Síndrome de Marchiafava-Micheli
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Síndrome de Marchiafava-Micheli. También conocida como La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN es una enfermedad clonal y adquirida causada por una mutación somática en el gen PIG-A que se encuentra en el cromosoma X y codifica una proteina involucrada en la síntesis del glicosilfosfatidilinositol (GPI), el cual le sirve como anclaje a muchas proteínas de la membrana celular. La mutación ocurre en el stem cell hematopoyético y da lugar a una deficiencia parcial o total de la proteína PIG-A con la consecuente alteración en la síntesis del GPI de anclaje; como resultado, una parte de las células sanguíneas serán deficientes de todas las proteínas ligadas al GPI
Sumario
Historia
Fue descrita inicialmente por William Gull en 1866, en Londres Inglaterra a quien le corresponde el mérito de haber descrito que el pigmento excretado en orina no correspondía a glóbulos rojos (GR).
En 1882 Paul Strübing comunicó la siguiente descripción de la HPN. Strübing describió la asociación entre la hemoglobinuria y el ejercicio físico; propuso que la anormalidad residía en los GR, que al circular por los riñones sufrían hemólisis y describió la asociación entre la administración de hierro y la crisis de hemólisis.
El nombre de HPN fue establecido en 1928 por Enneking. En 1911 Hijmans-van den Bergh demostró que la acidificación de sueros normales o de pacientes con HPN, inducía lisis en los GR de pacientes con HPN. Sin embargo, fueron las observaciones de Thomas Hale Ham en 1937, que le permitieron proponer que el defecto de los GR en la HPN consistía en una mayor susceptibilidad a la lisis por el complemento (C').
Pangburn y el grupo de Nicholson-Weller en 1983, describieron que en la HPN existe disminución cuantitativa del factor que acelera la degradación de las convertasas del C' fijadas a la membrana (DAF = "decay accelerating factor", o CD55).
En 1987 y 1988, Zalman y Blaas, respectivamente describen la deficiencia en estas células de la proteína fijadora del C8 (C8bp) o factorhomólogo de restricción (HRF).
En 1989 Holguin demuestra que los GR-HPN III eran defectuosos en la proteína reguladora de la fracción C5-9, el inhibidor de membrana de la lisis reactiva o CD59.
En 1992, Mahoney y Hirose y su grupo demuestran que en la HPN la síntesis del glucosilfosfatidil inositol (PIG) era defectuosa, lo que en su turno impedía se anclaran las proteínas antes descritas. Estudios realizadospor Takeda en la Universidad de Osaka Japón, y publicados en 1993 permitieron clonar el gen del PIG (gen PIG-A) e identificaron en la HPN una mutación somática que ocasionaba la pérdida de la función del gen PIG-A.
En la actualidad se postula que la clona de HPN emerge como defensa a algún factor externo o interno que inhiba la hematopoyesis normal, pero incapaz de inhibir las células hematopoyéticas deficientes en las proteínas ancladas en el PIG.
Epidemiología
La HPN es una enfermedad poco frecuente, su tasa anual de incidencia se desconoce. Se estima que sea de 5 a 10 veces menor que la de la anemia aplástica.6 Afecta a los 2 sexos y aparece a cualquier edad, aunque es más frecuente en adultos del sexo femenino. El diagnóstico se realiza generalmente entre la tercera y quinta décadas de la vida, pero también se observa en niños adolescentes y ancianos. Aunque no se registra predisposición familiar ni racial, se describe con mayor frecuencia en algunos países asiáticos como Tailandia, Japón y en el Lejano Oriente, similar a lo que sucede con la anemia aplástica.
En Europa es más frecuente en el sexo femenino, mientras que en Asia es más frecuente en el sexo masculino. La HPN ha sido asociada en ocasiones con agentes infecciosos y químicos.
Fisiopatología
El mecanismo de la hemólisis parece ser la activación incontrolada del complemento en la superficie de los glóbulos rojos anormales por la marcada reducción o ausencia de proteínas de membrana reguladoras que protegen a la célula contra la lisis mediada por complemento. Estas proteínas tienen estructuras fisicoquímicas, distribución y función diferentes, pero emplean un sistema común de anclaje a la membrana plasmática, el GPI,5 hecho que ofrece una clave relevante acerca de la naturaleza del defecto básico de la HPN.
Una posible forma de ver la fisiopatología de la HPN es que esta resulta precisamente de la coexistencia de 2 factores: el fallo de la médula ósea normal, con una mutación somática del gen PIG-A. Cuando ambos factores ocurren en el mismo individuo, el clon HPN puede proliferar y el cuadro clínico de la enfermedad se hace evidente.
Esta es la llamada teoría de la patogénesis dual para el desarrollo de la HPN. Este clon anormal puede tener alguna ventaja proliferitiva sobre el clon de células normales y hacerse dominante en la médula de estos pacientes.
Examen físico
En este tipo de paciente encontramos palidez con ictericia o coloración bronceada superpuesta: esplenomegalia moderada y en ocasiones hepatomegalia de ligera a moderada. El resto del examen físico es normal.
Diagnóstico
En general la anemia es grave, con cifras de hemoglobina inferiores a 60 g/L, la leucopenia y la trombocitopenia son comunes, aunque la sobrevida y la función plaquetaria son normales. Se constatan signos de hemólisis como: incremento de la cifra de reticulocitos, policromatofilia, elevación de la LDH, de la bilirrubina no conjugada y descenso de la cifra de haptoglobina.
Existe ferropenia por hemosiderinuria crónica, se mencionan pérdidas diarias de hierro de hasta 15,9 mg.30 En la médula ósea se observa hiperplasia normoblástica, hipoplasia o aplasia global, según el grado de insuficiencia hematopoyética, pero en muchos casos la celularidad es normal.
1-Pruebas serológicas: El diagnóstico de la HPN se basa en pruebas serológicas especiales que detectan la sensibilidad de los glóbulos rojos a la lisis mediada por concentraciones mínimas de complemento. Varias de estas técnicas dependen de la activación de la vía alternativa del complemento.
- Prueba de Ham: el fundamento de esta prueba lo constituye la susceptibilidad de los eritrocitos HPN a la lisis en suero humano acidificado; se considera la prueba diagnóstica cuando resulta positiva. Su eficacia es limitada, porque puede dar resultados falsos negativos por el efecto de transfusiones previas, y falsos positivos en la anemia diseritropoyética congénita tipo II o HEMPAS.
- Prueba de la Sucrosa: la base de esta prueba es la fijación del complemento mediante la disminución de la potencia iónica del medio ambiente, que provoca la hemólisis exagerada de los eritrocitos HPN. Este examen es sensible, pero poco específico.
- Prueba de la trombina (test de Crosby): es más sensible, pero menos específica que la de Ham. Está basada en el incremento de la hemólisis que tiene lugar cuando se añade trombina a las células suspendidas en suero acidificado.
2-Test basado en la identificación de los defectos proteicos de la membrana celular:
Hasta el momento, la demostración de glóbulos rojos y/o granulocitos carentes de proteínas de membrana ligadas al GPI mediante el uso de anticuerpos monoclonales (CD55 y CD59) y la citometría de flujo, es la mejor forma de diagnosticar la HPN. Este método es sensible y específico, y puede brindar información en cuanto a la proporción de poblaciones celulares anormales.
3- Estudios de medicina nuclear:
(Caro PR. Eritroferrocinética en la hemoglobinuria paroxística nocturna. Tesis de Especialista en Hematología. Ciudad de La Habana. Instituto de Hematología e Inmunología; 1979).
En nuestro medio, desde finales de la década de los 70, se han estado utilizando los estudios eritroferrocinéticos para ayudar al diagnóstico de la HPN. Por el cuadro abigarrado que presenta y la variabilidad en la positividad de las pruebas que se utilizan para su identificación, esta enfermedad en ocasiones resulta muy difícil de diagnosticar.
En muchas ocasiones se presenta como una anemia oscura de etiología no precisada, que no responde al tratamiento convencional; es en estos casos en los que el estudio eritroferrocinético ofrece una serie de datos que, analizados aisladamente o en su conjunto, son muy sugestivos de HPN. Se han podido distinguir en esta enfermedad 3 patrones eritroferrocinéticos:
- Patrón compatible con anemia hemolítica: donde existe T ½ Fe-59 acortado, recambio de hierro plasmático normal o acortado, porcentaje de incorporación de Fe a los hematíes disminuido, T ½ Cr-51 acortado, incorporación de transferrina al eritrón aumentado.
- Patrón compatible con eritropoyesis ineficaz: donde existe T ½ de Fe-59 acortado, recambio de hierro plasmático aumentado, porcentaje de incorporación de Fe a los hematíes disminuido, incorporación de transferrina al eritrón aumentado.
- Patrón compatible con aplasia o hipoplasia medular: T ½ Fe-59 prolongado, recambio de hierro plasmático disminuido, porcentaje de incorporación de Fe al hematíe disminuido, e incorporación de transferrina al eritrón disminuido.
Además de estos 3 patrones, la presencia de un doble componente en la curva de supervivencia de los hematíes con Cr-51, que demuestra la existencia de 2 poblaciones de hematíes, una normal y otra anormal, y la ruptura de la curva de incorporación del Fe 59 al hematíe antes del décimo día, indica que existe una hemólisis precoz. Ambos hallazgos son fuertemente sugestivos del diagnóstico de HPN.
Diagnóstico diferencial
De forma general la HPN debe considerarse en cualquier paciente que presente:
- Signos de hemólisis intravascular de etiología no precisada, sobre todo cuando se acompaña de hemoglobinuria.
- Pancitopenia asociada con hemólisis.
- Déficit de hierro persistente, inexplicable, en particular cuando se acompaña de hemólisis.
- Trombosis venosas recurrentes, sobre todo abdominales.
- Episodios reiterados de dolor abdominal, lumbalgia o cefaleas en individuos con hemólisis crónica.
La HPN debe ser diferenciada por medio de estudios serológicos apropiados de: la anemia diseritropoyética congénita tipo II (HEMPAS), de las anemias hemolíticas por anticuerpos, como la hemoglobinuria paroxística por frío, el síndrome por crioaglutininas, de la hemoglobinuria de esfuerzo y la anemia hemolítica por prótesis cardíaca.30
Tratamiento
En la HPN se han utilizado diferentes métodos terapéuticos, pero con excepción del trasplante de médula ósea, ninguno se considera apropiado.
Desde el punto de vista práctico, el tratamiento de la HPN se divide en 3 aspectos fundamentales:
a. Corrección de la anemia.
b. Prevención y tratamiento de la trombosis.
c. Modificación de la hematopoyesis
