Cisplatino
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Cisplatino. Es un compuesto formado por la unión del platino rodeado por 4 ligandos, 2 grupos amino y 2 iones cloro. Es estable en el medio extracelular; actúa como un agente alquilante.
Sumario
Descripción
Mecanismo de acción: atraviesa de manera fácil la membrana celular por difusión pasiva; es un agente electrofílico, que actúa específicamente durante la fase S (síntesis de ADN) del ciclo celular. Reacciona con átomos nucleofílicos de las bases nucleicas, para formar puentes intercatenarios e intracatenarios en la doble hélice de ADN y provoca interferencias importantes en los procesos de transcripción, así como replicación del ADN. Además, y en menor extensión, cisplatino inhibe la síntesis proteica y la síntesis de ARN. Su unión a proteínas nucleares o citoplasmáticas puede tener efectos citotóxicos.
Indicaciones
Neoplasias malignas hematológicas: enfermedad de Hodgkin y linfomas no Hodgkin. Tumores sólidos: cáncer de vejiga, cerebro, cuello uterino, esófago, estómago, de cabeza y cuello, pulmonar de células pequeñas y no pequeñas, pleura, de ovario, nasofaringe, tumores de células germinales, tumores adrenales, de endometrio, de canal anal, de pene, de mama, osteosarcomas y coriocarcinomas.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad conocida a las sales de platino. Pacientes con depresión de la médula ósea, daño renal moderado o severo, alteraciones auditivas preexistentes, presencia de infecciones generalizadas, inmunosuprimidos o deshidratados.
Precauciones
LM: se excreta en la leche humana, se recomienda suspender la lactancia materna durante la administración del fármaco. Carcinogenicidad: grupo de riesgo 2 A. El cisplatino produce nefrotoxicidad acumulativa, que se potencia por los antibióticos aminoglucósidos. Se recomienda evaluar los valores de creatinina sérica y el aclaramiento de la misma antes de iniciar el tratamiento y antes de comenzar cada aplicación subsecuente. Deben vigilarse los electrólitos séricos y el volumen de la diuresis. Los pacientes deben recibir adecuada hidratación (con diuréticos o sin ellos) previo a la administración del cisplatino y hasta 24 h después. Se recomienda la prehidratación con solución fisiológica y solución glucosada al 5 % previo a la administración de cisplatino, para disminuir el riesgo de nefrotoxicidad. La toxicidad renal acumulativa suele ser severa. Los pacientes ancianos pueden ser más susceptibles a la neuropatía periférica y a la nefrotoxicidad.
Se deben realizar periódicamente los controles hematológicos, así como de la función hepática. Las toxicidades relacionadas con la dosis son: mielosupresión, náusea y vómitos. La ototoxicidad es más pronunciada en los niños y se manifiesta fundamentalmente por tinnitus, pérdida de la audición de alta frecuencia y ocasionalmente, sordera. La neuropatía severa y posiblemente irreversible puede ocurrir con dosis más altas que las recomendadas. Cuando se administran infusiones secuenciales con taxanos, estos deben ser administrados antes al cisplatino, para incrementar la eficacia y disminuir la mielosupresión. Se debe evitar el contacto de cisplatino con las agujas que contengan aluminio, ya que puede provocar la formación de precipitados. Las reacciones alérgicas tipo anafilactoides se pueden controlar mediante la administración de: epinefrina, antihistamínicos y corticoides.
Reacciones adversas
Frecuentes: náuseas y vómitos agudos y retardados (potencial emetógeno muy alto), mielosupresión con leucopenia (nadir entre 14 y 23 días), trombocitopenia (nadir entre 18 y 23 días), ototoxicidad, incremento de las enzimas hepáticas, anomalías del audiograma, anemia, trastornos electrolíticos, neurotoxicidad (usualmente neuropatía periférica), alopecia ligera y nefrotoxicidad. Ocasionales: toxicidad vascular, rash, intolerancia a la glucosa, diarrea, pancreatitis, estomatitis, hiperuricemia, calambres musculares, neuropatía autonómica, mielopatía dorsal, percepción alterada del color, neuritis óptica y papiledema. Raras: hipersensibilidad, toxicidad vestibular, arritmia cardiaca, bradicardia, convulsiones, disminución de la agudeza visual, visión borrosa, flebitis, síndrome hemolítico urémico, síndrome de secreción inadecuada de ADH y leucemias, como segundos tumores.
Interacciones
Disminuye los niveles plasmáticos de anticonvulsivos como la fenitoína, carbamazepina y valproato de sodio. No debe administrarse cisplatino y vacunas de virus vivos. Algunos medicamentos ototóxicos y nefrotóxicos como los aminoglucósidos (gentamicina, kanamicina, amikacina y estreptomicina) pueden incrementar el riesgo de nefrotoxicidad y ototoxicidad.
No administrar junto con antigotosos. La administración concomitante con anfotericina B puede aumentar el riesgo de nefrotoxicidad. En esquemas de combinación al fluouracilo suelen incrementar el riesgo de cardiotoxicidad. La administración de esquemas que contengan metotrexato después de haber administrado esquemas con cisplatino puede aumentar la toxicidad renal.
Posología
Las dosis son muy variables y dependen de la enfermedad a tratar, de las condiciones del paciente y el uso concomitante de radiaciones ionizantes y otros citotóxicos. En el adulto, las dosis casi siempre empleadas son: 50-100 mg/m² cada 3 semanas; 20 mg/m² en los días 1-5 cada 3 semanas. En niños, las dosis generalmente empleadas son: 35-75 mg/m² cada 2-3 semanas o 50-100 mg/m² cada 21-28 días; 15-20 mg/m² por 5 días cada 3-4 semanas.
No deberá exceder la dosis de 100 mg/m² por ciclo (tanto para niños como adultos), excepto en protocolos específicos que deben ser supervisados estrechamente por los médicos de mayor experiencia. En estos protocolos se prefiere el uso de nefroprotectores como la amifostina. El especialista deberá realizar las modificaciones de la dosis del medicamento en relación con la toxicidad hematológica y renal.
Propiedades farmacocinéticas
No se absorbe por VO, debe ser administrada por vía parenteral. Después de su infusión IV, el cisplatino se distribuye rápidamente a los tejidos y alcanza las concentraciones más altas en el hígado, próstata y riñones, es algo más bajas en la vejiga, músculos, testículos, páncreas y bazo, aunque también se distribuye en el intestino delgado y grueso, corazón, pulmón, ganglios linfáticos, tiroides, vesícula, timo, útero, ovarios, cerebro y cerebelo. El cisplatino se ha detectado en los tejidos por más de 6 meses después de la última dosis. Se une hasta 90 % a proteínas plasmáticas; tiene una escasa difusión al SNC.
Metabolismo no enzimático. Es inactivado en el interior de las células y en el torrente sanguíneo por los grupos sulfidrilos; se une de forma covalente al glutation y al tiosulfato. La excreción es predominantemente renal (± 90 %) y cerca de 25 % de la dosis suministrada se excreta en las primeras 24 h. La disfunción renal aumenta el período de eliminación del fármaco. El aclaramiento renal del cisplatino se correlaciona mucho con la tasa de filtrado glomerular pretratamiento. El aumento de la diuresis no modifica la eliminación renal del cisplatino, pero reduce las concentraciones de los metabolitos tóxicos inactivos. Solo un pequeño porcentaje del total del platino se excreta por la bilis/heces fecales. La vida media de eliminación es casi 20 min y su eliminación trifásica, la última es de 24 h.
Tratamiento de la sobredosis aguda y efectos adversos graves
La sobredosificación aguda con cisplatino puede implicar fallo renal, hepático, sordera, toxicidad ocular, incluso desprendimiento de retina, mielosupresión significativa, náuseas y vómitos intratables, deshidratación intensa y/o neuritis. Puede ser fatal. No existe antídoto específico. La hemodiálisis muy temprana (hasta 4 h después de la sobredosis) tiene poco efecto para remover las sales de platino del organismo, ya que este tiene alta afinidad por las proteínas plasmáticas, por tanto, la sobredosis de cisplatino debe incluir dentro de las medidas generales: hidratación vigorosa, antieméticos, antibióticos, entre otros. El resto del tratamiento dependerá de las manifestaciones clínicas que se presenten.
Información básica al paciente
Evitar las inmunizaciones, a no ser que el médico las apruebe. Mantener hidratación adecuada (no menor que 3 L/día). Evitar el contacto con personas que tengan alguna infección activa. Los pacientes deben ser informados que la mayoría de las toxicidades relacionadas con el cisplatino están vinculadas con las toxicidades renales, gastrointestinales, neurológicas y hematológicas. Deben consultar a su médico de asistencia ante los síntomas siguientes: fiebre, náuseas y vómitos severos, neuritis intensa o síntomas sugestivos de insuficiencia renal. Se recomienda evitar el uso de cisplatino durante el primer trimestre de embarazo debido al potencial mutagénico y teratogénico. No se recomienda su uso durante el período de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben evitar embarazos.
