Tirosinemia

Tirosinemia Paciente con tirosinemia.

Tirosidemia.

La tirosinemia es un error del metabolismo, usualmente encontrado 

en recien nacidos, en donde el cuerpo humano no puede romper el aminoacido tirosina. Los síntomas incluyen alteraciones a nivel hepático

y renal, además de retardo mental. Sin tratamiento, la tirosinemia 

puede resultar fatal. La mayoría de las formas de tirosinemias en los recién nacido provocan hipertirosinemia

Características

Los

errores congénitos del metabolismo (ECM) son enfermedades hereditarias 

causadas por un defecto en la estructura o en la función de enzimas comprometidas en el metabolismo de proteínas, grasas o hidratos de carbono. Las manifestaciones clínicas y la edad de presentación varían según el tipo de defecto, pero la sospecha clínica, el diagnóstico oportuno y la instauración precoz del tratamiento son fundamentales para prevenir daño neurológico y evitar la muerte en algunos de ellos. El diagnóstico clínico de ECM en el periodo neonatal es importante y debe ser considerado cuando se está frente a un

recién nacido (RN) en mal estado y sin una causa clara que lo explique.
Sin embargo, el diagnóstico no es fácil debido a la similitud de estas 

enfermedades con otras como septicemia o síndrome colestásico, además de las dificultades para realizar exámenes de laboratorio específicos. El diagnóstico prenatal de estas enfermedades puede efectuarse por técnica de amniocentesis (14ra-16ra semanas de gestación) y biopsia de vellosidades coriales (8ra-12ra semanas de gestación) (Gomella, 1990; Rezvani, 1992). La mayoría de los ECM que se manifiestan en el período neonatal son de carácter recesivo, autosómico, o ligado al cromosoma X, los cuales presentan un mecanismo patogénico común. El paciente portador de enfermedad metabólica puede presentar una deficiencia enzimática que impide la conversión de la substancia B en C. En algunos casos, la enzima requiere uno o más

cofactores para su plena actividad.

Tirosinemia tipo I

Es

una enfermedad de herencia autosómica recesiva. Las principales 

alteraciones metabólicas son las elevadas concentraciones de tirosina y metionina en la sangre, además de concentraciones elevadas de los metabolitos de la tirosina en la orina.

Manifestaciones clínicas

• Alteraciones hepáticas agudas o crónicas.

•

Los niños con manifestaciones clínicas entre el primero y el séptimo 

mes de vida presentan bajo incremento del peso, vómitos, diarrea, hepatoesplenomegalia, edema e ictericia.

Soporte nutricional

• La dieta debe ser restringida tanto en fenilalanina como en tirosina a través del uso de fórmulas dietéticas especiales.

•

Los alimentos que contiene bajo nivel de proteínas deben ser incluidos 

en la dieta conforme la edad del niño. Dado que la fenilalanina en la dieta es convertida en tirosina, es importante considerar la cantidad total de estos aminoácidos en la dieta.

• La oferta de

aminoácidos debe ser restringida de tal forma que los niveles de 

tirosina en la sangre se mantengan entre 1,5 a 6,5 mg/dl.

• La restricción excesiva de fenilalanina y tirosina puede resultar en deficiencia de aminoácidos y bajo aumento ponderal.

•

Algunos autores sugieren que la metionina también debe ser 

restringida en la dieta porque es característico de esta enfermedad cursar con hipermetioninemia.

Tirosinemia tipo II

Se

caracteriza por la presencia de elevados niveles de tirosina en la 

sangre (20 veces superiores a los normales) y por la excreción de sus metabolitos en la orina. El defecto primario de la enfermedad es la deficiencia de la enzima hepática citosol tirosina aminotransferasa. Esta enfermedad es rara, probablemente tiene un carácter autosómico recesivo.

Manifestaciones clínicas

• Se caracteriza por lesiones en la piel y ojos y por retardo mental, sin compromiso de riñón o hígado.

•

Las lesiones de la piel consisten en hiperqueratosis dolorosa en 

región de las palmas de las manos, dedos, hombros, rodillas y planta

de los pies.

• Las lesiones oculares incluyen queratitis e inyección conjuntival que se acompañan de fotofobia

y lagrimeo. El retardo mental puede ser grave.

Soporte nutricional

• El tratamiento dietético es semejante a la situación anterior, consistiendo en restricción de fenilalanina y tirosina.

•

El control de los niveles de tirosina en la sangre mejora el cuadro 

ocular y cutáneo, pero el retardo mental permanece inalterado.

Tirosinemia neonatal transitoria

Es

una entidad que se caracteriza por niveles elevados de tirosina como 

consecuencia de inmadurez enzimática. Ocurre en 1 a 3% de los recién nacidos, siendo mas común en prematuros o en aquellos que reciben una carga elevada de proteínas. Las alteraciones bioquímicas mejoran con el uso del ácido ascórbico en dosis de 50 a 150 mg al día. La entidad es autolimitada, tiene carácter benigno y desaparece cerca del sexto mes.

Patología Molecular

La tirosinemia neonatal y el aumento de la excreción de tirosina y sus metabolitos es común, particularmente en niños pretérminos. Se ha notado disminución de su incidencia con la incorporación masiva de las fórmulas

infantiles de inicio. Esta enfermedad es causada por una deficiencia 

relativa de la p-hidroxilfenilpiruvato, agobiada por dietas hiperproteicas resultando en niveles elevados de tirosina y fenilalanina. En la tirosinemia tipo I (tirosinosis) la mayoría de los casos están causados por la deficiencia de la FAH. Esta alteración no es primario en el metabolismo de la tirosina, se acompaña de la elevación de ésta y sus metabolitos, lo cual inhibe muchas funciones de transporte y actividades enzimáticas. Se ha propuesto que el grado de actividad residual de la FAH determina si la enfermedad será

aguda o crónica en el paciente afectado. Los pacientes con la forma 

aguda no muestran reacción-cruzada a proteinas inmunológicamente en el hígado, mientras que los que padecen la forma crónica tienen cantidades variables de la enzima. Los niveles mas altos de FAH se encuentran en las células hepáticas, pero también están presentes en las vellosidades coriónicas, los amniocitos, los fibroblastos, linfocitos y eritrocitos. La

tirosinemia tipo II (sindrome de Richner-Hanhart) está asociado con la 

deficiencia hepática de TAT, la enzima que limita la tasa del catabolismo de la tirosina. Tirosinemia, tirosinuria y aumento de los ácidos fenólicos urinarios, N-acetiltirosina y la tiramina persisten de por vida. El metabolismo de otros aminoácidos y la función hepática es normal. La tirosinemia tipo III se encontró por pesquisa neonatal o

al encontrar aumento de los niveles de tirosina en personas que tenían 

síntomas neurológicos. No se ha encontrado síntomas oculares o cutáneos,

probablemente porque los niveles de tirosina encontrados se encuentran 

entre 500 y 1200 uM/L. También se encuentra aumento de los ácidos fenólicos 4-hidroxifenil-pirúvico, -láctico y acético.

Diagnóstico Clínico y de Laboratorio

Es

extremadamente difícil a menos que se tenga una sospecha muy alta que 

resulte en la detección de niveles aumentados de tirosina en plasma u orina por análisis cuantitativos de aminoácidos.

1. Los hallazgos clínicos en la tirosinemia neonatal son no específicos. Los niños con tirosinemia neonatal persistente pueden ser algo letárgicos y con dificultad para tragar, actividad motora deteriorada, ictericia prolongada, y un aumento en los niveles de galactosa, fenilalanina, histidina y colesterol. Se presenta acidosis leve en la mitad de los niños. En algunos estudios se han notado retardo mental leve y disminución de las facultades neuro-lingüisticas.

2. La tirosinemia tipo I en su forma aguda está caracterizada por falla para crecer, vómitos, diarrea, olor a repollo, hepatoesplenomegalia, fiebre, ictericia, distensión abdominal, edema (a predominio de miembros inferiores), tendencia al sangrado con predominio de melena y epistaxis, y enfermedad hepática progresiva. Si no es tratado, la muerte

por insuficiencia hepática suele ocurrir en el primer año de vida, 

generalmente entre los 3 y 9 meses de edad. Las pruebas de laboratorio mostrarán disminución de la albúmina sérica y los factores de coagulación prolongados, las transaminasas pueden estar elevadas de leve

a moderado, pero la bilirrubina elevada en un rango que varía 

mucho. Se caracteriza por hipertirosinemia (HT), tirosiluria (concentraciones aumentadas en orina de tirosina y ácidos 4-hidroxifenilderivados) y valores elevados de succinilacetona (SA) en plasma y orina, metabolito este último patognomónico de la enfermedad. La forma crónica es similar pero con características mas leves dadas por

enfermedad hepática crónica y disfunción tubular renal (sindrome de 

Fanconi) con raquitismo hipofosfatémico. Otras características han incluído a la cardiomiopatía hipertrófica obstructiva, polineuropatía, hipertensión y hepatoma (una complicación tardía en la tercera parte de los pacientes). La muerte ocurre la primera década de la vida. Las pruebas de orina para succinilacetona, succilnilacetoacetato, ácido parahidroxi-feniláctico y ácido parahidroxi-fenilpiruvico; y análisis de

tejido para FAH establecen el diagnóstico para las dos formas.

3.

La tirosinemia tipo II es un sindrome oculocutáneo. Los hallazgos 

oculares pueden estar limitados a lagrimeo, fotofobia y ojo rojo. Los signos pueden incluir erosiones herpetiformes corneales leves, ulceras dendríticas, y raramente, placas corneales y conjuntivales. La neovascularización puede ser prominente. Los efectos a largo plazo incluyen cicatrices corneales, nistagmo y glaucoma. Las lesiones en piel usualmente comienzan con las lesiones oculares o después de estas. Los hallazgos cutáneos pueden comenzar con pápulas no pruriginosas, dolorosas o erosiones descamativas que luego se hacen hiperqueratósicas usualmente confinadas a palmas y plantas, especialmente en la punta de los dedos y en las eminencias tenar e hipotenar. Pueden ser lineales o subungüeales. Una biopsia de piel no es diagnóstica y puede mostrar hiperqueratosis no específica, acantosis y paraqueratosis. Las lesiones de piel pueden ser difíciles de distinguir de otras formas comunes de queratosis. El retardo mental es una característica inconstante, reportandose en conjunto con conductas auto-mutilantes, desórdenes en la coordinación motora fina y déficits en el lenguaje. La tirosinemia es la característica diagnóstica de esta enfermedad. La tirosina es el único aminoácido que aumenta sus niveles en la orina.

4.

En la tirosinemia tipo III sólo se conocen unos pocos casos y el 

espectro clínico no se conoce exactamente. No se conoce la causa del retardo mental o los síntomas neurológicos, probablemente sea por los niveles altos de tirosina.

Tratamiento

La mayoría de los casos de tirosinemia neonatal, sobretodo en niños pretérminos pequeños, puede ser transitoria y controlada con la reducción de la ingesta protéica de 2 a 3 g/kg/día o por la [[lactancia materna]]. Los pacientes ocasionalmente responden al suplemento con el ácido ascórbico. El tratamiento paliativo de la tipo I se basa en la dieta baja en tirosina, fenilalanina y metionina. El transplante hepático se ha realizado en un esfuerzo para prevenir el hepatoma, pero no es efectivo en tratar la anormalidad metabólica. Los niveles elevados

de succinilacetona persisten. La terapia con 

2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanediona disminuye la producción de succinilacetona y ha mostrado ser efectiva si se utiliza en las etapas tempranas de la enfermedad. La terapia con dieta baja en tirosina y fenilalanina es curativa en la tirosinemia tipo II.

Seguimiento del paciente:

• Debe proporcionarse una dieta con la cantidad de proteínas adecuadas para el crecimiento.

• Realizarse mediciones de tirosina, metionina y alfa-fetoproteína en sangre y succinilacetona en orina.

Consejo Genético:

La

herencia de la tirosinemia neonatal aún no está clara, pero las 

tirosinemias tipo I y II son autosómicas recesivas, con un 25% de riesgo

para su aparición. Los heterocigotos para el tipo I tienen 

aproximadamente la mitad de los niveles normales de la actividad de la FAH en ficroblastos y linfocitos. Aunque existen estudios en evolución, resultados parciales no oficiales revelan que en Venezuela se tiene un área geográfica de 60 km desde Isnotú (Trujillo) hacia la frontera con Portuguesa, donde la aparición de Tirosinemia Tipo I es de 3 a 4 casos por año. El diagnóstico prenatal requiere de por lo menos tres procedimientos diferentes utilizando líquido amniótico y cultivo de células de las vellosidades coriónicas y de amniocitos. Estos procedimientos miden directamente la succinilacetona por cromatografía de gases combinada

con la espectrometría de masa en líquido amniótico, y la 

actividad enzimática y la disponibilidad de la succinilacetona para inhibir la actividad del a deshidratasa aminolevulínica en líquido amniótico o células de las vellosidades coriónicas cultivadas. El estado de portador para la tirosinemia tipo II no se ha detectado bien bioquimicamente, y el diagnóstico prenatal aún no está disponible.

Fuentes

Bergeron P, Laberge C, Grenier A. Hereditary tyrosinemia in the province of Quebec: prevalence at birth and geographic distribution. Clin Genet. 1974;5:157-162

Holme

E, Lindblad B, Lindstedt S. Possibilities for treatment and forearly 

prenatal diagnosis of hereditary tyrosinemia. Lancet.1985;1:527-529

Hostetter MK, Levy HL, Winter HS, Knight GH, Haddow JE. Evidence for liver disease preceding amino acid abnormalities in hereditary tyrosinemia. N Engl J Med. 1983;308:1265-1267

Mitchell

GA, Lambert M, Tanguay RM. Hypertyrosinemia. In: Scriver CR, Beaudet 

AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. 7th ed. New York, NY: McGraw Hill; 1995:1077-1107

Protocolos para el diagnóstico y tratamiento de tirosinemia tipo I o Hepatorrenal

Enlace externo

http://cyberpediatria.com/marl2.htm

http://es.wikipedia.org/wiki/Tirosinemia

http://cyberpediatria.com/marl2.htm

http://www.ae3com.eu/protocolos/protocolo8.pdf