Micosis
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Micosis profundas o sistémicas. Se agrupan dentro de estas todas aquellas afecciones cuyo agente etiológico es capaz de diseminarse por vía linfohemática en algún momento de su evolución, provocando la agresión simultánea de varios órganos con serio riesgo para la vida del paciente.
Sumario
Agentes que lo provocan
Son provocadas por hongos patógenos verdaderos como Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Paracoccidiodes brasiliensis y Blastomises dermatitides. Estos agentes presentan varios factores comunes, entre los que se encuentran: Son Hongos dimórficos. Generalmente viven en el exterior, donde desarrollan una vida saprofítica ya sea en el suelo o deyecciones de animales en forma de hongos filamentososcon la producción de distintos tipos de esporos. Una vez en los tejidos del huésped, sufren una adaptación frente al sistema de defensa y las condiciones constantes de desarrollo hacia la formación de elementos levaduriformes o esporangios. La vía de penetración generalmente es inhalatorio, produciendo cuadros de primoinfección pulmonar que origina un complejo primario similar al de la tuberculosis, el que habitualmente es benigno con curación espontánea.
Como secuelas suele quedar una sólida respuesta inmune frente a las infecciones (evidenciada por reacciones cutáneas), y en ocasiones focos de calcificación pulmonar. Un reducido número de sujetos infectados (lo cual varía según la micosis) no se defiende adecuadamente y la infección pulmonar se torna progresiva, comprometiendo la vida del paciente de no recibir tratamiento adecuado. Una característica importante de este grupo de micosis es que cada una de ellas posee una distribución geográfica peculiar. Todas son más frecuentes en el continente americano. Los animales domésticos y silvestres de las zonas endémicas, se infectan espontáneamente de la misma forma que el hombre, siendo el suelo fuente de infección común para ambos. Estas Micosis no se transmiten de hombre a hombre, ni de los animales al hombre. Sólo se producen pequeñas epidemias cuando un grupo de sujetos por razones diversas, se expone simultáneamente a una fuente de infección masiva. En contraste con la alta frecuencia de Infección, los casos clínicos de estas micosis sistémicas son relativamente raros. Esta desproporción indica por una parte deficiencias en el diagnóstico y en el reporte de las mismas y por otra, la existencia de numerosas infecciones subclínicas.
Algunos factores (edad, sexo, profesión, hábitos), pueden predisponer para la presentación de las formas progresivas de la enfermedad. Del mismo modo algunas patologías de base (linfomas, uso de esteroides o citostáticos, SIDA), también favorecen la diseminación de estas infecciones. Las reacciones de hipersensibilidad son de gran valor. Generalmente se hacen positivas entre los 15-40 días después de la infección y persisten durante casi toda la vida (comienzan a declinar después de los 60 años). Indican infección actual o pasada por lo que su valor diagnóstico se limita a: a) Cuando se comprueba en lactantes. b) Cuando se asiste a la seroconversión de la prueba. c) Cuando aparece en una persona que no habitado anteriormente en una zona endémica y que no presenta reacción fuerte positiva frente a otros antígenos. En las formas clínicas sistémicas de estas enfermedades, tiene gran interés pronóstico, pues su negatividad es índice de mal pronóstico (tendencia a la diseminación hematógena). No se dispone en la actualidad de vacunas para usos humano, pero parece indicar que en un futuro se podrá contar con ellas
En el desarrollo de la medicina en algunos de sus frentes ha provocado un aumento de las micosis profundas en las últimas décadas. Los avances en el tratamiento de los pacientes graves por complicaciones clínicas o quirúrgicas, el uso de antimicrobianos de amplio espectro, de la nutrición parenteral y radioterapia en oncohematología, el desarrollo de la trasplantología en general, el surgimiento del SIDA y la expansión de la drogadicción y sus consecuencias han aumentado las infecciones oportunistas por organismos conocidos como el Aspergillus fumigatus y la Candida albicans. También se ha reportado un grupo de hongos causantes de infecciones serias y potencialmente letales, en pacientes inmunocomprometidos, como el Trichosporun beigelli, que antes eran solamente agentes etiológicos de un cuadro dermatológico ligero, además, especies de Alternaria, Candida krusei, Candida glabrata y las mucormicosis que se presentan como gérmenes resistentes a los antimicóticos actuales, sobre todo al anfotericin B (ANB).
Esta situación, dada por el aumento de la población susceptible de padecer una micosis profunda, unida a la aparición de nuevos gérmenes como agentes causales de cuadros graves, ha estimulado el desarrollo de nuevas drogas antifúngicas, pero sin alcanzar todavía los resultados deseados. Antes de 1956 las micosis se trataban en general con yoduro de potasio oral, hasta que en ese año aparece el ANB parenteral (Fungizona, Squibb), con sus inconvenientes por su toxicidad, sobre todo renal. Después de 1964 apareció la 5 flucitosina (5-FC) con un espectro clínico dirigido contra algunas levaduras. En la década del 70 aparecieron los derivados azólicos, el miconazol (Daktarin, Janssen) y el ketoconazol fueron los primeros en estar disponibles; el fluconazol y el itraconazol aparecen en la década del 80. Otros antifúngicos surgen después como las alilaminas. Los antimicóticos forman en la actualidad un pequeño grupo (anexo 1), los 3 grupos principales son: los polienos, los azoles y las alilaminas, de los cuales describiremos los más importantes.
Tratamiento de las micosis profundas
Estado actual
Se hace una revisión de los antifúngicos disponibles en el mercado internacional en la actualidad, se profundiza más en el anfotericín B, con sus virtudes y reacciones adversas, así como de otros antifúngicos, sobre todo los derivados azoles, imidazólicos y los triazoles, como compuestos con buenos resultados y menos reacciones secundarias, en particular el fluconazol y el itraconazol y sus características.
Anfotericín B
Es un antibiótico macrólido polieno derivado del Streptomyces nodosus, permanece como la droga de elección para la mayoría de las micosis profundas. Aparece en su forma parenteral en 1956 y sigue teniendo como principal inconveniente su toxicidad, sobre todo renal. Ésta ha tratado de paliarse con el uso de metilésteres de ANB, pero éstos producen leucoencefalopatía, con la utilización de perfusión de manitol, con niveles salinos adecuados y últimamente con el empleo del ANB liposomal, evidentemente menos tóxico. El ANB actúa alterando la permeabilidad de la Membrana celular de los hongos sensibles y se une a los esteroles celulares de la misma, principalmente al ergosterol. Es una droga fungistática y activa contra especies de Absidia, Aspergillus, Candidas, Blastomices dermatitidis, especies de Basidiobolus, Coccidioides immitis, Conidiobolus, Criptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, especies Mucor, Paracoccidioides braziliensi, especies Rhisopus, Rhodotorulas y Sporothrix schenkii. Otros organismos sensibles reportados son la Leishmania y la Naegleria (protozoos). Es inactivo contra bacterias, rickettsias y virus.
Efectos adversos
Durante la infusión de ANB pueden ocurrir cefaleas, náuseas, vómitos, fiebre, escalofríos, malestar, dolores musculares y articulares, Anorexia, Diarrea, cólicos, hipertensión arterial, arritmias cardíacas, fibrilación auricular, paro cardíaco, rash cutáneo, reacciones anafilácticas, visión borrosa, tinnitus, sordera, vértigo, alteraciones hepáticas, Neuropatía periférica y convulsiones, han sido reportadas. La nefrotoxicidad es común con su uso intravenoso, aumenta la creatinina y los uratos, además produce pérdidas urinarias de potasio y magnesio. Datos limitados relacionan la toxicidad renal con la depleción de sodio. Una anemia normocítica normocrómica se ve por un efecto supresor del ANB sobre la producción renal de eritropoyetina. Se han reportado además trombocitopenias, leucopenias, agranulocitocis, eosinofilias y coagulopatías. Su solución parenteral irrita el endotelio vascular, produce dolor y tromboflebitis en el sitio de la inyección. Con su uso intratecal pueden irritarse las meninges.
Precauciones
Para reducir los efectos anteriormente mencionados se usan antipiréticos como la aspirina, el paracetamol, Ibuprofeno y los antihistamínicos como la Difenhidramina. Puede usarse la Hidrocortizona endovenosa previa o en infusión. Debe corregirse la deshidratación y la depleción de sodio si existe y usarse suplementos de potasio y magnesio. Hay autores que preconizan el uso del manitol. La heparina se ha usado para disminuir la tromboflebitis, sin grandes resultados. La infusión de ANB debe ser lenta, la mayoría de los autores recomiendan pasarla en 6 horas. Debe monitorearse la función renal y hepática, los niveles electrolíticos (Na, K, Mg) y el estado hematológico. Existen factores de riesgos que aumentan la nefrotoxicidad del ANB como son: dosis diarias altas (media 0,49 mg/kg), el uso de diuréticos, daño renal previo y el empleo de otros nefrotóxicos.
Administración y dosis
El tratamiento se inicia con una dosis diaria de 0,25 mg/kg de peso a pasar en 6 horas.Las dosis siguientes se aumentan paulatinamente hasta lograr un máximo de 1 mg/kg, aunque en pacientes severamente enfermos hasta 1,5mg/kg puede necesitarse. Hay autores que pasan a dosis topes de forma rápida.Algunos centros realizan una prueba de infusión previa con 1 mg/kg a pasar en 20 minutos,4 horas antes de comenzar el esquema clásico. Otros autores recomiendan usarlos en días alternos.El tratamiento puede durar desde semanas hasta meses en dependencia de la infección. El ANB liposomal puede ser usado en infusión, si la toxicidad del ANB convencional causa problemas. Su dosis habitual es 1 mg/kg diario inicialmente y se aumenta gradualmente hasta 3 mg/kg diarios si es necesario. Esta infusión puede durar entre 30-60 minutos. El ANB convencional puede usarse de forma intratecal en pacientes con meningitis severa donde su uso parenteral es inefectivo. El ANB tiene también presentaciones para uso local y oral, además puede usarse en irrigaciones vesicales, en nebulizaciones para el pulmón, intraocular por inyección subconjuntival o intravítrea y por inyección intrarticular.
Interacciones con otros fármacos
Algunas interacciones son reportadas, pero su significado clínico está aún por definir.
- Aciclovir: el ANB potencia su acción antiviral in vitro.
- Flucitosina: tienen acción sinérgica entre ambas.
- Imidasol: sinergismos y antagonismos se reportan. Teóricamente son incompatibles por su mecanismo de acción.
- Norfloxacín: aumenta el efecto antifúngico del ANB.
- Rifampicina: aumenta el efecto antifúngico del ANB contra el Aspergillus.
- Tetraciclinas: La micociclina aumenta la actividad in vitro del ANB contra el Aspergillus.
Uso más frecuenté de la ANB
Es usado en infusión endovenosa para tratamiento de micosis profundas severas que incluyen: aspergilosis, blastomicosis, candidiasis, coccidiomicosis, criptococosis, histoplasmosis, mucormicosis, paracoccidioidomicosis y esporotrocosis. Se usa para meningoencefalitis primarias por especies de Naegleria. También se usa como agente de segunda línea en la leishmaniasis mucocutánea y visceral. Además, está indicado particularmente en la meningitis por Criptococcos junto a la 5FC. El ANB se muestra ineficaz en algunas situaciones como la aspergilosis pulmonar del paciente agranulocítico, en los abscesos cerebrales, en la candidiasis hepatoesplénica de los aplásicos y en otros casos de mucormicosis, micetomas, coccidioidosis (c.immitis ), cromomicosis y basidiobolosis. No obstante sus inconvenientes el ANB sigue siendo, hoy por hoy, el gran caballo de batalla de los antimicóticos.
Flucitosina
Es una pirimidina fluorada sintética que aparece en 1994. Es convertida en 5 Fluoracilo por la enzima citosina deaminasa, se incorpora al RNA del hongo e interfiere en la síntesis del DNA fungal. Es escencialmente un agente antilevadura, activa contra: candidas y sus especies, Criptococcos neoformans y algunos hongos negros. Se difunde al líquido cefalorraquídeo y se elimina en su forma activa por la orina. Se usa en asociación con el ANB para evitar la resistencia a esta droga. Su dosis estándar es de 150-200 mg/kg/día en período de 20 a 40 minutos. Tiene una presentación oral (tabletas: 500 mg) y otra parenteral al 1% (10 mg = 1 cc).
Efectos secundarios
Produce naúseas, vomitos y diarreas. Tiene una hepatotoxidad entre el 5 y el 10 % dosisdependiente, provoca depresión medular, por lo que no se usa en transplantes de médula ósea ni en pacientes con SIDA y criptococosis meníngea por la agranulocitosis que produce en el 30 % de los pacientes.
Derivados azólicos
El primer derivado azólico que estuvo disponible en el mercado fue el micazol, el primero de uso oral y efectivo el ketoconasol seguidos por otros compuestos que intentan superar a sus predecesores, tanto en su espectro clínico como en su inocuidad. Todos tienen un mecanismo de acción común, actúan sobre el citocromo P-450, enzima mitocondrial fúngica que interviene en la desmetilación del C 14 de los precursores del Lanosterol, esterol base de la síntesis del ergosterol de la pared de la membrana Celular.
Miconasol
Es un derivado imidazólico surgido al principio de los 70, está disponible en forma parenteral y oral, esta última obviada con el surgimiento del ketoconazol.
Acción
Es útil contra especies de Aspergillus, Candidas, Coccidioides,immitis, Criptococcos neoformans, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides braziliensis y Pseudallescheria boydi. Muchos autores lo consideran un antifúngico de segunda línea.1 Actualmente no se recomienda para candidiasis ni criptococosis y es inefectivo contra algunos Aspergillus y Mucormicosis, sin embargo es más activo que el ANB contra Pseudallescheria boydi, ahora Monosporium apiospermun, así como algunos tipos de coccidioidomicosis.
Precaución
Aumenta los efectos anticoagulantes de la warfarina y de los hipoglicemiantes orales. Se usan dosis de 15 mg/kg/día y está disponible en solución parenteral al 1 % (10 mg = 1 cc ).
Ketoconazol
Es otro de los derivados imidazólicos que surge en la década del 80, tiene un amplio espectro de acción y la posibilidad de darse per os. Es activo contra Blastomices dermatitidis, Candidas, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides braziliensis, moderadamente efectivo en criptococosis e inefectivo contra Aspergillus y Mucormicosis.
Por su eficacia en estas micosis junto a su fácil administración ha sido ampliamente utilizado en los últimos años con buenos resultados, en ocasiones sustituye a otros antifúngicos de uso parenteral. Se usa en dosis de 200 a 600 mg diarios (Tab. 200 mg) repartido en 2 tomas. La ingestión de alimentos disminuye su absorción y tiene poca penetración en el SNC (puede lograrse con dosis altas: 1 200 mg).
Requiere un pH ácido para su absorción, si se combina con antiácidos anticolinérgicos y antagonistas H2, deben separarse 2 horas de ellos. El ketoconasol ha sido usado además como profiláctico en pacientes inmunocomprometidos. No debe usarse en infecciones micóticas graves, especialmente en cuadros meníngeos.
Interacciones con otras drogas
Rifampicina: reduce su concentración sanguínea. Ciclosporina: el ketoconazol prolonga la vida media de ésta y eleva su concentración sanguínea.
Warfarina
aumenta su efecto anticoagulante. Además, el ketoconazol inhibe la síntesis adrenal y testicular de esteroides hormonales y se ha empleado en algunas enfermedades endocrinas y tumores endocrinos dependientes como el carcinoma prostático.
Fluconasol
Fue el primer derivado triazólico en aparecer en el mercado, está disponible en forma oral (Tab.- 50 mg) y en forma parenteral al 0,9 % (2 mg = 1 cc). Es diferente a los otros azólicos desde el punto de vista bioquímico y farmacocinético, pues es hidrosoluble y difunde a través de las meninges, se elimina por la orina en su forma activa.
Itraconazol
Es otro de los nuevos triazoles, se ha usado en micosis sistémicas contra Aspergillus, Blastomices, Cromoblastomicosis, Candidas, Coccidioides, Criptococcos, Histoplasmosis, Paracoccidioides y esporotricosis. El itraconazol difunde poco por las meninges, no obstante se usa como alternativa del ANB y el 5FC para la Criptococosis meníngea, que son muchos más tóxicos, además, en recaídas por este mismo cuadro en pacientes con SIDA se ha usado con éxito. Está disponible en tabletas de 100 mg y se usa 1 ó 2 veces al día. Al igual que el fluconazol, el itraconazol se muestra como un antifúngico más potente que el ketaconazol, se utiliza per os y es menos tóxico, no obstante, tiene que soportar todavía la prueba inexorable del tiempo.
Precauciones básicas
No debe usarse en gestantes y tener precaución en las madres que lactan. Debe evitarse su uso en pacientes con daño hepático. Al usarse con rifampicina y fenitoínas disminuye su concentración sérica. Aumenta la concentración sérica de ciclosporina. Potencializa el efecto anticoagulante de la warfarina. Aumenta la concentración sérica de digoxina.
Fuente
- Guía Medica Las enfermedades más corrientes Micosis.
