Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal

Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal

Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal.

En la persistencia hereditaria de Hb F (PH HF) existe una producción de Hb F en el adulto que excede el nivel normal en ausencia de cualquier cambio hematológico mayor.

Existen diferencias fenotípicas, tanto en la cantidad de hemoglobina F producida como en la relación de las cadenas Gγ / Aγ que contienen. El análisis molecular de las condiciones con PHHF ha demostrado que en algunos casos el “cluster” de β globina está intacto (PHHF-no deleción), mientras que en otros existen deleciones que afectan el extremo 3´ del “cluster” con remoción completa de los genes δ y β (PHHF deleción).

Tipo deleción

Son la mayoría de los casos y se debe a la pérdida de cantidad variable de material genético que incluye generalmente los genes δ y β. Gγ Aγ PHHF es muy similar a la Gγ Aγ δβ talasemia, excepto que en heterocigotos tienen mayor nivel de Hb F y en homocigotos tienen un cuadro hematológico y síntesis de globina similar a la talasemia β heterocigota, con 10% de Hb F y también distribución heterogénea.

La condición con deleción puede ser ampliamente dividida en Gγ Aγ (δβ)0-PHHF, Hb Kenya-PHHF, Gγ Aγ (δβ)0-talasemia, Gγ (Aγ δβ)0- talasemia y (ε Gγ Aγ δβ)0-talasemia. Cada grupo, con la excepción de Hb Kenya-PHHF, puede ser subdividido posteriormente a nivel molecular, pero dentro de cada grupo el cuadro clínico y hematológico es relativamente uniforme.

Tipo no deleción

Se han descrito muchas variantes en las que la mutación de una única base dentro o fuera del grupo de genes γ−δ−β origina el trastorno. En estos casos la producción de cadena γ deriva casi completamente de uno de los dos genes γ. El gen β sobre el cromosoma afecto está expresado en forma correcta. Según la distribución de la Hb F en los hematíes, determinado por la técnica de elución ácida de Kleihauer, se pueden distinguir dos formas de PHHF: PHHF homogénea o pancelular con aumento uniforme de Hb F en todos los hematíes. PHHF heterocelular, en la cual sólo una subpoblación de glóbulos rojos contiene Hb F. A este grupo pertenecen los tipo deleción y están estrechamente relacionados con las δβ talasemias.

Interacción de talasemias con variantes estructurales

Cuando un paciente adquiere un gen talasémico de una determinada cadena de globina en un cromosoma y un gen para una variante estructural del mismo tipo de cadena de globina en el otro cromosoma, el porcentaje observado de la hemoglobina estructuralmente anormal aumenta por sobre el nivel encontrado en un heterocigoto simple para aquella variante estructural, y la severidad clínica de la condición llega a ser como si fuera una homocigocidad para la hemoglobina anormal. Por otro lado, cuando un paciente hereda la combinación de talasemia de un tipo de cadena de globina (p. ej β) y un gen para una variante estructural del otro tipo de cadena (α) no se observa aumento en la cantidad de hemoglobina anormal, y las manifestaciones clínicas son similares a las del estado heterocigoto para dicha variante estructural. β Talasemia en asociacion con variantes estructurales de cadena β.

Hemoglobina S / β talasemia

Esta combinación afecta especialmente a personas con ancestros mediterráneos y africanos. El cuadro clínico simula al de anemia de células falciformes, pero la enfermedad, en general, sigue un curso más moderado. Ocasionalmente la enfermedad puede ser extraordinariamente moderada y el diagnóstico puede ser descubierto como un hallazgo incidental.

Estas diferencias en las manifestaciones clínicas se deben a la interacción del gen S con las diferentes formas de β talasemia (β0 o forma grave y β+ o forma leve), que como se sabe reduce la producción de βA.

La esplenomegalia es una característica común y es de ayuda en diferenciar la hemogobina S / β talasemia de la anemia de células falciformes en adultos y niños mayores.

Los hallazgos de laboratorio incluyen un grado variable de anemia acompañado por células en glóbulos rojos y ocasionalmente formas falciformes en el frotis sanguíneo de los pacientes más severamente afectados. Los estudios de cuantificación de hemoglobinas, sea con electroforesis o HPLC revela 60-90% de Hb S, 0-30% de Hb A, aumento de los niveles de Hb A2 y 1-15% de Hb F.

Hemoglobina S / Hemoglobina Lepore

Los casos descritos muestran un amplio espectro de severidad clínica desde una forma discreta a una grave con hepatoesplenomegalia y anemia hemolítica. El patrón de hemoglobinas muestra una ausencia de Hb A y la presencia de Hb A2 (0.9%-2.6%), S (60%-90%), Lepore (10%) y F (9%-25%).

Hemoglobina S / Talasemia δβ

Esta combinación genética no se asocia con un cuadro clínico especialmente severo, probablemente porque el nivel de Hb F es elevado, protegiendo de la falciformación, por lo que no suelen tener crisis vaso-oclusivas. El patrón de hemoglobinas demuestra ausencia de Hb A, Hb F (15-25%), Hb S (60-70%) y Hb A2 en niveles normales.

Hemoglobina C / β talasemia

Esta condición ocurre fundamentalmente en gente de raza negra y se asocia con anemia moderada. El frotis sanguíneo se caracteriza por hipocromía y abundantes codocitos. La electroforesis de hemoglobina y HPLC demuestra 65-80% de Hb C, siendo el resto Hb A (en el caso de asociación de Hb C y β+ talasemia) con bajo nivel de Hb F (2-5%). La Hb C / β0 talasemia es menos común y se asocia con anemia más severa y esplenomegalia. La Hb A está totalmente ausente en ambas condiciones, siendo difícil de diferenciar de los homocigotos C / C.

Hemoglobina C / Hemoglobina Lepore

Produce un trastorno muy discreto similar a la Hb C / β+ talasemia.

Hemoglobina C / δβ talasemia

Ocasiona un cuadro más leve que la Hb C / C y que la C / β0 talasemia, y parecido más bien la Hb C / β+ talasemia. Los niveles relativamente altos de Hb F en los eritrocitos reducen la severidad del proceso hemolítico secundario a la presencia de Hb C.

Hemoglobina E / β talasemia

Esta asociación es bastante común en Tailandia y todo el sudeste asiático, por razones no muy bien comprendidas es tan severa como la β talasemia homocigota. La Hb E por sí misma se asocia con un fenotipo de β talasemia debido a una disminución en la síntesis de cadenas βE a causa de una disminución en la formación de βE mRNA funcional, secundario a procesamiento anormal del precursor βE del mRNA de globina. Sin embargo, el déficit total en la síntesis de globina en la Hb E homocigota es equivalente a aquella de la β talasemia heterocigota, siendo la Hb E homocigota un desorden benigno. Por ello es difícil entender por qué los dobles heterocigotos para Hb E y β talasemia presentan una enfermedad tan severa. Se ha sugerido que ya que la Hb E es inestable desde el punto de vista oxidativo, el mayor exceso de cadenas α generado por el estado de doble heterocigoto (comparado con Hb E homocigota) podría producir un estrés oxidativo suficiente como para causar desnaturalización acelerada y precipitación de la Hb E y, por lo tanto, mayor hemólisis.

La electroforesis de hemoglobina demuestra Hb E, un alto porcentaje de Hb F (cercano al 50%), sin Hb A, ya que la gran mayoría de los casos se asocian con β0 talasemia.

La asociación de talasemia con otras variantes menos frecuentes también han sido descritas, encontrándose la asociación con Hb D, Hb JBaltimore, Hb Hofu, y Hb G.

Talasemia β con variantes estructurales de cadena α Los casos descritos de esta asociación proporcionan información acerca de la regulación post-transcripcional de la síntesis de hemoglobina.

Cuando un portador de una variante estructural de cadena α tiene también un gen de β talasemia, el nivel de la variante de cadena α es por lo general más bajo que en el estado heterocigoto simple. Esto se explicaría porque al producirse un desequilibrio en la síntesis de cadenas de globina con exceso de cadenas α, y aunque la cadena α normal y anormal se sintetizan a la misma velocidad, la degradación proteolítica de la cadena mutante es mucho más rápida que la normal. Además es posible que con un número limitado de cadenas no α, las cadenas α normales sean ligadas con preferencia, llegando a no combinarse las mutantes α con el número limitado de cadenas β o γ si el desequilibrio es severo.

Talasemia β con variantes estructurales de cadena β En términos generales, en presencia de talasemia α, al haber un número limitado de cadenas α disponibles, la cantidad de una variante β cargada positivamente está disminuida en proporción al número de genes α delecionados, al contrario de lo que sucede con las variantes cargadas negativamente, que está presente en los heterocigotos en cantidades mayores.

Hemoglobina S / α talasemia

Esta combinación de hemoglobinopatías es de interés debido a los efectos que la α talasemia asociada tiene sobre la cantidad de Hb S que se acumula en los heterocigotos SA y en las características clínicas de la enfermedad por Hb SS. Inicialmente fue reconocido por distintos investigadores que individuos que heredaban un fenotipo de α talasemia y un estado heterocigoto para Hb S tienen niveles de Hb S que son menores que el simple heterocigoto SA: 25-35% versus 40-45%. Posteriormente se demostró que el bajo nivel de Hb S es debido a un recambio post-traducción de las cadenas βS, que no pueden competir tan eficientemente como las cadenas βA por el “pool” limitado de cadenas α disponibles.

La utilización de estudios de mapeo genético para la identificación de la α talasemia ha confirmado la correlación entre el porcentaje de Hb S y el número de genes α en los heterocigotos para Hb S: individuos con 4 genes α generalmente tienen Hb S mayor de 36%; aquellos con 3 genes α tienen Hb S del 30-36% y aquellos con 2 genes α tienen Hb S < 30%.

En pacientes homocigotos para Hb S (SS) o bien dobles heterocigotos (SC) y α talasemia concomitante, el grado de anemia, hemólisis y otras anormalidades del glóbulo rojo son menores que si no tuvieran α talasemia asociada. Sin embargo, no existe igual certeza con respecto al grado de atenuación de la enfermedad vasooclusiva vista en la Hb S, cuando existe asociación con α talasemia.

Hemoglobina C / Talasemia α

Los enfermos tienen un fenotipo talasémico y unos niveles de Hb C más bajos (alrededor de 30%), que los que normalmente se encuentran en los que sólo llevan Hb C (≈ 42%).

Las restantes hemoglobinopatías estructurales asociadas con α talasemia son de escasa frecuencia, exceptuando como ya se señaló la Hb E en el Sudeste Asiático Talasemia α asociada a variantes de cadena α Debido a que las variantes de cadena α son raras, su asociación con la talasemia α es también poco frecuente. Se han descrito interacciones con Hb I, Hb Q, Hb G Philadelphia, Hb J Mexico, Hb J Tangariki, Hb J Cape Town y Hb Hasharon.

El porcentaje de la mayor parte de las variantes α en heterocigotos es aproximadamente un 25% o menos del total de hemoglobina. Al asociarse con α talasemia este porcentaje aumenta en proporción directa al número de genes α que falten.

El cuadro clínico de estos dobles heterocigotos es el que corresponde a su talasemia.

Fuentes

• Estudio de hemoglobinopatías Consultado 21/02/2017
• Palomo, I., Pereira, J. y Palma, J. (2005). Hematoligía Fisiopatología y diagnóstico. Editorial Universidad de Talca.
• Angelopoulou, M., Novelli, E., Grove, J.E., Rinder, H.M., Civin, C., Cheng, L., Krause, D.S. (2003). “Cotransplantation of human mesenchymal

stem cells enhances human myelopoiesis and megakaryocytopoiesis in NOD/SCID mice”. Exp Hematol., 31:413-420.