Farmacocinética

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Farmacocinética

Farmacocinética Estudia la evolución de los fármacos en el organismo en función del tiempo y de la dosis. Trata dinámica y cuantitativamente los procesos de liberación, absorción, distribución, metabolismo y eliminación del fármaco y la interrelación entre los mismos.

ABSORCION

Cuando un fármaco se administra por una vía diferente de la intravenosa debe ser absorbido para poder acceder a la circulación sistémica y posteriormente a los tejidos. La absorción de un fármaco y su llegada a la circulación sistémica depende de factores tales como: características de la forma farmacéutica, vía de administración, de factores biológicos y de los distintos fenómenos de degradación que puedan sufrir antes de alcanzar la circulación sistémica.

Características de la forma farmacéutica.

Las características de la forma farmacéutica administrada (solución, polvo, cápsulas, comprimidos, tamaño de las partículas, tipo de excipiente o el mismo proceso de fabricación), condicionan la liberación del fármaco en el lugar de administración y, en consecuencia, la cantidad y velocidad de su absorción.

Vías de administración enterales

La vía oral es la forma de administración de fármacos más frecuente en virtud de la comodidad y eficacia de su utilización. Al igual que para los nutrientes, el intestino delgado es el lugar donde se absorben la mayor parte de los fármacos administrados por esta vía. Las propiedades que determinan su gran capacidad de absorción son la enorme superficie de la mucosa y la presencia de un epitelio a través del cual los fluidos pasan con facilidad en respuesta a diferencias osmóticas causadas por la presencia de alimentos. El estómago apenas juega un papel en la absorción de fármacos, incluso para aquéllos que son ácidos débiles y, por lo tanto, están en forma no ionizada y solubles en lípidos al pH gástrico, ya que la superficie de absorción es pequeña y el periodo de vaciamiento gástrico rápido. Los fármacos de carácter básico y otras sustancias liposolubles al pH intestinal se absorben sobre todo en los tractos altos del intestino delgado. El colon es capaz de absorber fármacos y, de hecho, muchas formulaciones de liberación sostenida probablemente son absorbidas a este nivel.

  • La vía oral es una forma de administrar fármacos fácil y segura, permitiendo la autoadministración, siendo bien aceptada por el paciente. Existe una ventaja añadida; en caso de sobredosificación accidental o voluntaria puede evacuarse el fármaco si no ha transcurrido mucho tiempo desde la ingestión.

El proceso de absorción por esta vía es más lento que por vía intravenosa, lo que puede suponer un inconveniente en situaciones de urgencia. La necesidad de colaboración del paciente es una desventaja que en ocasiones puede ser obviada mediante la introducción del fármaco a través de una sonda nasogástrica. Otros inconvenientes de esta vía de administración es el fenómeno de primer paso en fármacos con altas tasas de extracción hepática, la aparición de emesis por irritación de la mucosa gastrointestinal, la destrucción de algunos fármacos por la acción del pH o enzimas digestivas, la irregularidad de la absorción en función de factores fisiopatológicos tales como la presencia de alimentos, el vaciamiento gástrico, etc.

  • La vía sublingual es otra vía de administración enteral. A través de la mucosa oral el fármaco pasa a la circulación sistémica evitando el primer paso hepático.

Sólo los fármacos en forma no ionizada al pH de la saliva se absorben de forma sustancial por esta vía. La vía rectal también evita, parcialmente, el primer paso hepático, pero la absorción es más irregular, pudiendo ser además irritante para la mucosa rectal e incómoda su aplicación.

Vías de administración parenterales

Las principales vías parenterales son la intravenosa, la intramuscular y la subcutánea. El concepto habitual de administración parenteral es el de aquélla que, no siendo enteral, tiene como destino el acceso del fármaco a la circulación sistémica. Otras formas de administración a través de mucosas e incluso de piel también están destinadas a facilitar el acceso del fármaco al plasma.

  • La vía intravenosa permite la introducción directa del fármaco en la sangre, consiguiendo rapidez de acción y buen control de los niveles plasmáticos.
  • La vía intramuscular proporciona, por regla general, una absorción más rápida que las vías oral y subcutánea, dependiendo la velocidad de absorción de la forma farmaceútica (naturaleza del solvente, pH, liposolubilidad, etc.) y el flujo sanguíneo en el sitio de administración.

Vía respiratoria

Se emplea para la administración de gases anestésicos, líquidos volátiles, moléculas liposolubles de elevada tensión de vapor, anestésicos locales y diversos aerosoles. La velocidad de absorción depende de la concentración del fármaco en el aire inspirado, de la frecuencia respiratoria, de la perfusión pulmonar y de la solubilidad en la sangre.

Vía tópica

Entre las vías de administración tópica están incluidas la vía cutánea y las vías conjuntival y genitourinaria. Aunque destinadas en la mayoría de los casos a ejercer efectos farmacológicos locales, no debe despreciarse la posible absorción sistémica por estas vías, y, por lo tanto, la posibilidad de aparición de efectos tóxicos sistémicos.

Factores biológicos que condicionan la absorción.

La absorción es tanto más rápida cuanto mayor y más prolongado es el contacto del fármaco con la superficie de absorción. Se puede señalar que, la superficie, el espesor de la membrana, el flujo sanguíneo en la zona de absorción, el pH del medio y la motilidad gastrointestinal son algunos de los factores que influyen en la absorción. La absorción de un fármaco también depende de características individuales (variabilidad interindividual), fisiológicas (recién nacido, embarazo, anciano), yatrogénicas (interacciones medicamentosas) y patológicas (enfermedades gastrointestinales, insuficiencia cardíaca, shock, etc.).

Paso de fármacos a través de membranas.

Los mecanismos por los que un fármaco se mueve a través de las membranas del organismo, tanto para su entrada como para su eliminación, son esencialmente tres: difusión, filtración y transporte de membrana mediado por transportadores. Los principios que rigen el paso de fármacos a través de membranas están implicados en los fenómenos de absorción, distribución y de eliminación. La difusión es el mecanismo más importante mediante el cual los fármacos penetran y se distribuyen por el organismo. Se refiere a la tendencia que tiene cualquier sustancia a moverse desde áreas de mayor concentración a las de menor concentración. No requiere energía y por lo tanto no es saturable ni se puede inhibir por la presencia de otras sustancias. La difusión de una molécula a través de una membrana celular depende en primer lugar de la superficie de intercambio, del coeficiente de partición lípido-agua si el fármaco no es un electrolito y de las diferencias de pH a través de la membrana y de su pka en el caso de los compuestos iónicos.

Distribución

Una vez que el fármaco alcanza la circulación sistémica se distribuye hacia los tejidos y a otros fluidos. La velocidad y extensión de la distribución depende fundamentalmente de las características fisicoquímicas del fármaco, de las características de las membranas que debe atravesar y de su unión a proteínas plasmáticas y tisulares.

Unión a proteínas

En la sangre las moléculas de los fármacos pueden ir disueltas en el plasma (fracción libre del fármaco), unidas a algunas células (en especial hematíes) y fijadas a proteínas plasmáticas. La albúmina es la principal proteína plasmática que puede interactuar con los fármacos. Su molécula tiene una carga neta negativa al pH de la sangre, presentando una gran capacidad con una baja afinidad para muchos fármacos básicos. Existen dos puntos de la molécula que ligan fármacos ácidos con una gran afinidad, pero la capacidad es menor. Otras proteínas plasmáticas capaces de unirse a fármacos son las lipoproteínas (para bases débiles y sustancias no ionizables liposolubles) y la alfa-glicoproteína (alguna base débil). Cada fármaco circula unido a proteínas en una determinada proporción. La importancia de esta relación estriba en que la fracción libre del fármaco es la que pasa las membranas celulares, interactúa con el receptor para ejercer su acción farmacológica y la que sufre los procesos de eliminación, por lo que influye sobre la intensidad y la duración de la acción farmacológica. Sin embargo, existe un equilibrio dinámico entre ambas fracciones, que se mantiene en casi toda circunstancia.

Distribución en los tejidos

Sólo la fracción del fármaco libre se distribuye por el organismo, a través de los capilares y a favor de gradientes de concentración. Un factor limitante del paso del fármaco a los tejidos lo constituye la morfología de la pared capilar, la limitación es máxima en los capilares del Sistema Nervioso Central y mínima en el sinusoide hepático. La distribución en los tejidos varía en función de factores como el flujo sanguíneo, ya que la concentración del fármaco será mayor en órganos bien vascularizados frente a los poco irrigados. Algunas regiones poseen peculiares características de paso de fármacos, como el SNC, el globo ocular, la circulación fetal y las secreciones exocrinas (leche, saliva, lágrimas, etc.), o de especial afinidad por algún tipo de fármaco (p.e. hueso y tetraciclinas).

Paso de fármacos al Sistema Nervioso Central.

Los fármacos entran al SNC a través de la circulación capilar y el líquido cefalorraquídeo (LCR). El endotelio capilar junto con la vaina astrocítica forman la barrera hematoencefálica (BHE) que confiere especial resistencia al paso de fármacos que penetran fundamentalmente por difusión pasiva.

Eliminación

El organismo tiene la capacidad de deshacerse de las sustancias externas eliminándolas directamente cuando esto es posible (excreción), o bien después de transformarlas en sustancias que pueden ser excretadas más fácilmente (metabolismo).

Metabolismo de fármacos

Metabolismo es el término general empleado para denominar las distintas transformaciones químicas que ocurren en el organismo encaminadas, sobre todo, a reducir la liposolubilidad y la actividad biológica de los fármacos. En general, las moléculas polares son fácilmente excretadas por el riñón sin necesidad de ser sometidas a cambios químicos; por el contrario, las moléculas solubles en lípidos necesitan ser metabolizadas en sustancias más polares antes de ser eliminadas por la orina, ya que, aunque éstas sean filtradas por el glomérulo, escapan a la excreción al ser fácilmente reabsorbidas. La transformación de fármacos en metabolitos conlleva, en la mayoría de los casos, una pérdida total de actividad biológica. No obstante, existen fármacos que precisan de una transformación metabólica para convertirse en el verdadero principio activo (profármacos), y fármacos con metabolitos activos. Aunque el hígado es el lugar donde se llevan a cabo la mayor parte de las reacciones de biotransformación a través de los sistemas enzimáticos del retículo endoplásmico liso, en otros tejidos, como pulmón, riñón, intestino o sangre están presentes estos sistemas, en cantidades menores, pudiendo metabolizar también fármacos. Clásicamente, las reacciones químicas de biotransformación se clasifican en dos subgrupos:

  • Reacciones de Fase I: Encaminadas a proporcionar sustancias más polares. Cuantitativamente la más importante es la de oxidación. La mayoría de las reacciones oxidativas son llevadas a cabo por las isoenzimas denominadas citocromo-P450.
  • Reacciones de Fase II: Denominadas también de conjugación o de síntesis, en las que un fármaco o metabolito se une con un sustrato endógeno. Ambos tipos de reacciones se pueden dar de forma simultánea o consecutiva, de manera que el compuesto original da lugar a varios metabolitos con distintos grados de actividad.

Excreción de fármacos

  • Excreción renal: Al igual que con moléculas endógenas, los procesos implicados en la excreción renal de un fármaco o metabolito son: la filtración glomerular, la secreción tubular activa y la reabsorción tubular pasiva.

La cantidad de fármaco que llega a la luz tubular por filtración depende de la velocidad de filtración glomerular y de la fracción de fármaco libre. Una vez en el interior tubular los fármacos pueden ser reabsorbidos pasivamente en función de su liposolubilidad e ionización. A nivel tubular también existen transportadores de fármacos que pueden reabsorber o secretar fármacos activamente de forma muy eficiente al aclarar fármaco unido a proteínas.

  • Excreción fecal y biliar: Parte del fármaco administrado por vía oral puede ser eliminado con las heces si ha permanecido en el intestino como fármaco no reabsorbido.

En el hígado hay un sistema de transporte activo para ácidos y uno para bases, similar al existente en el túbulo renal proximal.

  • Excreción pulmonar: El pulmón es la mayor vía de eliminación y de absorción de los anestésicos volátiles. En los demás fármacos juega un papel menor.

FARMACOCINETICA CLINICA.

La Farmacocinética Clínica constituye una ciencia de carácter multidisciplinar y de un gran interés sanitario, cuyo principal objetivo en la práctica asistencial es la individualización posológica u optimización de los tratamientos farmacológicos, a fin de alcanzar la máxima eficacia terapéutica con la mínima incidencia de efectos adversos.

El objetivo de la farmacocinética clínica es el estudio de los procesos de disposición de los fármacos en el hombre, su modificación en determinadas situaciones fisiopatológicas y clínicas, así como sus implicaciones posológicas y terapéuticas. La monitorización de fármacos con escaso margen de seguridad que conduce, entre otros objetivos, a la individualización de la posología permite la aplicación de los principios farmacocinéticos a la práctica rutinaria de la terapéutica. Métodos específicos como la cinética de poblaciones y la estadística bayesiana contribuyen poderosamente a incrementar la precisión en la estimación individualizada de la farmacocinética y la posología.

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