Nefronoptsis

Nefronoptsis

Nefronoptisis: Es una enfermedad autosómica recesiva y constituye la principal causa de pérdida de función renal de origen hereditario en la etapa de la infancia adolescencia5. Su incidencia se ha estimado en 1/50.000, y representaría alrededor del 5% de los casos de ERT en la edad pediátrica. Los síntomas iníciales son la anemia, la poliuria, la polidipsia y la enuresis. En la ecografía se observarán riñones de tamaño normal con quistes córtico-medulares6. Histológicamente, pueden visualizarse, además de los quistes, una nefropatía intersticial y la desestructuración de la membrana basal.

Resumen

La enfermedad progresa hacia la ERT y, dependiendo de la edad a la que ésta tenga lugar, podemos hablar de NFP infantil (en los primeros 3 años de vida) y juvenil (en las primeras 3 décadas de vida). Su modo de transmisión familiar es heterogéneo y evoluciona a la insuficiencia renal terminal. La forma familiar juvenil es la más frecuente y afecta sobre todo a los niños. Puede acompañarse o no de degeneración tapetorretiniana, retinitis pigmentaria y atrofia óptica. Se trata, en su fase terminal, con diálisis y trasplante renal. Las manifestaciones extrarrenales se presentan en aproximadamente un 15% de los pacientes y pueden afectar a órganos tan diversos como los ojos, el corazón, el sistema nervioso central, el hígado o los pulmones, y definen síndromes como los de Senior-Locken (retinosis pigmentaria), Joubert (nistagmo, ataxia cerebelar-hipoplaxia del vermis, retraso mental), Cogan (apraxia oculomotora) y Meckel-Gruber (encefalocele occipital). El gen mutado en cada paciente es el principal determinante del tipo de NFP y sus manifestaciones extrarrenales8,9 (tabla 1). A continuación, se resumen las características de la enfermedad asociadas a cada uno de los 10 genes ya identificados.

Origen

Histológicamente se observan lesiones en las membranas basales tubulares, irregularmente engrosadas y desdobladas, o adelgazadas, y una fibrosis intersticial. Algunos niños presentan signos extrarrenales: degeneración tapetorretiniana (síndrome de Senior-Løken), retraso mental, ataxia cerebelosa, anomalías óseas o compromiso hepático. Se ha localizado un gen relacionado con la enfermedad en 2ql3. Más del 70 % de los niños afectados presentan deleciones homocigóticas de esta región. Dicho gen, denominado NPHP1, codifica una proteína intracelular. La demostración de una heterogeneidad gentéica llevó a localizar e identificar en el cromosoma 1p36 un nuevo gen: el NPHP4. La enfermedad quística de la médula renal se transmite según el modo autosómico dominante. Los signos clínicos e histológicos son idénticos a los de la nefronoptisis, pero la evolución hacia la insuficiencia renal es más tardía y no existen signos extrarrenales.

• Nefropatía tubulointersticial crónica;
• Quistes medulares;
• Nefropatía hereditaria autosómica recesiva

Diagnóstico diferencial

La presencia de múltiples quistes bilaterales en un paciente con historia familar establece el diagnóstico y la presencia de quistes en otros órganos como el hígado ayuda a confirmarlo. En casos de enfermedad leve/inicial puede confundirse con quistes simples múltiples, en estos casos necesitaremos de la historia familiar y/o detección de compromiso de otros órganos. En las formas autosómicas recesivas no suelen haber quistes hepáticos. La presencia de cartílago u otro tejido heterotópico y de parénquima de aspecto embrionario o fetal sugiere displasia renal, más que enfermedad poliquística hereditaria. Un carcinoma renal multiquístico o un quiste multiloculado (nefroma multiquístico) suele se unilateral y deja áreas amplias de tejido renal normal; además, entre l

Causas

Las manifestaciones clínicas son causadas por la injuria tubular principalmente, con disminución de la capacidad de concentración renal y pérdida de sodio. Estas anomalías preceden la disminución del filtrado glomerular y solo pueden ser demostradas en hermanos asintomáticos.

Sintomas

Los primeros síntomas aparecen en el 50 % de los casos entre los 3 - 7 años de vida, con trastorno de la concentración urinaria como poliuria debido a la pérdida progresiva de la capacidad de concentración renal y a consecuencia de la localización de los quistes en la región medular y polidipsia consecuente, seguido por un progresivo desarrollo de anemia y en los chicos retardo del crecimiento y un progresivo deterioro de la función renal con signos de enfermedad glomerular que se desarrolla entre los 13 y 20 años de edad. La hipovolemia, la hiponatremia y el aumento de la creatininemia, pueden resultar si la natremia está severamente disminuida.

Diagnóstico

El NPHP1 puede ser hecho con certeza. Se deberá priorizar el consejo genético, con análisis familiares para distinguir la forma temprana (recesiva) de la forma tardía (dominante), donde es mandatorio excluir el compromiso de los órganos extrarenales. El diagnóstico prenatal solo deberá hacerse por un test genético directo. Aproximadamente un 66 % de chicos con Nefronoptisis juvenil guarda defectos homocigotos grandes (290 –kb) del gen NPHP1, mientras otras llevan puntos de mutación en combinación con defectos heterocigotos. Los análisis de orina generalmente revelan pocas células o depósitos; la proteinuria puede ser tardía; la tendencia a perder sodio ocurre por la ausencia típica de hipertensión en este desorden.

• La anemia, acidosis metabólica y síntomas como náuseas, anorexia y debilidad son hallazgos tardíos de insuficiencia renal.

Se estima que la Nefronoptisis es responsable de aproximadamente el 2,4 % de los casos de IRC en chicos en USA, mientras que en Europa se reveló una frecuencia elevada de 15 %.

• La ecografía renal muestra riñones de tamaño normal y en estadios avanzados, quistes renales. Las lesiones histológicas afectan a la membrana basal tubular, que está engrosada y con muchas capas o adelgazada, como una fibrosis intersticial asociada.

• Algunos chicos se presentan con síntomas extrarenales, como Pielonefritis crónica, obstrucción del tracto urinario y enfermedad renal poliquística.

• La Nefronoptisis y retinitis pigmentaria puede estar asociada con la degeneración tapetoretiniana como en el Síndrome de Senior-Loken, donde en la forma temprana aparece nistagmo congénito y ceguera de nacimiento o a los dos primeros años de vida; presente en el 18 % de los casos.

• La forma tardía de Senior-Loken se caracteriza por el desarrollo de ceguera en la edad escolar después de una ceguera nocturna precedente.

Genética

El gen involucrado con la enfermedad (NPHP) ha sido identificado como cromosoma 2q13, entre D2548 y D2551. Defectos homocigotos han sido detectados en el 70 % de los niños afectados. Este gen, NPHP1, incluye una proteína interna, la nefrocistina. Las mutaciones en este gen están asociadas en el 50 al 85 % de los casos. Le heterogeneidad genética fue demostrada y un nuevo gen, NPHP4 ha sido mapeado en el cromosoma 1p36. Este gen incluye la nefrocistina 4. Las mutaciones en el gen NPHP3, localizadas en el cromosoma 3q21-q22, causan una forma adolescente de Nefronoptisis (alrededor de 19 años de edad), que podría estar relacionada con la degeneración tapetorretinial o la fibrosis hepática. Es la causa genética mas frecuente de Insuficiencia Renal crónica en niños y en adultos jóvenes. El 70 al 80 % de los pacientes afectados tiene homocigotos suprimidos, en donde el remanente son heterocigotos. Una variante de inactivadores, uniones sin sentido, sitios corporales y lugares de mutación han sido identificados. En los últimos años se ha localizado un gen para esta enfermedad en el cromosoma 2p, aunque no se ha constatado ninguna relación entre esta región y las familias portadoras del síndrome de Senior-Loken. Se ha descripto otra forma fenotípica de nefronoptisis en lactantes con rápida progresión hacia la enfermedad renal terminal, lo cual sugiere heterogeneidad genética.

Tratamiento

No existe una terapia específica. Para evitar un disbalance hidroelectrolítico, hay que mantener un adecuado estado de hidratación, mediante aporte de agua y sal a demanda, así como corregir la acidosis metabólica y la hiponatremia. Una vez que se instaura la insuficiencia renal terminal, el trasplante es el tratamiento de elección, ya que no se han descrito recidivas.

Pronóstico

La evolución a la insuficiencia renal terminal es la norma tras un seguimiento medio de 6 años desde la aparición de los primeros síntomas.

Fuentes

• www.cun.es/diccionario-medico/terminos/nefronoptisis
• www.sciencedirect.com/science/article/pii/S124517890372056
• www.cgcgenetics.com/es/catalogo/nefronoptisis-panel-ngs-de-19-genes/