Diferencia entre revisiones de «Tirosinemia»

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{{Enfermedad
 
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'''Tirosidemia'''.
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'''Tirosidemia'''.  La tirosinemia es un error del [[metabolismo]], usualmente encontrado en recien nacidos, en donde [[el cuerpo humano]] no puede romper el aminoacido tirosina. Los síntomas incluyen alteraciones a nivel hepático  y renal, además de retardo mental. Sin tratamiento, la tirosinemia puede resultar fatal. La mayoría de las formas de tirosinemias en los recién nacido provocan hipertirosinemia
  La tirosinemia es un error del [[metabolismo]], usualmente encontrado  
 
en recien nacidos, en donde [[el cuerpo humano]] no puede romper el  
 
aminoacido tirosina. Los síntomas incluyen alteraciones a nivel hepático
 
  y renal, además de retardo mental. Sin tratamiento, la tirosinemia  
 
puede resultar fatal. La mayoría de las formas de tirosinemias en los  
 
recién nacido provocan hipertirosinemia
 
 
==Características==
 
==Características==
Los
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Los  errores congénitos del metabolismo (ECM) son enfermedades hereditarias causadas por un defecto en la estructura o en la función de enzimas comprometidas en el metabolismo de [[proteínas]], [[grasas]] o hidratos de [[carbono]]. Las manifestaciones clínicas y la edad de presentación varían según el tipo de defecto, pero la sospecha clínica, el diagnóstico oportuno y la instauración precoz del tratamiento son fundamentales para prevenir daño neurológico y evitar la muerte en algunos de ellos.
  errores congénitos del metabolismo (ECM) son enfermedades hereditarias  
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El diagnóstico clínico de ECM en el periodo neonatal es importante y debe ser considerado cuando se está frente a un  recién nacido (RN) en mal estado y sin una causa clara que lo explique.  Sin embargo, el diagnóstico no es fácil debido a la similitud de estas [[enfermedades]] con otras como [[septicemia]] o síndrome colestásico, además de las dificultades para realizar exámenes de laboratorio específicos. El diagnóstico prenatal de estas enfermedades puede efectuarse por técnica de amniocentesis (14ra-16ra semanas de [[gestación]]) y [[biopsia]] de vellosidades coriales (8ra-12ra semanas de gestación) (Gomella, 1990; Rezvani, 1992).
causadas por un defecto en la estructura o en la función de enzimas  
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La mayoría de los ECM que se manifiestan en el período neonatal son de carácter recesivo, autosómico, o ligado al cromosoma X, los cuales presentan un mecanismo patogénico común.
comprometidas en el metabolismo de [[proteínas]], [[grasas]] o hidratos  
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El paciente portador de enfermedad metabólica puede presentar una deficiencia enzimática que impide la conversión de la substancia B en C. En algunos casos, la [[enzima]] requiere uno o más  cofactores para su plena actividad.
de [[carbono]]. Las manifestaciones clínicas y la edad de presentación  
 
varían según el tipo de defecto, pero la sospecha clínica, el  
 
diagnóstico oportuno y la instauración precoz del tratamiento son  
 
fundamentales para prevenir daño neurológico y evitar la muerte en  
 
algunos de ellos.
 
El diagnóstico clínico de ECM en el periodo  
 
neonatal es importante y debe ser considerado cuando se está frente a un
 
  recién nacido (RN) en mal estado y sin una causa clara que lo explique.
 
  Sin embargo, el diagnóstico no es fácil debido a la similitud de estas  
 
[[enfermedades]] con otras como [[septicemia]] o síndrome colestásico,  
 
además de las dificultades para realizar exámenes de laboratorio  
 
específicos. El diagnóstico prenatal de estas enfermedades puede  
 
efectuarse por técnica de amniocentesis (14ra-16ra semanas de  
 
[[gestación]]) y [[biopsia]] de vellosidades coriales (8ra-12ra semanas  
 
de gestación) (Gomella, 1990; Rezvani, 1992).
 
La mayoría de los  
 
ECM que se manifiestan en el período neonatal son de carácter recesivo,  
 
autosómico, o ligado al cromosoma X, los cuales presentan un mecanismo  
 
patogénico común.
 
El paciente portador de enfermedad metabólica  
 
puede presentar una deficiencia enzimática que impide la conversión de  
 
la substancia B en C. En algunos casos, la [[enzima]] requiere uno o más
 
  cofactores para su plena actividad.
 
 
== Tirosinemia tipo I==
 
== Tirosinemia tipo I==
Es
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Es  una enfermedad de herencia autosómica recesiva. Las principales alteraciones metabólicas son las elevadas concentraciones de tirosina y metionina en la [[sangre]], además de concentraciones elevadas de los metabolitos de la tirosina en la orina.
  una enfermedad de herencia autosómica recesiva. Las principales  
 
alteraciones metabólicas son las elevadas concentraciones de tirosina y  
 
metionina en la [[sangre]], además de concentraciones elevadas de los  
 
metabolitos de la tirosina en la orina.
 
 
===Manifestaciones clínicas===
 
===Manifestaciones clínicas===
 
• Alteraciones hepáticas agudas o crónicas.
 
• Alteraciones hepáticas agudas o crónicas.
  
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•  Los niños con manifestaciones clínicas entre el primero y el séptimo mes de vida presentan bajo incremento del peso, [[vómitos]], [[diarrea]], hepatoesplenomegalia, [[edema]] e [[ictericia]].
  Los niños con manifestaciones clínicas entre el primero y el séptimo  
 
mes de vida presentan bajo incremento del peso, [[vómitos]],  
 
[[diarrea]], hepatoesplenomegalia, [[edema]] e [[ictericia]].
 
 
===Soporte nutricional===
 
===Soporte nutricional===
 
• La [[dieta]] debe ser restringida tanto en fenilalanina como en tirosina a través del uso de fórmulas dietéticas especiales.
 
• La [[dieta]] debe ser restringida tanto en fenilalanina como en tirosina a través del uso de fórmulas dietéticas especiales.
  
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•  Los alimentos que contiene bajo nivel de proteínas deben ser incluidos en la dieta conforme la edad del niño. Dado que la fenilalanina en la dieta es convertida en tirosina, es importante considerar la cantidad total de estos [[aminoácidos]] en la dieta.
  Los alimentos que contiene bajo nivel de proteínas deben ser incluidos  
 
en la dieta conforme la edad del niño. Dado que la fenilalanina en la  
 
dieta es convertida en tirosina, es importante considerar la cantidad  
 
total de estos [[aminoácidos]] en la dieta.
 
 
   
 
   
• La oferta de
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• La oferta de  aminoácidos debe ser restringida de tal forma que los niveles de tirosina en la sangre se mantengan entre 1,5 a 6,5 mg/dl.
  aminoácidos debe ser restringida de tal forma que los niveles de  
 
tirosina en la sangre se mantengan entre 1,5 a 6,5 mg/dl.
 
  
 
• La restricción excesiva de fenilalanina y tirosina puede resultar en deficiencia de aminoácidos y bajo aumento ponderal.
 
• La restricción excesiva de fenilalanina y tirosina puede resultar en deficiencia de aminoácidos y bajo aumento ponderal.
  
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•  Algunos autores sugieren que la [[metionina]] también debe ser restringida en la dieta porque es característico de esta enfermedad cursar con hipermetioninemia.
  Algunos autores sugieren que la [[metionina]] también debe ser  
 
restringida en la dieta porque es característico de esta enfermedad  
 
cursar con hipermetioninemia.
 
 
   
 
   
 
==Tirosinemia tipo II==
 
==Tirosinemia tipo II==
Se
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Se  caracteriza por la presencia de elevados niveles de tirosina en la sangre (20 veces superiores a los normales) y por la excreción de sus metabolitos en la orina. El defecto primario de la enfermedad es la deficiencia de la enzima hepática citosol tirosina aminotransferasa. Esta enfermedad es rara, probablemente tiene un carácter autosómico recesivo.
  caracteriza por la presencia de elevados niveles de tirosina en la  
 
sangre (20 veces superiores a los normales) y por la excreción de sus  
 
metabolitos en la orina. El defecto primario de la enfermedad es la  
 
deficiencia de la enzima hepática citosol tirosina aminotransferasa.  
 
Esta enfermedad es rara, probablemente tiene un carácter autosómico  
 
recesivo.
 
 
===Manifestaciones clínicas===
 
===Manifestaciones clínicas===
 
• Se caracteriza por lesiones en la [[piel]] y [[ojos]] y por retardo mental, sin compromiso de [[riñón]] o [[hígado]].
 
• Se caracteriza por lesiones en la [[piel]] y [[ojos]] y por retardo mental, sin compromiso de [[riñón]] o [[hígado]].
  
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•  Las lesiones de la piel consisten en [[hiperqueratosis]] dolorosa en región de las palmas de las [[manos]], dedos, hombros, rodillas y planta  de los pies.
  Las lesiones de la piel consisten en [[hiperqueratosis]] dolorosa en  
 
región de las palmas de las [[manos]], dedos, hombros, rodillas y planta
 
  de los pies.
 
  
• Las lesiones oculares incluyen  
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• Las lesiones oculares incluyen [[queratitis]] e inyección conjuntival que se acompañan de [[fotofobia]]  y [[lagrimeo]]. El retardo mental puede ser grave.
[[queratitis]] e inyección conjuntival que se acompañan de [[fotofobia]]
 
  y [[lagrimeo]]. El retardo mental puede ser grave.
 
  
 
===Soporte nutricional===
 
===Soporte nutricional===
 
• El tratamiento dietético es semejante a la situación anterior, consistiendo en restricción de fenilalanina y tirosina.
 
• El tratamiento dietético es semejante a la situación anterior, consistiendo en restricción de fenilalanina y tirosina.
  
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•  El control de los niveles de tirosina en la sangre mejora el cuadro ocular y cutáneo, pero el retardo mental permanece inalterado.
  El control de los niveles de tirosina en la sangre mejora el cuadro  
 
ocular y cutáneo, pero el retardo mental permanece inalterado.
 
  
 
==Tirosinemia neonatal transitoria==  
 
==Tirosinemia neonatal transitoria==  
Es
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Es  una entidad que se caracteriza por niveles elevados de tirosina como consecuencia de inmadurez enzimática. Ocurre en 1 a 3% de los recién nacidos, siendo mas común en prematuros o en aquellos que reciben una carga elevada de proteínas.
  una entidad que se caracteriza por niveles elevados de tirosina como  
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Las alteraciones bioquímicas mejoran con el uso del [[ácido]] ascórbico en dosis de 50 a 150 mg al día. La entidad es autolimitada, tiene carácter benigno y desaparece cerca del sexto mes.
consecuencia de inmadurez enzimática. Ocurre en 1 a 3% de los recién  
 
nacidos, siendo mas común en prematuros o en aquellos que reciben una  
 
carga elevada de proteínas.
 
Las alteraciones bioquímicas mejoran  
 
con el uso del [[ácido]] ascórbico en dosis de 50 a 150 mg al día. La  
 
entidad es autolimitada, tiene carácter benigno y desaparece cerca del  
 
sexto mes.
 
 
==Patología Molecular==
 
==Patología Molecular==
La tirosinemia  
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La tirosinemia [[neonatal]] y el aumento de la excreción de tirosina y sus metabolitos es común, particularmente en [[niños]] pretérminos. Se ha notado disminución de su incidencia con la incorporación masiva de las fórmulas  infantiles de inicio. Esta enfermedad es causada por una deficiencia relativa de la p-hidroxilfenilpiruvato, agobiada por dietas hiperproteicas resultando en niveles elevados de tirosina y fenilalanina.  
[[neonatal]] y el aumento de la excreción de tirosina y sus metabolitos  
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En la tirosinemia tipo I (tirosinosis) la mayoría de los casos están causados por la deficiencia de la FAH. Esta alteración no es primario en el metabolismo de la tirosina, se acompaña de la elevación de ésta y sus metabolitos, lo cual inhibe muchas funciones de transporte y actividades enzimáticas. Se ha propuesto que el grado de actividad residual de la FAH determina si la enfermedad será  aguda o crónica en el paciente afectado. Los pacientes con la forma aguda no muestran reacción-cruzada a proteinas inmunológicamente en el hígado, mientras que los que padecen la forma crónica tienen cantidades variables de la enzima. Los niveles mas altos de FAH se encuentran en las células hepáticas, pero también están presentes en las vellosidades coriónicas, los amniocitos, los fibroblastos, linfocitos y eritrocitos.
es común, particularmente en [[niños]] pretérminos. Se ha notado  
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La  tirosinemia tipo II (sindrome de Richner-Hanhart) está asociado con la deficiencia hepática de TAT, la enzima que limita la tasa del catabolismo de la tirosina. Tirosinemia, tirosinuria y aumento de los ácidos fenólicos urinarios, N-acetiltirosina y la tiramina persisten de por vida. El metabolismo de otros aminoácidos y la función hepática es normal.
disminución de su incidencia con la incorporación masiva de las fórmulas
+
La tirosinemia tipo III se encontró por pesquisa neonatal o  al encontrar aumento de los niveles de tirosina en personas que tenían síntomas neurológicos. No se ha encontrado síntomas oculares o cutáneos,  probablemente porque los niveles de tirosina encontrados se encuentran entre 500 y 1200 uM/L. También se encuentra aumento de los ácidos fenólicos 4-hidroxifenil-pirúvico, -láctico y acético.
  infantiles de inicio. Esta enfermedad es causada por una deficiencia  
 
relativa de la p-hidroxilfenilpiruvato, agobiada por dietas  
 
hiperproteicas resultando en niveles elevados de tirosina y  
 
fenilalanina.  
 
En la tirosinemia tipo I (tirosinosis) la mayoría  
 
de los casos están causados por la deficiencia de la FAH. Esta  
 
alteración no es primario en el metabolismo de la tirosina, se acompaña  
 
de la elevación de ésta y sus metabolitos, lo cual inhibe muchas  
 
funciones de transporte y actividades enzimáticas. Se ha propuesto que  
 
el grado de actividad residual de la FAH determina si la enfermedad será
 
  aguda o crónica en el paciente afectado. Los pacientes con la forma  
 
aguda no muestran reacción-cruzada a proteinas inmunológicamente en el  
 
hígado, mientras que los que padecen la forma crónica tienen cantidades  
 
variables de la enzima. Los niveles mas altos de FAH se encuentran en  
 
las células hepáticas, pero también están presentes en las vellosidades  
 
coriónicas, los amniocitos, los fibroblastos, linfocitos y eritrocitos.
 
La
 
  tirosinemia tipo II (sindrome de Richner-Hanhart) está asociado con la  
 
deficiencia hepática de TAT, la enzima que limita la tasa del  
 
catabolismo de la tirosina. Tirosinemia, tirosinuria y aumento de los  
 
ácidos fenólicos urinarios, N-acetiltirosina y la tiramina persisten de  
 
por vida. El metabolismo de otros aminoácidos y la función hepática es  
 
normal.
 
La tirosinemia tipo III se encontró por pesquisa neonatal o
 
  al encontrar aumento de los niveles de tirosina en personas que tenían  
 
síntomas neurológicos. No se ha encontrado síntomas oculares o cutáneos,
 
  probablemente porque los niveles de tirosina encontrados se encuentran  
 
entre 500 y 1200 uM/L. También se encuentra aumento de los ácidos  
 
fenólicos 4-hidroxifenil-pirúvico, -láctico y acético.
 
 
   
 
   
 
==Diagnóstico Clínico y de Laboratorio==
 
==Diagnóstico Clínico y de Laboratorio==
Es
+
Es  extremadamente difícil a menos que se tenga una sospecha muy alta que resulte en la detección de niveles aumentados de tirosina en plasma u orina por análisis cuantitativos de aminoácidos.
  extremadamente difícil a menos que se tenga una sospecha muy alta que  
 
resulte en la detección de niveles aumentados de tirosina en plasma u  
 
orina por análisis cuantitativos de aminoácidos.
 
 
   
 
   
1. Los  
+
1. Los hallazgos clínicos en la tirosinemia neonatal son no específicos. Los niños con tirosinemia neonatal persistente pueden ser algo letárgicos y con dificultad para tragar, actividad motora deteriorada, [[ictericia]] prolongada, y un aumento en los niveles de galactosa, fenilalanina, histidina y colesterol. Se presenta acidosis leve en la mitad de los niños. En algunos estudios se han notado retardo mental leve y disminución de las facultades neuro-lingüisticas.  
hallazgos clínicos en la tirosinemia neonatal son no específicos. Los  
 
niños con tirosinemia neonatal persistente pueden ser algo letárgicos y  
 
con dificultad para tragar, actividad motora deteriorada, [[ictericia]]  
 
prolongada, y un aumento en los niveles de galactosa, fenilalanina,  
 
histidina y colesterol. Se presenta acidosis leve en la mitad de los  
 
niños. En algunos estudios se han notado retardo mental leve y  
 
disminución de las facultades neuro-lingüisticas.  
 
  
2.  
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2. La tirosinemia tipo I en su forma aguda está caracterizada por falla para crecer, vómitos, diarrea, olor a repollo, hepatoesplenomegalia, [[fiebre]], ictericia, distensión abdominal, edema (a predominio de miembros inferiores), tendencia al sangrado con predominio de melena y epistaxis, y enfermedad hepática progresiva. Si no es tratado, la muerte  por insuficiencia hepática suele ocurrir en el primer año de vida, generalmente entre los 3 y 9 meses de edad. Las pruebas de laboratorio mostrarán disminución de la [[albúmina]] sérica y los factores de coagulación prolongados, las transaminasas pueden estar elevadas de leve  a moderado, pero la [[bilirrubina]] elevada en un rango que varía mucho. Se caracteriza por hipertirosinemia (HT), tirosiluria (concentraciones aumentadas en orina de tirosina y ácidos 4-hidroxifenilderivados) y valores elevados de succinilacetona (SA) en plasma y orina, metabolito este último patognomónico de la enfermedad. La forma crónica es similar pero con características mas leves dadas por  enfermedad hepática crónica y disfunción tubular renal (sindrome de Fanconi) con [[raquitismo]] hipofosfatémico. Otras características han incluído a la cardiomiopatía hipertrófica obstructiva, polineuropatía, hipertensión y hepatoma (una complicación tardía en la tercera parte de los pacientes). La [[muerte]] ocurre la primera década de la [[vida]]. Las pruebas de orina para succinilacetona, succilnilacetoacetato, ácido parahidroxi-feniláctico y ácido parahidroxi-fenilpiruvico; y análisis de  tejido para FAH establecen el diagnóstico para las dos formas.
La tirosinemia tipo I en su forma aguda está caracterizada por falla  
 
para crecer, vómitos, diarrea, olor a repollo, hepatoesplenomegalia,  
 
[[fiebre]], ictericia, distensión abdominal, edema (a predominio de  
 
miembros inferiores), tendencia al sangrado con predominio de melena y  
 
epistaxis, y enfermedad hepática progresiva. Si no es tratado, la muerte
 
  por insuficiencia hepática suele ocurrir en el primer año de vida,  
 
generalmente entre los 3 y 9 meses de edad. Las pruebas de laboratorio  
 
mostrarán disminución de la [[albúmina]] sérica y los factores de  
 
coagulación prolongados, las transaminasas pueden estar elevadas de leve
 
  a moderado, pero la [[bilirrubina]] elevada en un rango que varía  
 
mucho. Se caracteriza por hipertirosinemia (HT), tirosiluria  
 
(concentraciones aumentadas en orina de tirosina y ácidos  
 
4-hidroxifenilderivados) y valores elevados de succinilacetona (SA) en  
 
plasma y orina, metabolito este último patognomónico de la enfermedad.  
 
La forma crónica es similar pero con características mas leves dadas por
 
  enfermedad hepática crónica y disfunción tubular renal (sindrome de  
 
Fanconi) con [[raquitismo]] hipofosfatémico. Otras características han  
 
incluído a la cardiomiopatía hipertrófica obstructiva, polineuropatía,  
 
hipertensión y hepatoma (una complicación tardía en la tercera parte de  
 
los pacientes). La [[muerte]] ocurre la primera década de la [[vida]].  
 
Las pruebas de orina para succinilacetona, succilnilacetoacetato, ácido  
 
parahidroxi-feniláctico y ácido parahidroxi-fenilpiruvico; y análisis de
 
  tejido para FAH establecen el diagnóstico para las dos formas.
 
 
   
 
   
3.
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3.  La tirosinemia tipo II es un sindrome oculocutáneo. Los hallazgos oculares pueden estar limitados a lagrimeo, fotofobia y ojo [[rojo]]. Los signos pueden incluir erosiones herpetiformes corneales leves, ulceras dendríticas, y raramente, placas corneales y conjuntivales. La neovascularización puede ser prominente. Los efectos a largo plazo incluyen cicatrices corneales, nistagmo y [[glaucoma]]. Las lesiones en piel usualmente comienzan con las lesiones oculares o después de estas. Los hallazgos cutáneos pueden comenzar con pápulas no pruriginosas, dolorosas o erosiones descamativas que luego se hacen hiperqueratósicas usualmente confinadas a [[palmas]] y [[plantas]], especialmente en la punta de los dedos y en las eminencias tenar e hipotenar. Pueden ser lineales o subungüeales. Una biopsia de piel no es diagnóstica y puede mostrar hiperqueratosis no específica, acantosis y paraqueratosis. Las lesiones de piel pueden ser difíciles de distinguir de otras formas comunes de queratosis. El retardo mental es una característica inconstante, reportandose en conjunto con conductas auto-mutilantes, desórdenes en la coordinación motora fina y déficits en el lenguaje. La tirosinemia es la característica diagnóstica de esta enfermedad. La tirosina es el único aminoácido que aumenta sus niveles en la orina.
  La tirosinemia tipo II es un sindrome oculocutáneo. Los hallazgos  
 
oculares pueden estar limitados a lagrimeo, fotofobia y ojo [[rojo]].  
 
Los signos pueden incluir erosiones herpetiformes corneales leves,  
 
ulceras dendríticas, y raramente, placas corneales y conjuntivales. La  
 
neovascularización puede ser prominente. Los efectos a largo plazo  
 
incluyen cicatrices corneales, nistagmo y [[glaucoma]]. Las lesiones en  
 
piel usualmente comienzan con las lesiones oculares o después de estas.  
 
Los hallazgos cutáneos pueden comenzar con pápulas no pruriginosas,  
 
dolorosas o erosiones descamativas que luego se hacen hiperqueratósicas  
 
usualmente confinadas a [[palmas]] y [[plantas]], especialmente en la  
 
punta de los dedos y en las eminencias tenar e hipotenar. Pueden ser  
 
lineales o subungüeales. Una biopsia de piel no es diagnóstica y puede  
 
mostrar hiperqueratosis no específica, acantosis y paraqueratosis. Las  
 
lesiones de piel pueden ser difíciles de distinguir de otras formas  
 
comunes de queratosis. El retardo mental es una característica  
 
inconstante, reportandose en conjunto con conductas auto-mutilantes,  
 
desórdenes en la coordinación motora fina y déficits en el lenguaje. La  
 
tirosinemia es la característica diagnóstica de esta enfermedad. La  
 
tirosina es el único aminoácido que aumenta sus niveles en la orina.
 
 
   
 
   
4.
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4.  En la tirosinemia tipo III sólo se conocen unos pocos casos y el espectro clínico no se conoce exactamente. No se conoce la causa del retardo mental o los síntomas neurológicos, probablemente sea por los niveles altos de tirosina.
  En la tirosinemia tipo III sólo se conocen unos pocos casos y el  
 
espectro clínico no se conoce exactamente. No se conoce la causa del  
 
retardo mental o los síntomas neurológicos, probablemente sea por los  
 
niveles altos de tirosina.
 
  
 
==Tratamiento==
 
==Tratamiento==
La  
+
La mayoría de los casos de tirosinemia neonatal, sobretodo en niños pretérminos pequeños, puede ser transitoria y controlada con la reducción de la ingesta protéica de 2 a 3 g/kg/día o por la [[lactancia materna]]. Los pacientes ocasionalmente responden al suplemento con el ácido ascórbico. El tratamiento paliativo de la tipo I se basa en la dieta baja en tirosina, fenilalanina y [[metionina]]. El transplante hepático se ha realizado en un esfuerzo para prevenir el hepatoma, pero no es efectivo en tratar la anormalidad metabólica. Los niveles elevados  de succinilacetona persisten. La terapia con 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanediona disminuye la producción de succinilacetona y ha mostrado ser efectiva si se utiliza en las etapas tempranas de la enfermedad. La terapia con dieta baja en tirosina y fenilalanina es curativa en la tirosinemia tipo II.
mayoría de los casos de tirosinemia neonatal, sobretodo en niños  
 
pretérminos pequeños, puede ser transitoria y controlada con la  
 
reducción de la ingesta protéica de 2 a 3 g/kg/día o por la [[lactancia  
 
materna]]. Los pacientes ocasionalmente responden al suplemento con el  
 
ácido ascórbico. El tratamiento paliativo de la tipo I se basa en la  
 
dieta baja en tirosina, fenilalanina y [[metionina]]. El transplante  
 
hepático se ha realizado en un esfuerzo para prevenir el hepatoma, pero  
 
no es efectivo en tratar la anormalidad metabólica. Los niveles elevados
 
  de succinilacetona persisten. La terapia con  
 
2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanediona disminuye la  
 
producción de succinilacetona y ha mostrado ser efectiva si se utiliza  
 
en las etapas tempranas de la enfermedad. La terapia con dieta baja en  
 
tirosina y fenilalanina es curativa en la tirosinemia tipo II.
 
 
===Seguimiento del paciente:===
 
===Seguimiento del paciente:===
 
• Debe proporcionarse una dieta con la cantidad de proteínas adecuadas para el crecimiento.
 
• Debe proporcionarse una dieta con la cantidad de proteínas adecuadas para el crecimiento.
Línea 235: Línea 72:
 
• Realizarse mediciones de tirosina, metionina y alfa-fetoproteína en sangre y succinilacetona en orina.  
 
• Realizarse mediciones de tirosina, metionina y alfa-fetoproteína en sangre y succinilacetona en orina.  
 
==Consejo Genético:==
 
==Consejo Genético:==
La
+
La  herencia de la tirosinemia neonatal aún no está clara, pero las tirosinemias tipo I y II son autosómicas recesivas, con un 25% de riesgo  para su aparición. Los heterocigotos para el tipo I tienen aproximadamente la mitad de los niveles normales de la actividad de la FAH en ficroblastos y linfocitos.  
  herencia de la tirosinemia neonatal aún no está clara, pero las  
+
Aunque existen estudios en evolución, resultados parciales no oficiales revelan que en [[Venezuela]] se tiene un [[área]] geográfica de 60 [[km]] desde Isnotú (Trujillo) hacia la frontera con Portuguesa, donde la aparición de Tirosinemia Tipo I es de 3 a 4 casos por año.
tirosinemias tipo I y II son autosómicas recesivas, con un 25% de riesgo
+
El diagnóstico prenatal requiere de por lo menos tres procedimientos diferentes utilizando [[líquido amniótico]] y cultivo de células de las vellosidades coriónicas y de amniocitos. Estos procedimientos miden directamente la succinilacetona por cromatografía de [[gases]] combinada  con la espectrometría de [[masa]] en [[líquido]] amniótico, y la actividad enzimática y la disponibilidad de la succinilacetona para inhibir la actividad del a deshidratasa aminolevulínica en líquido amniótico o [[células]] de las vellosidades coriónicas cultivadas. El estado de portador para la tirosinemia tipo II no se ha detectado bien bioquimicamente, y el diagnóstico prenatal aún no está disponible.
  para su aparición. Los heterocigotos para el tipo I tienen  
 
aproximadamente la mitad de los niveles normales de la actividad de la  
 
FAH en ficroblastos y linfocitos.  
 
Aunque existen estudios en  
 
evolución, resultados parciales no oficiales revelan que en  
 
[[Venezuela]] se tiene un [[área]] geográfica de 60 [[km]] desde Isnotú  
 
(Trujillo) hacia la frontera con Portuguesa, donde la aparición de  
 
Tirosinemia Tipo I es de 3 a 4 casos por año.
 
El diagnóstico  
 
prenatal requiere de por lo menos tres procedimientos diferentes  
 
utilizando [[líquido amniótico]] y cultivo de células de las  
 
vellosidades coriónicas y de amniocitos. Estos procedimientos miden  
 
directamente la succinilacetona por cromatografía de [[gases]] combinada
 
  con la espectrometría de [[masa]] en [[líquido]] amniótico, y la  
 
actividad enzimática y la disponibilidad de la succinilacetona para  
 
inhibir la actividad del a deshidratasa aminolevulínica en líquido  
 
amniótico o [[células]] de las vellosidades coriónicas cultivadas. El  
 
estado de portador para la tirosinemia tipo II no se ha detectado bien  
 
bioquimicamente, y el diagnóstico prenatal aún no está disponible.
 
 
   
 
   
 
==Fuentes==
 
==Fuentes==
Línea 263: Línea 81:
 
Clin Genet. 1974;5:157-162
 
Clin Genet. 1974;5:157-162
  
Holme
+
Holme  E, Lindblad B, Lindstedt S. Possibilities for treatment and forearly prenatal diagnosis of hereditary tyrosinemia. Lancet.1985;1:527-529
  E, Lindblad B, Lindstedt S. Possibilities for treatment and forearly  
 
prenatal diagnosis of hereditary tyrosinemia. Lancet.1985;1:527-529
 
  
 
Hostetter MK, Levy HL, Winter HS, Knight GH, Haddow JE. Evidence for  
 
Hostetter MK, Levy HL, Winter HS, Knight GH, Haddow JE. Evidence for  
Línea 271: Línea 87:
 
tyrosinemia. N Engl J Med. 1983;308:1265-1267
 
tyrosinemia. N Engl J Med. 1983;308:1265-1267
  
Mitchell
+
Mitchell  GA, Lambert M, Tanguay RM. Hypertyrosinemia. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Basis of  
  GA, Lambert M, Tanguay RM. Hypertyrosinemia. In: Scriver CR, Beaudet  
 
AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Basis of  
 
 
Inherited Disease. 7th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1995:1077-1107
 
Inherited Disease. 7th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1995:1077-1107
  

Revisión del 08:52 14 nov 2011

Tirosinemias
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Paciente con tirosinemia.

Tirosidemia. La tirosinemia es un error del metabolismo, usualmente encontrado en recien nacidos, en donde el cuerpo humano no puede romper el aminoacido tirosina. Los síntomas incluyen alteraciones a nivel hepático y renal, además de retardo mental. Sin tratamiento, la tirosinemia puede resultar fatal. La mayoría de las formas de tirosinemias en los recién nacido provocan hipertirosinemia

Características

Los errores congénitos del metabolismo (ECM) son enfermedades hereditarias causadas por un defecto en la estructura o en la función de enzimas comprometidas en el metabolismo de proteínas, grasas o hidratos de carbono. Las manifestaciones clínicas y la edad de presentación varían según el tipo de defecto, pero la sospecha clínica, el diagnóstico oportuno y la instauración precoz del tratamiento son fundamentales para prevenir daño neurológico y evitar la muerte en algunos de ellos. El diagnóstico clínico de ECM en el periodo neonatal es importante y debe ser considerado cuando se está frente a un recién nacido (RN) en mal estado y sin una causa clara que lo explique. Sin embargo, el diagnóstico no es fácil debido a la similitud de estas enfermedades con otras como septicemia o síndrome colestásico, además de las dificultades para realizar exámenes de laboratorio específicos. El diagnóstico prenatal de estas enfermedades puede efectuarse por técnica de amniocentesis (14ra-16ra semanas de gestación) y biopsia de vellosidades coriales (8ra-12ra semanas de gestación) (Gomella, 1990; Rezvani, 1992). La mayoría de los ECM que se manifiestan en el período neonatal son de carácter recesivo, autosómico, o ligado al cromosoma X, los cuales presentan un mecanismo patogénico común. El paciente portador de enfermedad metabólica puede presentar una deficiencia enzimática que impide la conversión de la substancia B en C. En algunos casos, la enzima requiere uno o más cofactores para su plena actividad.

Tirosinemia tipo I

Es una enfermedad de herencia autosómica recesiva. Las principales alteraciones metabólicas son las elevadas concentraciones de tirosina y metionina en la sangre, además de concentraciones elevadas de los metabolitos de la tirosina en la orina.

Manifestaciones clínicas

• Alteraciones hepáticas agudas o crónicas.

• Los niños con manifestaciones clínicas entre el primero y el séptimo mes de vida presentan bajo incremento del peso, vómitos, diarrea, hepatoesplenomegalia, edema e ictericia.

Soporte nutricional

• La dieta debe ser restringida tanto en fenilalanina como en tirosina a través del uso de fórmulas dietéticas especiales.

• Los alimentos que contiene bajo nivel de proteínas deben ser incluidos en la dieta conforme la edad del niño. Dado que la fenilalanina en la dieta es convertida en tirosina, es importante considerar la cantidad total de estos aminoácidos en la dieta.

• La oferta de aminoácidos debe ser restringida de tal forma que los niveles de tirosina en la sangre se mantengan entre 1,5 a 6,5 mg/dl.

• La restricción excesiva de fenilalanina y tirosina puede resultar en deficiencia de aminoácidos y bajo aumento ponderal.

• Algunos autores sugieren que la metionina también debe ser restringida en la dieta porque es característico de esta enfermedad cursar con hipermetioninemia.

Tirosinemia tipo II

Se caracteriza por la presencia de elevados niveles de tirosina en la sangre (20 veces superiores a los normales) y por la excreción de sus metabolitos en la orina. El defecto primario de la enfermedad es la deficiencia de la enzima hepática citosol tirosina aminotransferasa. Esta enfermedad es rara, probablemente tiene un carácter autosómico recesivo.

Manifestaciones clínicas

• Se caracteriza por lesiones en la piel y ojos y por retardo mental, sin compromiso de riñón o hígado.

• Las lesiones de la piel consisten en hiperqueratosis dolorosa en región de las palmas de las manos, dedos, hombros, rodillas y planta de los pies.

• Las lesiones oculares incluyen queratitis e inyección conjuntival que se acompañan de fotofobia y lagrimeo. El retardo mental puede ser grave.

Soporte nutricional

• El tratamiento dietético es semejante a la situación anterior, consistiendo en restricción de fenilalanina y tirosina.

• El control de los niveles de tirosina en la sangre mejora el cuadro ocular y cutáneo, pero el retardo mental permanece inalterado.

Tirosinemia neonatal transitoria

Es una entidad que se caracteriza por niveles elevados de tirosina como consecuencia de inmadurez enzimática. Ocurre en 1 a 3% de los recién nacidos, siendo mas común en prematuros o en aquellos que reciben una carga elevada de proteínas. Las alteraciones bioquímicas mejoran con el uso del ácido ascórbico en dosis de 50 a 150 mg al día. La entidad es autolimitada, tiene carácter benigno y desaparece cerca del sexto mes.

Patología Molecular

La tirosinemia neonatal y el aumento de la excreción de tirosina y sus metabolitos es común, particularmente en niños pretérminos. Se ha notado disminución de su incidencia con la incorporación masiva de las fórmulas infantiles de inicio. Esta enfermedad es causada por una deficiencia relativa de la p-hidroxilfenilpiruvato, agobiada por dietas hiperproteicas resultando en niveles elevados de tirosina y fenilalanina. En la tirosinemia tipo I (tirosinosis) la mayoría de los casos están causados por la deficiencia de la FAH. Esta alteración no es primario en el metabolismo de la tirosina, se acompaña de la elevación de ésta y sus metabolitos, lo cual inhibe muchas funciones de transporte y actividades enzimáticas. Se ha propuesto que el grado de actividad residual de la FAH determina si la enfermedad será aguda o crónica en el paciente afectado. Los pacientes con la forma aguda no muestran reacción-cruzada a proteinas inmunológicamente en el hígado, mientras que los que padecen la forma crónica tienen cantidades variables de la enzima. Los niveles mas altos de FAH se encuentran en las células hepáticas, pero también están presentes en las vellosidades coriónicas, los amniocitos, los fibroblastos, linfocitos y eritrocitos. La tirosinemia tipo II (sindrome de Richner-Hanhart) está asociado con la deficiencia hepática de TAT, la enzima que limita la tasa del catabolismo de la tirosina. Tirosinemia, tirosinuria y aumento de los ácidos fenólicos urinarios, N-acetiltirosina y la tiramina persisten de por vida. El metabolismo de otros aminoácidos y la función hepática es normal. La tirosinemia tipo III se encontró por pesquisa neonatal o al encontrar aumento de los niveles de tirosina en personas que tenían síntomas neurológicos. No se ha encontrado síntomas oculares o cutáneos, probablemente porque los niveles de tirosina encontrados se encuentran entre 500 y 1200 uM/L. También se encuentra aumento de los ácidos fenólicos 4-hidroxifenil-pirúvico, -láctico y acético.

Diagnóstico Clínico y de Laboratorio

Es extremadamente difícil a menos que se tenga una sospecha muy alta que resulte en la detección de niveles aumentados de tirosina en plasma u orina por análisis cuantitativos de aminoácidos.

1. Los hallazgos clínicos en la tirosinemia neonatal son no específicos. Los niños con tirosinemia neonatal persistente pueden ser algo letárgicos y con dificultad para tragar, actividad motora deteriorada, ictericia prolongada, y un aumento en los niveles de galactosa, fenilalanina, histidina y colesterol. Se presenta acidosis leve en la mitad de los niños. En algunos estudios se han notado retardo mental leve y disminución de las facultades neuro-lingüisticas.

2. La tirosinemia tipo I en su forma aguda está caracterizada por falla para crecer, vómitos, diarrea, olor a repollo, hepatoesplenomegalia, fiebre, ictericia, distensión abdominal, edema (a predominio de miembros inferiores), tendencia al sangrado con predominio de melena y epistaxis, y enfermedad hepática progresiva. Si no es tratado, la muerte por insuficiencia hepática suele ocurrir en el primer año de vida, generalmente entre los 3 y 9 meses de edad. Las pruebas de laboratorio mostrarán disminución de la albúmina sérica y los factores de coagulación prolongados, las transaminasas pueden estar elevadas de leve a moderado, pero la bilirrubina elevada en un rango que varía mucho. Se caracteriza por hipertirosinemia (HT), tirosiluria (concentraciones aumentadas en orina de tirosina y ácidos 4-hidroxifenilderivados) y valores elevados de succinilacetona (SA) en plasma y orina, metabolito este último patognomónico de la enfermedad. La forma crónica es similar pero con características mas leves dadas por enfermedad hepática crónica y disfunción tubular renal (sindrome de Fanconi) con raquitismo hipofosfatémico. Otras características han incluído a la cardiomiopatía hipertrófica obstructiva, polineuropatía, hipertensión y hepatoma (una complicación tardía en la tercera parte de los pacientes). La muerte ocurre la primera década de la vida. Las pruebas de orina para succinilacetona, succilnilacetoacetato, ácido parahidroxi-feniláctico y ácido parahidroxi-fenilpiruvico; y análisis de tejido para FAH establecen el diagnóstico para las dos formas.

3. La tirosinemia tipo II es un sindrome oculocutáneo. Los hallazgos oculares pueden estar limitados a lagrimeo, fotofobia y ojo rojo. Los signos pueden incluir erosiones herpetiformes corneales leves, ulceras dendríticas, y raramente, placas corneales y conjuntivales. La neovascularización puede ser prominente. Los efectos a largo plazo incluyen cicatrices corneales, nistagmo y glaucoma. Las lesiones en piel usualmente comienzan con las lesiones oculares o después de estas. Los hallazgos cutáneos pueden comenzar con pápulas no pruriginosas, dolorosas o erosiones descamativas que luego se hacen hiperqueratósicas usualmente confinadas a palmas y plantas, especialmente en la punta de los dedos y en las eminencias tenar e hipotenar. Pueden ser lineales o subungüeales. Una biopsia de piel no es diagnóstica y puede mostrar hiperqueratosis no específica, acantosis y paraqueratosis. Las lesiones de piel pueden ser difíciles de distinguir de otras formas comunes de queratosis. El retardo mental es una característica inconstante, reportandose en conjunto con conductas auto-mutilantes, desórdenes en la coordinación motora fina y déficits en el lenguaje. La tirosinemia es la característica diagnóstica de esta enfermedad. La tirosina es el único aminoácido que aumenta sus niveles en la orina.

4. En la tirosinemia tipo III sólo se conocen unos pocos casos y el espectro clínico no se conoce exactamente. No se conoce la causa del retardo mental o los síntomas neurológicos, probablemente sea por los niveles altos de tirosina.

Tratamiento

La mayoría de los casos de tirosinemia neonatal, sobretodo en niños pretérminos pequeños, puede ser transitoria y controlada con la reducción de la ingesta protéica de 2 a 3 g/kg/día o por la lactancia materna. Los pacientes ocasionalmente responden al suplemento con el ácido ascórbico. El tratamiento paliativo de la tipo I se basa en la dieta baja en tirosina, fenilalanina y metionina. El transplante hepático se ha realizado en un esfuerzo para prevenir el hepatoma, pero no es efectivo en tratar la anormalidad metabólica. Los niveles elevados de succinilacetona persisten. La terapia con 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanediona disminuye la producción de succinilacetona y ha mostrado ser efectiva si se utiliza en las etapas tempranas de la enfermedad. La terapia con dieta baja en tirosina y fenilalanina es curativa en la tirosinemia tipo II.

Seguimiento del paciente:

• Debe proporcionarse una dieta con la cantidad de proteínas adecuadas para el crecimiento.

• Realizarse mediciones de tirosina, metionina y alfa-fetoproteína en sangre y succinilacetona en orina.

Consejo Genético:

La herencia de la tirosinemia neonatal aún no está clara, pero las tirosinemias tipo I y II son autosómicas recesivas, con un 25% de riesgo para su aparición. Los heterocigotos para el tipo I tienen aproximadamente la mitad de los niveles normales de la actividad de la FAH en ficroblastos y linfocitos. Aunque existen estudios en evolución, resultados parciales no oficiales revelan que en Venezuela se tiene un área geográfica de 60 km desde Isnotú (Trujillo) hacia la frontera con Portuguesa, donde la aparición de Tirosinemia Tipo I es de 3 a 4 casos por año. El diagnóstico prenatal requiere de por lo menos tres procedimientos diferentes utilizando líquido amniótico y cultivo de células de las vellosidades coriónicas y de amniocitos. Estos procedimientos miden directamente la succinilacetona por cromatografía de gases combinada con la espectrometría de masa en líquido amniótico, y la actividad enzimática y la disponibilidad de la succinilacetona para inhibir la actividad del a deshidratasa aminolevulínica en líquido amniótico o células de las vellosidades coriónicas cultivadas. El estado de portador para la tirosinemia tipo II no se ha detectado bien bioquimicamente, y el diagnóstico prenatal aún no está disponible.

Fuentes

Bergeron P, Laberge C, Grenier A. Hereditary tyrosinemia in the province of Quebec: prevalence at birth and geographic distribution. Clin Genet. 1974;5:157-162

Holme E, Lindblad B, Lindstedt S. Possibilities for treatment and forearly prenatal diagnosis of hereditary tyrosinemia. Lancet.1985;1:527-529

Hostetter MK, Levy HL, Winter HS, Knight GH, Haddow JE. Evidence for liver disease preceding amino acid abnormalities in hereditary tyrosinemia. N Engl J Med. 1983;308:1265-1267

Mitchell GA, Lambert M, Tanguay RM. Hypertyrosinemia. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. 7th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1995:1077-1107

Protocolos para el diagnóstico y tratamiento de tirosinemia tipo I o Hepatorrenal

Enlace externo

http://cyberpediatria.com/marl2.htm

http://es.wikipedia.org/wiki/Tirosinemia

http://cyberpediatria.com/marl2.htm

http://www.ae3com.eu/protocolos/protocolo8.pdf