Síndrome de Alagille

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Síndrome de Alagille
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Este síndrome fue originalmente descrito por Alagille y colaboradores en 1970. Se ha observado que se transmite con un patrón de herencia autosómica dominante y recientemente se ha descubierto que esta condición se debe a la mutación del gen JAG1, gen que codifica para una proteína de la superficie celular.

Síndrome de Alagille. Es una dolencia genética que afecta al hígado, al corazón y otros sistemas corporales. Los problemas asociados con esta dolencia comienzan a evidenciarse en la infancia. La enfermedad es heredada siguiendo un patrón autosómico dominante. La prevalencia en la población es de 1 afectado cada 70.000 nacidos.

La severidad de la dolencia puede variar dentro de la misma familia. Los síntomas pueden ni siquiera ser notados, pero en otros casos pueden ser tan severos que el corazón o el hígado deben ser trasplantados.

Mutaciones en el gen JAG1, localizado en el cromosoma 20, causan este síndrome. El gen está involucrado en procesos de señalización entre células adyacentes durante el desarrollo embrionario. Estas señalizaciones influyen la manera en que las células son usadas en la construcción de nuevas estructuras corporales durante el desarrollo del embrión. Mutaciones en este gen causan disrupción en la vía de señalización, causando errores en el desarrollo, especialmente en el corazón, en los conductos biliares en el hígado, en la columna y en algunas características faciales.

Se ha observado también alteraciones en el gen NOTCH2 asociadas a este síndrome.

Los conductos biliares malformados y estrechos producen la mayoría de los problemas de salud asociados al síndrome de Alagille. La bilis es producida en el hígado y es conducida a través de los conductos biliares hasta el intestino delgado, donde auxilia en la digestión de las grasas. Los pacientes con este síndrome acumulan la bilis en el hígado, impidiendo que éste funcione correctamente en la eliminación de toxinas de la corriente sanguínea.

Sinónimos

Watson Miller, Síndrome de Escasez Sindrómica de Conductos Biliares Hipoplasia Ductal con Hepatopatía Displasia Arteriohepática Colestasis con Estenosis Pulmonar Periférica

Síntomas mayores

1.- Paucidad: (más de la mitad de espacios porta sin ductus biliares) ausencia de conductos biliares intrahepáticos demostrados en la biopsia (operación que consiste en extirpar en el individuo vivo un fragmento de órgano o de tumor con objeto de someterlo a examen microscópico) hepática que se manifiesta como colestasis crónica (que tiene un curso prolongado por mucho tiempo) e ictericia (coloración amarilla anormal de la piel). La colestasis suele ser periódica con episodios intercurrentes de remisión; a partir del sexto mes de vida aparece prurito persistente.

La hepatopatía puede evolucionar con hipertensión portal (aumento de la presión venosa en la circulación del sistema portal, que lleva la sangre de los distintos tejidos al hígado, por compresión u obstrucción de los sistemas vasculares portal o hepático), coagulopatía (término general para las alteraciones de la coagulación), hipercolesterolemia (niveles anormalmente elevados de colesterol total en sangre) y disfunción hepática severa, a consecuencia de la cual aparece retraso ponderal.

2.- Cara peculiar: caracterizada por frente abombada, mentón prominente, hipertelorismo (aumento de la separación de los ojos), ojos hundidos, nariz en silla o recta y orejas displásicas (displasia es el desarrollo anómalo de tejidos u órganos) y de implantación baja; puede no ser evidente en los primeros meses de vida.

3.- Anomalías vertebrales: con vértebras en mariposa o corbatín, que produce compresión del espacio del nervio dentro de la porción inferior de la columna dorsal y tiende a desaparecer con la edad.

4.- Embriotoxon (opacidad congénita del borde de la córnea, llamada también arcus juvenalis, semejante al gerotoxon o arco senil) posterior, ocurre en más del 80% de los casos; se detecta por examen con lámpara de hendidura; puede aparecer en el 10% de la población normal y en pacientes con colestasis de otra causa, sin guardar relación con la magnitud de la hiperlipemia (aumento de los lípidos en sangre, en general aumento del colesterol).

5.- Cardiopatía congénita: presente en más de las tres cuartas partes de los pacientes, las lesiones más frecuentes son las de la arteria pulmonar, estenosis (estrechez patológica de un conducto) valvular o subvalvular y estenosis arterial pulmonar periférica.

Síntomas menores

1.- Alteraciones renales: presentes en el 75% de los casos, las más frecuentes son nefrolitiasis (cálculos renales), proteinuria (niveles altos de proteínas en orina), acidosis (estado metabólico en el que existen cantidades anormales de cuerpos cetónicos) tubular, hipoplasia (desarrollo incompleto o defectuoso), duplicidad, quistes (saco cerrado debajo de la piel que puede contener un contenido líquido o semisólido) renales.

2.- Alteraciones óseas: presentes en el 50% de los casos, fundamentalmente dedos hipoplásicos (anormalmente cortos).

3.- Infecciones pulmonares recurrentes.

4.- Insuficiencia pancreática e hipotiroidismo (actividad deficiente de la glándula tiroides). 5.- Anomalías vasculares: enfermedad de Moya Moya, alteraciones de las venas portales intrahepáticas, anomalías vasculares cerebrales con riesgo de hemorragia intracraneal.

6.- Anomalías neurológicas: neuropatía (término general para las afecciones nerviosas) periférica secundaria a déficit de Vitamina E, ausencia de los reflejos profundos tendinosos y retraso mental en cerca del 20% de los casos.

7.- Hipogonadismo (secreción insuficiente de las glándulas genitales) y pubertad retrasada.

8.- Voz atiplada-ronca.

9.- Xantomas (tumores cutáneos que contienen ésteres de colesterol) secundarios a hipercolesterolemia.

10.- Malnutrición.

Tratamiento

No existe tratamiento curativo específico para la enfermedad; el objetivo del tratamiento es el control sintomático de cada una de sus manifestaciones, aumentando el flujo de la bilis con lo que disminuye el daño hepático y mejora la digestión de las grasas ingeridas, manteniendo un crecimiento y desarrollo normal y previniendo o corrigiendo las deficiencias alimentarias.

El déficit vitaminas A, D y E se corrige mediante una dieta adecuada y suplementos vitamínicos que deben incluir vitamina K. Se aumenta la excreción biliar y se facilita el control del prurito con fenobarbital; para el control de los xantomas y la hipercolesterolemia secundarios a colestasis crónica pueden ser útiles las resinas de intercambio aniónico y el ácido ursodesoxicólico. En el caso de hepatopatías muy severas debe valorarse el trasplante hepático

Resumen

El síndrome de Alagille es un trastorno genético complejo de carácter autosómico dominante, de expresión variable. Se presenta aproximadamente en 1/100,000 nacidos vivos sin predominio de género. Se han descrito varias mutaciones, de las cuales de 50% a 70% son esporádicas o de novo y cerca de 30% a 50% son hereditarias. Este síndrome se define como la asociación de colestasis crónica por hipoplasia de vías biliares intrahepáticas, la cual se presenta en episodios recurrentes que se inician en el periodo neonatal o después.

Asimismo, está asociada a otras alteraciones como son: facies característica, anomalías cardiacas, oftálmicas y vertebrales. Aproximadamente, 15% de los pacientes evolucionarán a una enfermedad hepática severa y requerirán transplante hepático. De los 12 casos estudiados, la edad promedio al diagnóstico fue de 20 meses; seis fueron del género femenino. Los criterios mayores frecuentemente encontrados fueron escasez de conductos biliares, facies característica y alteraciones cardiacas en todos los casos, mientras que las vertebrales estuvieron presentes en cinco y las oculares en dos. Las pruebas de excreción hepática, colesterol y triglicéridos estuvieron elevadas en la mayor parte de los pacientes.

El pronóstico a largo plazo depende de la severidad de la enfermedad hepática y las malformaciones asociadas. Su manejo debe ser multidisciplinario.

Fuentes