Síndrome de Timothy
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El Síndrome de Timothy es una rara enfermedad congénita que afecta a diferentes órganos del cuerpo, incluyendo el corazón, sistema nervioso y dedos. Algunas de las manifestaciones más graves que provoca son arritmias cardiacas y trastornos del comportamiento similares a los que se producen en el autismo.
Se considera como un trastorno autosómico dominante poco frecuente caracterizada por malformaciones físicas, así como defectos neurológicos y de desarrollo, incluyendo el corazón prolongación del QT, arritmias cardíacas, defectos estructurales del corazón, sindactilia y los trastornos del espectro autista.
Síndrome de Timothy menudo termina en la muerte de la primera infancia.
Sumario
Historia
Algunas de las anomalías observadas en el Síndrome de Timoteo fueron descritas en la década de 1990. Sin embargo, se ha vinculado con anomalías de los canales de calcio en el 2004, y el trastorno fue de allí el nombre "'Síndrome de Timothy'" en honor a Katherine W. Timoteo, que fue uno de los primeros en identificar un caso y realizó gran parte del análisis fenotípico que reveló otras anomalías.
Causas
Está causado por una mutación en el gen CACNA1C, el cual codifica una proteína que actúa como canal que permite el paso del calcio a través de las membranas celulares, por lo que se incluye dentro del grupo de enfermedades llamados canalopatías, en las que está afectado algunos de los canales iónicos que permiten la entrada y salida de la célula de los iones sodio, potasio o calcio.
Signos y síntomas
El más llamativo signo del Síndrome de Timothy es la concurrencia de ambos sindactilia y el síndrome de QT largo en un solo paciente. Otros síntomas comunes es la arritmia cardiaca, malformaciones del corazón, el autismo o un trastorno del espectro autista. Dysmorphologies faciales tales como narices aplastadas también ocurren en aproximadamente la mitad de los pacientes. Los niños con este trastorno tienen dientes pequeños que, debido a la escasa capa de esmalte, son propensos a las caries dentales ya menudo requieren la eliminación. La edad promedio de muerte por complicaciones de estos síntomas es de 2,5 años.
Síndrome de Timothy atípica en gran parte tiene los mismos síntomas que la forma clásica. Las diferencias en la forma atípica son la falta de sindactilia, la presencia de problemas músculo-esqueléticos, y la fibrilación auricular. Los pacientes con síndrome de Timothy atípica también tienen deformidades faciales más, entre ellos sobresalen frente y lenguas. Por último, un paciente con síndrome de Timothy atípica tenía una discrepancia desarrollo del cuerpo en la que la parte superior del cuerpo se desarrolló normalmente, mientras que su parte inferior se asemejaba a un niño de 2 ó 3 años de edad.
Los niños con síndrome de Timothy tienden a nacer por cesárea por sufrimiento fetal. Los síntomas principales derivan de una alteración del ritmo del corazón que se llama intervalo QT largo, como consecuencia se producen arritmias que son muy peligrosas e incluso pueden determinar la muerte súbita del paciente. Otras manifestaciones consisten en trastornos del comportamiento similares al autismo, con dificultad muy importante para la comunicación, se cree que la causa es una deficiente conexión entre diferentes grupos de neuronas cerebrales. También suele existir fusión entre dos o más dedos de manos o pies (sindactilia), malformaciones de la cara con tabique nasal aplanado y orejas de implantación baja, calvicie, déficit de inmunidad, infecciones frecuentes, crisis de hipoglucemia y temperatura corporal por debajo de lo normal (hipotermia).
Diagnóstico
La sindactilia y otras deformidades se observan normalmente y diagnosticados en el nacimiento. El síndrome de QT largo a veces se presenta como una complicación debido a la cirugía para corregir la sindactilia. Otras veces, los niños colapsan espontáneamente durante la reproducción. En todos los casos se confirmó con las mediciones de ECG. La secuenciación del gen CACNA1C confirma el diagnóstico.
Fisiopatología
Hay dos tipos reconocidos de síndrome de Timothy, clásica y atípica. Ambos son causados por mutaciones en CACNA1C, el gen que codifica el canal de calcio Cav1.2 una subunidad. Timothy mutaciones del síndrome de causa CACNA1C retraso de cierre del canal y, por lo tanto, el aumento de la excitabilidad celular.
Ambos síndromes Timothy clásicos y atípicos son causados por mutaciones en CACNA1C. Estas son mutaciones en el exón 8 y el exón 8a, un exón empalmados alternativamente. El exón 8a es altamente expresado en el corazón, cerebro, sistema gastrointestinal, pulmones, sistema inmune y el músculo liso. El exón 8 se expresa también en estas regiones y su nivel es de aproximadamente 5 veces más alta que el exón expresión 8a. Hay una mutación encontrada en pacientes con síndrome de Timothy clásica, G406R, situada un poco más allá de la membrana sexto segmento que abarca de dominio 1.
La glicina conservada en esta posición parece ser vital para la inactivación dependiente de la tensión adecuada como el mutante es deficiente en este respecto. Mutaciones en el síndrome de Timothy atípicos son similares, uno de ellos la mutación G406R idéntico en la otra forma de empalme y la segunda mutación son G402S, situado a pocos aminoácidos aguas arriba. El efecto de estas mutaciones sobre la función del canal es idéntica a la mutación G406R en el síndrome de Timothy clásica. La falta de inactivación dependiente de la tensión adecuada en estos mutantes hace que la corriente hacia el interior y la despolarización prolongada durante los potenciales de acción cardiacos. Esto conduce al síndrome de QT largo y arritmia resultante. Porque el exón 8 tiene mayor expresión en el corazón contra el exón 8 bis, los pacientes con síndrome de Timothy atípicos se han agravado los defectos cardíacos en comparación con aquellos con la forma clásica.
Tratamiento
La cirugía se utiliza típicamente para corregir defectos estructurales del corazón y sindactilia. Propanolol o bloqueadores beta-adrenérgicos se prescriben a menudo, así como la inserción de un marcapasos para mantener el ritmo cardiaco adecuado. Con la caracterización de mutaciones síndrome de Timothy que indican que causan defectos en las corrientes de calcio, se ha sugerido que los bloqueadores de los canales de calcio pueden ser efectivos como agente terapéutico.
Frecuencia
Se trata de una enfermedad extremadamente rara, hasta el año 2011 se habían registrado menos 30 casos en todo el mundo.
Subtipos
Existen 2 formas, el subtipo I o clásico y el II que se caracteriza por no existir sindactilia, pero la afectación cardíaca es más grave, con prolongación del intervalo QT severa, lo cual causa arritmias mortales y en ocasiones la muerte súbita del paciente afectado.
Pronóstico
El pronóstico para los pacientes con diagnóstico de síndrome de Timothy es muy pobre. De los 17 niños analizados en un estudio, 10 murieron a una edad promedio de 2,5 años. De los que sobrevivieron, 3 fueron diagnosticados con autismo, uno con un trastorno del espectro autista, y el último tenía graves retrasos en el desarrollo del lenguaje. Un paciente con síndrome de Timothy atípica era en gran medida normal, con la excepción de arritmia del corazón. Del mismo modo, la madre de dos pacientes con síndrome de Timothy también llevó a la mutación, pero carecía de cualquier fenotipo obvio. En ambos de estos casos, sin embargo, la falta de gravedad de la enfermedad era debido a mosaicismo.
