Inmunodeficiencias de linfocitos T, B y combinadas (T-B)

Inmunodeficiencias de linfocitos T, B y combinadas (T-B) Concepto: Es el diagnóstico de tres formas de esta enfermedad por déficit de las moléculas HLA, presentadoras de Ags.

Inmunodeficiencias de linfocitos T, B y combinadas (T-B) . Se han diagnosticado tres formas de esta enfermedad por déficit de las moléculas HLA, presentadoras de Ags. El déficit de una de las dos clases y el déficit de ambas clases.

Deficiencia de HLA clase I

Durante el proceso de presentación antigénica a las células TCD8, las células presentadoras degradan el ag en el citoplasma y los fragmentos son transportados al retículo endoplásmico, en lo cual interviene el heterodímero TAP formado por dos subunidades TAP1/ TAP2 (bombeador de los péptidos hacia el RE para el ensamblaje de las moléculas HLA de clase I).

Esta ID se caracteriza por la ausencia de expresión de HLA clase I, producto de mutaciones del gen que codifica la proteína TAP 2, provocando así la ausencia del complejo transportador.

El número de células CD8 está disminuido (a consecuencia de la falta de selección tímica), aunque su actividad citotóxica es normal; al contrario de las células NK que son normales en número pero afuncionales.

Deficiencia de HLA II

Esta es una ID autosómica recesiva a causa de un defecto en la expresión de las moléculas HLA de clase II (DP,DQ y DR) en las células presentadoras de antígeno y, por tanto, existe una disminución de las respuestas celular y humoral del sistema inmune.

La mayoría de los pacientes mueren antes del tercer año de vida, pues no existe la presentación antigénica a los linfocitos CD4+, que se encuentran grandemente disminuidos como consecuencia de la ausencia de la selección tímica.

Han sido definidos 3 defectos genéticos que afectan a proteínas reguladoras de la transcripción de los genes HLA clase II: RFX5 (factor regulador X5) en el cromosoma 1 (1q21); RFXAP (proteína asociada al factor regulador X) en el cromosoma 13 y CIITA (transactivador de clase II) en el cromosoma 16 (16p13.1-2), las cuales participan en la unión a secuencias de ADN conservadas, localizadas en la región promotora de estos genes.

Por alteraciones en la activación y diferenciación - deficiencia de CD3

Esta ID se caracteriza por la expresión o función defectuosa del complejo receptor de células T (TCR)por las mutaciones en los genes que codifican las cadenas CD3γ y CD3ε localizados en el cromosoma 11. Existe una disminución de los linfocitos T asociada al defecto en la expresión y función del receptor de las células T. Esta ID se caracteriza por infecciones recurrentes de origen bacteriano, viral o fúngico. El defecto se localiza en el gen que codifica la proteína tirosinkinasa ZAP-70 localizado en el cromosoma 2, esta proteína está asociada a la cadena zeta (z) del complejo TcR/CD3 lo que provoca una señalización defectuosa mediada por el complejo TCR.

Estos pacientes tienen las células CD4+ en valores normales aunque no son funcionales. Las células CD8+ están disminuidas, lo que sugiere que este gen está asociado con la selección tímica de las células CD8+ y con la transducción de señales de las células CD4+.

Deficiencias de IL-2Rγ

Es la ID combinada severa más frecuente (50 al 60% del total) que se hereda ligada al cromosoma X (Xq13.1-13.3); el defecto está dado por las mutaciones del gen de la cadena γ del receptor de la interleucina (IL)-2; cadena que forma parte también de otras citocinas como, INF γ, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15, lo que provoca la síntesis defectuosa de estas citocinas (en algunos casos por defectos en la transcripción). La falta de la formación del receptor de alta afinidad para la IL-2 impide la expansión clonal de células CD4+, la maduración de las células CD8+, la maduración tímica de los linfocitos T, la activación de las células NK y la proliferación de las células B. Existe una relación con un enlace inadecuado del factor nuclear de células T activadoras (NF-AT).

Deficiencia de Jak-3

Esta ID está asociada con la cadena γ del receptor de IL-2 donde se encuentra una proteína tirosinkinasa Jak-3 que está involucrada en la transmisión de señales de activación mediada por este receptor.

Hiper IgM ligada cromosoma X

Los pacientes se caracterizan por presentar una deficiencia marcada de las IgG, IgA e IgE séricas con una concentración media o elevada de los valores de IgM e IgD. El 70% de los casos se hereda ligado al cromosoma X y los restantes de forma autosómica recesiva. El defecto genético está localizado en el gen que codifica la molécula CD154 (CD40L) en el cromosoma X (Xq26).

Esta molécula CD154 se encuentra en las células T CD4+ activadas, los monocitos, los mastocitos, los eosinófilos y los basófilos. En su unión con el CD40 expresado en las células B permite la diferenciación y cambio de isotipos en la producción de Igs, para que la célula B productora de IgM pase a ser productora de IgG e IgA.

En la mayoría de los casos no hay CD154 en las célulasT o se expresa una proteína mutante no funcional, en ellos la clínica es menos severa.

Deficiencia de CD95 (déficit de Apo 1 / Fas)

ID caracterizada por alteraciones fenotípicas o funcionales de la proteína CD95, originada por mutaciones puntuales en el gen que codifica esta proteína. Su ausencia impide la muerte celular programada (apoptosis), que se desarrolla de manera normal en el timo y sangre periférica, lo que origina linfocitosis, aumento de células dobles negativas CD4-CD8- (de hasta el 70%) y una supervivencia anormal de las células B.

Aplasia congénita del timo o síndrome de Di George

Esta deficiencia se debe a una malformación congénita que produce un desarrollo defectuoso de los arcos branquiales tercero y cuarto, provocando una aplasia o hipoplasia del timo, ausencia de glándulas paratiroides (tetania), desarrollo anormal de grandes vasos sanguíneos, deformidades faciales (labios y orejas) y defectos renales. Se presenta una hipocalcemia neonatal y tetania.

Casi todos los pacientes (80 al 90%) presentan deleciones en el cromosoma 22 (22q11-ter). La ausencia de timo provoca que los linfocitos T periféricos estén bajos o ausentes y no responden a activadores policlonales de células T ni a aloantígenos. Los pacientes son susceptibles a infecciones por micobacterias, hongos y virus.

Síndrome de Wiskott - Aldrich

Es una enfermedad ligada al cromosoma X, caracterizada por eczema, trombocitopenia e infecciones bacterianas piógenas encapsuladas. El timo y los nódulos linfáticos tienen una estructura anormal, con una pobre formación de folículos y diferenciación corticomedular.

Estos pacientes son incapaces de producir anticuerpos antipolisacáridos, presentan elevadas concentraciones de IgA e IgE y disminución del porcentaje de células T (CD3, CD4 y CD8).

El gen anormal ha sido localizado en Xp11.22 - 11.23 y esta proteína llamada WASP (Wiscott - Aldrich Syndrome protein) parece jugar un papel importante como regulador de la función de linfocitos y plaquetas, ya sea en la transcripción o bien en la transducción de señales al interior de la célula.

Disgenesia reticular

Es una de las IDC severas más grave, de herencia autosómica recesiva, caracterizada por la total ausencia de neutrófilos, linfocitos T y B, células NK, monocitos y plaquetas, por lo que el defecto genético parece encontrarse en el proceso de diferenciación de los linajes linfoide y mieloide, a partir de las células progenitoras pluripotenciales de la médula ósea.

Síndrome de Duncan o linfoproliferativo ligado al cromosoma X

En esta ID los pacientes son susceptibles a la infección por el virus de Epstein Barr (EBV) que puede cursar como mononucleosis infecciosa asociada a ID o como linfoma. El defecto génico está relacionado con la proteína SAP, específica de células T, como el producto del gen alterado en este síndrome (XLP). SAP se asocia intracelularmente a CDw150 o SLAM, proteína que interviene en la cooperación de células T y B por lo que una defectuosa transducción de la señal transducida por SLAM/SAP puede ser responsable de la deficiente respuesta por los linfocitos T para eliminar células B infectadas por el virus de Epstein- Barr.

Síndrome de Omenn

Es una IDC rara, de herencia autosómica recesiva, por mutaciones específicas de los genes RAG, lo que provoca el defecto de maduración de los linfocitos T y B y que el defecto de su activación es secundario a un defecto parcial de recombinación V(D)J.

Es una IDC rara, de herencia autosómica recesiva, por mutaciones específicas de los genes RAG, lo que provoca el defecto de maduración de los linfocitos T y B y que el defecto de su activación es secundario a un defecto parcial de recombinación V(D)J.

Se caracteriza por hipereosinofillia, una infiltración de células T en piel, desarrollando reacciones autoinmunes contra antígenos epiteliales y una eritrodermia exfoliativa, infiltración de células T también en hígado y bazo, dando lugar a linfoadenopatía y hepatoesplenomegalia. El timo se encuentra hiperplásico y sin diferenciación linfoide. Desde los primeros meses de vida los pacientes presentan eritrodermia difusa, alopecia, paquidermia, diarrea, retraso en el crecimiento e infecciones frecuentes.

La población de células T es oligoclonal con subpoblaciones predominantes (CD4+, CD8+, CD4+ y CD8+), según los pacientes y con los marcadores de activación CD25 y DR. El número de linfocitos B está disminuido. La respuesta proliferativa es normal o ligeramente disminuida, pero no adecuada frente a los antígenos. Los niveles de las Igs séricas están todos disminuidos, excepto la IgE que está aumentada. Se ha descrito un predominio del patrón TH2 en pacientes con este síndrome.

Por trastornos del metabolismo del ADN - deficiencia de purina-nucleósido-fosforilasa

Esta ID se caracteriza por un defecto tanto en la función como en el número de linfocitos T, causado por la mutación genética en la purina- nucleósido- fosforilasa (PNP), enzima del catabolismo del ADN codificada en el cromosoma 14, la cual cataliza la fosforilación de las guanosinas, deoxiguanosinas e inosinas. Su deficiencia se traduce en su aumento intracelular y en que la deoxiguanosina trifosfato inhibe una enzima que participa en la síntesis del ADN. Los precursores de los linfocitos con estos metabolitos acumulados son susceptibles de ser destruidos, por lo que estos pacientes tienen escasas células T y respuesta proliferativa disminuida a mitógenos.

Deficiencia de adenosín-desaminasa

Es una IDC severa que se hereda en forma autosómica recesiva, se origina por mutaciones de los genes que codifican la adenosín-desaminasa (ADA), que ha sido localizada en el cromosoma 20q13-ter y codifica una cadena polipeptídica única de 363 aminoácidos. El déficit de esta enzima provoca la acumulación de metabolitos que son tóxicos para los precursores de los linfocitos T y B, haciéndolos más vulnerables que otras células. La ADA está presente en todas las células de los mamíferos, en el tejido linfoide y en grandes cantidades en el timo. En la mayoría de los casos con déficit de ADA, el RNAm se encuentra en cantidades normales y aumentadas. La deficiencia de ADA se trata satisfac- toriamente con trasplante de médula ósea o con transfusiones intravenosas de ADA conjugada a polietilenglicol.

Deficiencia de RAG1 o RAG 2

Es una IDC severa, de herencia autosómica recesiva, caracterizada por ausencia de los linfocitos B. El defecto genético se debe a mutaciones en los genes de activación de la recombinación (RAG1 y RAG2), esenciales en el reordenamiento de los segmentos VDJ de las Igs y del receptor de las células T (TCR). Los individuos presentan infecciones piógenas, a causa de la ausencia de células B y a la disminución de las células T. Las células NK no están alteradas.

Ataxia telangectasia

Es otra de las IDC severa de este grupo, su forma de herencia es autosómica recesiva, cuyas mutaciones genéticas están localizadas en el gen ATM en el cromosoma 11 (11q 22 - 23), el cual codifica una proteína que interviene en la transducción de señales, regulación del ciclo celular, reparación del ADN y procesos de recombinación somática. Los linfocitos sufren roturas, inversiones y translocaciones en los complejos de los genes del TCR y de las Igs de los cromosomas 7 y 14. La incidencia es de 1: 40 000.

Clínicamente es un trastorno neuroinmunológico progresivo. A partir de los 2 años de edad aparece una ataxia cerebelar progresiva, telangiectasia en ojos y orejas e infecciones sinopulmonares recurrentes.

No existe un patrón inmunológico único, pero en general los pacientes tienen un déficit de IgA o de las subclases IgG2- IgG4, el 95% de los pacientes tienen una concentración elevada de alfafeto-proteína. Las células de estos enfermos tienen gran susceptibilidad a la acción de radiaciones ionizantes por lo que el 40% tiene un aumento de la incidencia a tumores.

Síndrome de Nijgemen

Los pacientes con este síndrome tienen una inestabilidad cromosómica al igual que en la ataxia telangiectasia en el gen denominado NBS1, que codifica una proteína llamada nibrina; esta participa en la reparación de las roturas del ADN de doble cadena y en la recombinación.

Este síndrome se caracteriza por ID, sensibilidad a radiaciones y aumento del riesgo al cáncer, pero con un fenotipo neurológico diferente caracterizado por microcefalia con progresiva discapacidad intelectual.

Fuente

• Pediatría/ Colectivo de autores. T2. La Habana: Editorial Ciencias Médicas; 2006.