Diferencia entre revisiones de «Lipodistrofia Congénita»

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Los individuos afectos presentan un crecimiento acelerado con un incremento de la edad ósea, apetito voraz y un gasto energético basal incrementado. La talla final, sin embargo, es normal o ligeramente superior a la normal. Estos pacientes tienen una apariencia acromegaloide, con ligero agrandamiento de manos, pies y mandíbula, y surcos faciales muy pronunciados.  
 
Los individuos afectos presentan un crecimiento acelerado con un incremento de la edad ósea, apetito voraz y un gasto energético basal incrementado. La talla final, sin embargo, es normal o ligeramente superior a la normal. Estos pacientes tienen una apariencia acromegaloide, con ligero agrandamiento de manos, pies y mandíbula, y surcos faciales muy pronunciados.  
  
El aspecto de extrema musculatura es debido, por una parte, a la ausencia de grasa subcutánea, y por otra, a la hiperplasia de la masa muscular. La hernia umbilical es un hallazgo frecuente, como también lo es la acantosis nigricans, que suele aparecer después de los 8 años y afecta al cuello, las axilas y las ingles, y a veces se acompaña de acrocordones. Los pacientes tienen resistencia a la insulina y en la pubertad desarrollan diabetes mellitus que suele ser de difícil control y precisa dosis elevadas de insulina. La aparición precoz de diabetes y dislipemia podría acelerar la aterosclerosis.  
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El aspecto de extrema musculatura es debido, por una parte, a la ausencia de grasa subcutánea, y por otra, a la hiperplasia de la masa muscular. La hernia umbilical es un hallazgo frecuente, como también lo es la acantosis nigricans, que suele aparecer después de los 8 años y afecta al cuello, las axilas y las ingles, y a veces se acompaña de [[acrocordones]]. Los pacientes tienen resistencia a la insulina y en la pubertad desarrollan diabetes mellitus que suele ser de difícil control y precisa dosis elevadas de insulina. La aparición precoz de diabetes y dislipemia podría acelerar la aterosclerosis.  
  
 
En la edad adulta pueden desarrollar retinopatía y nefropatía diabéticas. Otro de los trastornos metabólicos asociados a este síndrome es la hipertrigliceridemia, que ya se detecta en la infancia y que puede ocasionar síntomas eruptivos y pancreatitis aguda. La infiltración grasa del hígado explica la hepatomegalia y puede conducir a cirrosis y sus complicaciones. Las concentraciones de colesterol HDL y leptina están reducidas. Las mujeres afectadas pueden presentar clitoromegalia, hirsutismo, oligomenorrea y ovarios poliquísticos. Los varones tienen una capacidad reproductiva normal, pero en las mujeres las gestaciones a término son raras. Se han descrito lesiones líticas focales en huesos apendiculares.  
 
En la edad adulta pueden desarrollar retinopatía y nefropatía diabéticas. Otro de los trastornos metabólicos asociados a este síndrome es la hipertrigliceridemia, que ya se detecta en la infancia y que puede ocasionar síntomas eruptivos y pancreatitis aguda. La infiltración grasa del hígado explica la hepatomegalia y puede conducir a cirrosis y sus complicaciones. Las concentraciones de colesterol HDL y leptina están reducidas. Las mujeres afectadas pueden presentar clitoromegalia, hirsutismo, oligomenorrea y ovarios poliquísticos. Los varones tienen una capacidad reproductiva normal, pero en las mujeres las gestaciones a término son raras. Se han descrito lesiones líticas focales en huesos apendiculares.  
  
En su trabajo inicial Seip describió en tres pacientes con BSCL, mediante neumoencefalografía, dilatación de los ventrículos cerebrales y de la cisterna basal. Posteriormente, los exámenes post mortem y los estudios con tomografía computarizada y resonancia nuclear magnética no han evidenciado anomalías encefálicas estructurales. Dada la rareza del síndrome no existen, obviamente, series representativas bien estudiadas. Lo que se puede deducir de la bibliografía en lengua inglesa es que estos pacientes mueren jóvenes, en general a causa de las complicaciones de la cirrosis hepática y de la pancreatitis aguda; otras causas de morbimortalidad son las infecciones bacterianas repetidas, la enfermedad vascular aterosclerosa y la microangiopatía diabética.  
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En su trabajo inicial Seip describió en tres pacientes con BSCL, mediante neumoencefalografía, dilatación de los ventrículos cerebrales y de la cisterna basal. Posteriormente, los exámenes post mortem y los estudios con tomografía computarizada y resonancia nuclear magnética no han evidenciado anomalías encefálicas estructurales. Dada la rareza del síndrome no existen, obviamente, series representativas bien estudiadas. Lo que se puede deducir de la bibliografía en lengua inglesa es que estos pacientes mueren jóvenes, en general a causa de las complicaciones de la cirrosis hepática y de la pancreatitis aguda; otras causas de morbimortalidad son las infecciones bacterianas repetidas, la enfermedad vascular aterosclerosa y la microangiopatía diabética.
  
 
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Revisión del 13:17 20 abr 2016

Lipodistrofia Congénita
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381s-lipodistrofias-congenitas (Small).jpg
Manifestaciones de lipodistrofia.
Región de origen:Tejido adiposo

Síndrome de Lipodistrofia Congénita (Síndrome de Berardinelli-Seip). Son trastornos poco frecuentes que afectan al tejido adiposo, principalmente al metabólicamente activo, tanto subcutáneo como visceral.

Identificación del gen del Síndrome de Lipodistrofia Congénita

Las lipodistrofias son trastornos poco frecuentes que afectan al tejido adiposo, principalmente al metabólicamente activo, tanto subcutáneo como visceral, y que se caracterizan por la desaparición del mismo. La pérdida de tejido adiposo puede afectar a la práctica totalidad del mismo como en las lipodistrofias generalizadas o sólo a una parte como en las lipodistrofias parciales y localizadas. Las lipodistrofias pueden ser genéticas o adquiridas, y estas últimas suelen tener una base inmunológica.

Con relativa frecuencia y generalmente debido a la extensa pérdida de tejido adiposo, las lipodistrofias se asocian a una serie de complicaciones metabólicas como son la resistencia a la insulina, la hipertrigliceridemia, el descenso del colesterol HDL y la hipoleptinemia. También es frecuente la asociación con la acantosis nigricans, la esteatosis hepática y el síndrome del ovario poliquístico. Esta revisión tiene como objetivo describir las características clínicas y los criterios diagnósticos de los distintos tipos de lipodistrofias y profundizar en las bases moleculares de las mismas.

Introducción

Las lipodistrofias son un grupo heterogéneo de trastornos de etiología diversa que afectan al tejido adiposo y se caracterizan por la desaparición del mismo en distintas partes del cuerpo. Tradicionalmente se han clasificado en congénitas y adquiridas, y suelen ser poco frecuentes. La repercusión clínica de estos trastornos es variable, y puede pasar casi desapercibidos o bien comprometer la vida del paciente.

La reciente identificación de la mutación responsable de una de ellas, la lipodistrofia parcial familiar (variedad Dunnigan), la relación de un tipo de lipodistrofia parcial adquirida con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y con el tratamiento con fármacos antirretrovirales, y la frecuente asociación de estas patologías que afectan al tejido adiposo con alteraciones metabólicas como la resistencia a la insulina y la hipertrigliceridemia, han llamado la atención de los investigadores. Así, en los últimos dos años los estudios relacionados con las lipodistrofias se han multiplicado, abarcando desde aspectos puramente clínicos, con diversas opciones terapéuticas, hasta estudios relacionados con la función de determinadas proteínas nucleares.

Esta revisión pretende, por un lado, describir las características clínicas y los criterios diagnósticos de los diversos tipos de lipodistrofias, y por otro, profundizar en las bases moleculares de las mismas.

Clasificación

Las lipodistrofias se clasifican en congénitas y adquiridas, y pueden ser generalizadas, parciales o localizadas (tabla 1). En las lipodistrofias generalizadas la pérdida de tejido adiposo afecta a todo el cuerpo, mientras que en las parciales sólo a una parte. El único representante de lipodistrofia congénita generalizada es el síndrome de Berardinelli-Seip (Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM] 269700). Entre las lipodistrofias congénitas parciales se encuentra la lipodistrofia parcial familiar, variedad Dunnigan (OMIM 151660), variedad Köbberling, y variedad displasia mandibuloacral (OMIM 248370).

Entre las lipodistrofias adquiridas existe una forma generalizada, el síndrome de Lawrence, probablemente un trastorno auto inmune, y distintos tipos de lipodistrofia parcial, como el síndrome de Barraquer-Simons y otros relacionados con el sida y con diversos fármacos. Esta clasificación está basada en la propuesta por A. Garg. Este autor propone además una relación de patologías con las que debería hacerse el diagnóstico diferencial.

Las lipodistrofias son un grupo de entidades de origen aún desconocido, clínicamente caracterizado por pérdida de tejido adiposo a nivel subcutáneo y otros tejidos. Actualmente se reconocen 4 síndromes:

  • Lipodistrofia total congénita (Síndrome de Seip-Berardinelli).
  • Lipodistrofia total adquirida (Síndrome de Lawrence-Seip).
  • Lipodistrofia parcial cefalotoráxica (Síndrome de Barraquer-Simons).
  • Lipodistrofia parcial cefálica (Síndrome de Kuberlain-Dunningan).

La lipodistrofia total congénita fue descrita por primera vez en 1954 por Berardinelli en Brasil, en un niño de 2.5. Descrita luego con mayor detalle por Seip en 1959 en 3 pacientes.

Principales características de ese síndrome

Presentamos estos casos, por ser una entidad poco frecuente, revisando los aspectos clínicos y etiopatogénicos, destacando la procedencia de estos pacientes (Piura) y la importancia en la detección precoz para el consejo genético correspondiente.

El Síndrome de Seip-Berardinelli, conocido también como Lipodistrofia Generalizada Congénita o diabetes lipodistrófica congénita, es una entidad rara, de etiología desconocida, que se manifiesta desde el nacimiento o a edad temprana. Las características clínicas son: la lipoatrofia generalizada, facies triangular dado por el cráneo dolicocéfalo, ausencia de bola de Bichat, mentón pequeño y dientes prominentes; acantosis nigricans, prominencia muscular dada por la lipoatrofia, que en el caso de las mujeres da un aspecto de virilización, aunado a la hipertrofia del clítoris (del pene en el varón) a temprana edad. Crecimiento corporal rápido con edad ósea avanzada y características acromegaloides (piel gruesa, pies y manos largos).

Tratamiento.

Aún queda vigente, el posible disturbio hipotálamo-hipofisiario, con aumento de la producción de hormonas de crecimiento, por lo que se recomienda como tratamiento el uso de Pimozide, agente bloqueador, dopaminérgico hipotalámico.

Hemos encontrado hepato-esplenomegalia en todos los casos. Cardioniopatía infiltrativa y cirrosis hepática severa, llegando a presentar inclusive encefalopatía; denotando ya un pronóstico reservado.
La hipertrigliceridemia ha sido constante en todos los pacientes, conservando la glicemia dentro de los límites normales hasta el momento.

La diabetes resistente a insulina se desarrolla generalmente en la 2 y 3 década de la vida, por defecto genético en los receptores de insulina o vía post-receptor (no por anticuerpos).
El estado hipermetabólico acompañado de un apetito voraz y sudoración profusa estuvo presente en todos los pacientes. El retardo mental moderado y bajo rendimiento escolar se evidenció en dos de nuestros pacientes, coincidente con lo reportado en la literatura. Describiéndose neumoencefalogramas debido, a la falta de tejido graso.

Se han descrito amiloidosis pancreática, neuropatía periférica, disfunción renal y estenosis pulmonar arterial periférica.

El diagnóstico diferencial debe plantearse con el leprechaunismo que cursa con lipoatrofia, acantosis nigricans, displasia de uñas, labios gruesos, hipertrofia gingival, diabetes resistente a insulina, retardo del crecimiento óseo, no organomegalia, ni enfermedad hepática.

En el manejo de estos pacientes, lo más importante es el reducir el consumo de energía y control del apetito, ya que carecen de la capacidad de almacenar energía como grasa; y los alimentos elevan los niveles de triglicéridos. Se reporta de utilidad el uso de fenfluramina como anoréxico y particularmente porque reduce el consumo de carbohidratos fácilmente digeribles y la absorción intestinal de triglicéridos.

Manifestaciones Clínica

La lipodistrofia congénita generalizada (BSCL) se caracteriza por una desaparición del tejido adiposo desde el nacimiento y una marcada musculatura. La pérdida de grasa afecta prácticamente a todo el cuerpo (tanto grasa subcutánea como visceral), excepto aquella grasa que tiene una función de protección mecánica (tejido adiposo de palmas y plantas, grasa orbitaria y peri articular, cuero cabelludo y perineo, mamas, lengua, región bucal y región epidural).

Los individuos afectos presentan un crecimiento acelerado con un incremento de la edad ósea, apetito voraz y un gasto energético basal incrementado. La talla final, sin embargo, es normal o ligeramente superior a la normal. Estos pacientes tienen una apariencia acromegaloide, con ligero agrandamiento de manos, pies y mandíbula, y surcos faciales muy pronunciados.

El aspecto de extrema musculatura es debido, por una parte, a la ausencia de grasa subcutánea, y por otra, a la hiperplasia de la masa muscular. La hernia umbilical es un hallazgo frecuente, como también lo es la acantosis nigricans, que suele aparecer después de los 8 años y afecta al cuello, las axilas y las ingles, y a veces se acompaña de acrocordones. Los pacientes tienen resistencia a la insulina y en la pubertad desarrollan diabetes mellitus que suele ser de difícil control y precisa dosis elevadas de insulina. La aparición precoz de diabetes y dislipemia podría acelerar la aterosclerosis.

En la edad adulta pueden desarrollar retinopatía y nefropatía diabéticas. Otro de los trastornos metabólicos asociados a este síndrome es la hipertrigliceridemia, que ya se detecta en la infancia y que puede ocasionar síntomas eruptivos y pancreatitis aguda. La infiltración grasa del hígado explica la hepatomegalia y puede conducir a cirrosis y sus complicaciones. Las concentraciones de colesterol HDL y leptina están reducidas. Las mujeres afectadas pueden presentar clitoromegalia, hirsutismo, oligomenorrea y ovarios poliquísticos. Los varones tienen una capacidad reproductiva normal, pero en las mujeres las gestaciones a término son raras. Se han descrito lesiones líticas focales en huesos apendiculares.

En su trabajo inicial Seip describió en tres pacientes con BSCL, mediante neumoencefalografía, dilatación de los ventrículos cerebrales y de la cisterna basal. Posteriormente, los exámenes post mortem y los estudios con tomografía computarizada y resonancia nuclear magnética no han evidenciado anomalías encefálicas estructurales. Dada la rareza del síndrome no existen, obviamente, series representativas bien estudiadas. Lo que se puede deducir de la bibliografía en lengua inglesa es que estos pacientes mueren jóvenes, en general a causa de las complicaciones de la cirrosis hepática y de la pancreatitis aguda; otras causas de morbimortalidad son las infecciones bacterianas repetidas, la enfermedad vascular aterosclerosa y la microangiopatía diabética.

Diagnóstico

El diagnóstico se basa en la identificación del fenotipo, y el criterio esencial es la ausencia generalizada de tejido adiposo y la extrema musculatura desde el nacimiento. La identificación de la distribución característica de la grasa corporal mediante resonancia magnética confirma el diagnóstico.

Lipodistrofia parcial familiar, variedad Dunnigan

La lipodistrofia parcial familiar, variedad Dunnigan (OMIM 151660) (LPF/D)9 es una enfermedad autosómica dominante debida a mutaciones en el gen LMNA localizado en el cromosoma 11. Este trastorno tiene una prevalencia estimada de un caso por cada 15 millones de personas y se caracteriza por una pérdida selectiva del tejido adiposo subcutáneo en extremidades y nalgas y una acumulación del mismo en la cara y sotabarba. En el norte de España se ha identificado una familia de 5 generaciones, y la mutación se ha localizado en el exón 8 del gen LMNA (R482W).

Lipodistrofia localizada inducida por fármacos

Este tipo de lipodistrofia era una complicación frecuente de la insulinoterapia antes de la introducción de la insulina purificada o la insulina humana. El mecanismo responsable probablemente es de naturaleza inmunológica, dada la presencia de títulos altos de anticuerpos anti-insulina y al depósito local de IgA y C3. No obstante, no se puede descartar que estén involucrados otros mecanismos, como la presencia de lipasas o el traumatismo repetido. Otros fármacos, como los esteroides y antibióticos, pueden originar una lipodistrofia localizada.

Lipodistrofia en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana

Algunos pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1), fundamentalmente los que están siendo tratados con terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), pueden presentar alteraciones características en la distribución de la grasa corporal así como las complicaciones metabólicas frecuentemente asociadas a las lipodistrofias. Aunque se considera que la propia infección puede desempeñar algún papel en la génesis de este trastorno, hasta la introducción de la TARGA no pudo constatarse un síndrome lipodistrófico asociado al sida. Aunque parece que cualquier combinación de fármacos antirretrovirales puede ocasionar lipodistrofia, existen datos que señalan que la asociación de inhibidores de la proteasa (IP) origina los cuadros lipodistróficos más característicos.

Manifestaciones clínicas

Las características clínicas principales son la pérdida de grasa subcutánea en la cara, las extremidades y las nalgas, y un acumulo de grasa en el abdomen, las mamas y la región dorso-cervical (ocasionando la "giba de búfalo"). Estos cambios han sido objetivados mediante absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA) y tomografía computarizada (TC).

Los trastornos metabólicos asociados con la lipodistrofia y el consumo de IP son la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina. La concentración plasmática de leptina está reducida. Más recientemente la lipodistrofia se ha asociado con acidosis láctica de bajo grado y disfunción hepática, en ausencia de alteraciones lipídicas o glucémicas. Este tipo de anomalías se relacionan más con los análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptaza reversa (ANITR).

La prevalencia global de al menos una anormalidad física característica de lipodistrofia está en torno al 50% después de 12-18 meses de tratamiento. En un estudio muy reciente se ha objetivado que después de 20 meses de tratamiento con IP la prevalencia de atrofia periférica aislada fue del 21%, la de acumulación aislada de grasa del 17%, del 24% para el síndrome mixto, del 28% para la hipertrigliceridemia, del 23% para las alteraciones del metabolismo de la glucosa y del 57% para la hipercolesterolemia. La prevalencia de diabetes es del 8-10%, y hay pocos casos con clínica cardinal, y la cetosis es muy rara. Otro 15% presenta intolerancia a los hidratos de carbono. Hasta la fecha no se han identificado los factores de riesgo para el desarrollo de diabetes en los pacientes que reciben IP.

Patogenia

Hasta la fecha no se conocen con exactitud los mecanismos patogenéticos responsables de la lipodistrofia y de las manifestaciones metabólicas asociadas que se observan en el sida. Es probable que exista más de un mecanismo y que se combinen sinérgicamente para dar lugar al cuadro clínico característico. Así, en el caso de los ANITR se cree que la afectación del tejido adiposo está relacionada con la toxicidad mitocondrial; en el caso de los IP está afectada la función de determinados factores de trascripción que participan en la diferenciación del adiposito, y también se ha postulado que la propia infección por el VIH-1 podría originar lipodistrofia debido a los efectos directos del virus, citoquinas u otros mecanismos desconocidos.

Puesto que no todos los pacientes tratados con una determinada combinación de fármacos antirretrovirales acaban desarrollando cambios en la grasa corporal, parece que deben existir determinados factores de riesgo, aunque éstos no se han identificado todavía.

Un estudio reciente ha demostrado in vitro que no sólo los IP sino también los ANITR ocasionaban un retraso en la diferenciación de los adipositos. En el caso de los inhibidores de la proteasa existen estudios que sugieren que el SREBP1 participa en la patogenia de la lipodistrofia relacionada con estos fármacos.

Fuentes