroxi-aripiprazol en la bilis humana a dosis clínicas de 30 mg por día, fueron sustancialmente menores a las concentraciones en la bilis que se encontraron en los monos y estuvieron muy por debajo de sus límites de solubilidad in vitro. Aripiprazol no es genotóxico basándose en el peso de la evidencia de todo un rango de pruebas genotóxicas estándar que evalúan el daño y reparación del DNA, mutaciones de genes y daño en los cromosomas. Aripiprazol no afectó la fertilidad y no fue teratogénico en los estudios animales de toxicidad durante la reproducción. Hallazgos similares a otros agentes antipsicóticos, como retardo en el crecimiento y desarrollo fetal y neonatal y, decremento en la supervivencia de las crías, se observaron con dosis tóxicas maternas.

Fuentes

• www.vademecum.es. Consultado el 5 de septiembre de 2012.
• www.iqb.es. Consultado el 5 de septiembre de 2012.
• www.ispch.cl. Consultado el 5 de septiembre de 2012.
• www.gencat.cat.

Consultado el 5 de septiembre de 2012.

• www.medizzine.com. Consultado el 5 de septiembre de 2012.