Tumores del pancreas

Tumores del páncreas Concepto: El adenocarcinoma de páncreas es un tumor maligno que se desarrolla sobre el epitelio ductal pan-creático

Tumores del Páncreas El adenocarcinoma de páncreas es un tumor maligno que se desarrolla sobre el epitelio ductal pancreático. En la mayoría de los casos, el tumor se sitúa en la cabeza de páncreas, mientras que solamente en un 25 % afecta a cuerpo o cola. Supone la sexta causa de muerte por cáncer tanto en mujeres como en varones en la Unión Europea. La incidencia en nuestro país se sitúa aproximadamente en 8 casos por 100.000 habitantes/año.

Definición

El adenocarcinoma de páncreas es un tumor maligno que se desarrolla sobre el epitelio ductal pancreático. En la mayoría de los casos, el tumor se sitúa en la cabeza de páncreas, mientras que solamente en un 25 % afecta a cuerpo o cola. Supone la sexta causa de muerte por cáncer tanto en mujeres como en varones en la Unión Europea. La incidencia en nuestro país se sitúa aproximadamente en 8 casos por 100.000 habitantes/año. La supervivencia es muy limitada, situándose en una tasa inferior al 10 % a los 5 años, ya que la mayoría de los casos se diagnostican en estadios demasiado avanzados para establecer un tratamiento curativo. Dado su mal pronóstico, la incidencia de este tumor es casi superponible a su tasa de mortalidad. En España, al igual que en el resto de Europa, la mortalidad atribuible al adenocarcinoma de páncreas ha experimentado un ascenso en las últimas décadas, situándose la tasa de mortalidad ajustada a la edad en 1999 en 6,12 por 100.000 habitantes en varones y 3,36 por 100.000 habitantes en mujeres.

Manifestaciones clínicas

Diversos estudios han encontrado una relación inversamente proporcional entre la duración previa de la sintomatología antes del diagnóstico y la supervivencia. La relativa inespecificidad de los síntomas que produce esta neoplasia condiciona un diagnóstico tardío y por tanto una escasa supervivencia. Las formas habituales de presentación de este tumor son: 1.Síntomas indicativos de enfermedad biliar que pueden incluso haber llevado a la realización de una colecistectomía previamente. 2. Pérdida de peso importante y progresiva, habitualmente acompañada de un dolor abdominal tenue e inespecífico. 3.Desarrollo de una diabetes mellitus tipo 2 en ausencia de historia familiar de diabetes. 4.Dolor abdominal seudoulceroso, sin alteraciones endoscópicas. El “dolor” es el síntoma más prevalente. Habitualmente se trata de un dolor abdominal continuo, sordo, localizado en epigastrio o en hipocondrio derecho, que mejora en sedestación con el tronco inclinado hacia delante y empeora con el decúbito supino.

La “ictericia” es más frecuente en tumores localizados en la cabeza de páncreas, producién-dose como consecuencia de la infiltración del conducto biliar principal. Se acompaña de prurito, coluria y acolia. También puede aparecer en tumores de cuerpo y cola, en este caso en relación con la compresión biliar por adenopatías en el hilio hepático o a la presencia de metástasis hepá-ticas. Otro síntoma frecuente es la “pérdida de peso”, que se acompaña habitualmente de anorexia, la cual contribuye de forma decisiva a la disminución ponderal. La pérdida de peso puede verse influida también por la existencia de una malabsorción subclínica. Es más frecuente en tumores de cuerpo y cola de páncreas, y su intensidad es paralela al estadio de la enfermedad. Hasta un 80 % de pacientes desarrollan una diabetes mellitus o intolerancia hidrocarbonada en la evolución del adenocarcinoma de páncreas. En un 15-20 % de los casos la diabetes precede al diag-nóstico del tumor. La aparición de la diabetes parece producirse por la estimulación de las células beta-pancreáticas por las células tumorales para que aquéllas secreten la amilina o polipéptido amiloide de los islotes que inhibiría la extracción de glucosa por el hígado y el músculo esquelético. Este polipéptido se encuentra aumentado en sujetos con cáncer de páncreas y diabetes, pero no en diabéticos sin cáncer ni en cánceres sin diabetes. Por ello, la identificación de este factor podría tener utilidad en el diagnóstico precoz del cáncer de páncreas. La “depresión” es un síndrome que aparece en un 50 % de los casos en el momento del diagnóstico del tumor. Probablemente sea reactiva ante el retraso del diagnóstico y el empeoramiento progresivo del paciente.

Marcadores tumorales

El Ca 19.9 es el marcador tumoral que mejores resultados ha obtenido para el diagnóstico del adenocarcinoma de páncreas. No sirve como marcador precoz, pero obtiene una sensibilidad y una especificidad de alrededor de un 80 % para el diagnóstico de este tumor. La eficacia diag-nóstica del Ca 19.9 depende de la extensión tumoral y del punto de corte utilizado. También se eleva en otras neoplasias, como colangiocarcinoma, adenocarcinoma gástrico y adenocarcinoma de colon, así como en otros procesos benignos hepatobiliares y pancreáticos. El Ca 19.9 es útil en el seguimiento de tumores resecados para detectar recidivas tumorales de una forma tem-prana. La anomalía genética más frecuente en el adenocarcinoma de páncreas es la mutación en el codón 12 del gen K-ras (presente en más de un 70 % de los pacientes). Esta alteración se encuentra también presente en zonas de hiperplasia del epitelio ductal de la pancreatitis crónica, que puede progresar posteriormente a adenocarcinoma, mientras que éste no parece desarrollarse en pacientes sin esta mutación. La mutación Kras se puede observar en células del epitelio ductal obtenidas mediante cepillado endoscópico o punción-aspiración percutánea, en jugo duodenal, jugo pancreático, heces y hasta en sangre periférica de pacientes con adenocarcinoma de páncreas. Combinado con el estudio citológico, el estudio en las células epiteliales de esta mutación permite un correcto diagnóstico del cáncer de páncreas en un porcentaje muy elevado de pacientes. Recientemente se ha comunicado que la utilización conjunta de la determinación del Ca 19.9 y la mutación K-ras en plasma identifica el 55% de pacientes con cáncer de páncreas mientras que ambas están ausentes tan sólo en el 10 % de los casos.

Técnicas de imagen

El objetivo de las técnicas de imagen es el diagnóstico del tumor y su estadificación. Existen múltiples técnicas para ello, que se exponen a continuación.

• Ecografía

Permite detectar tumores>2 cm, así como la presencia de dilataciones del conducto biliar o pancreático, adenopatías, metástasis hepáticas y ascitis. El tumor se ve como una masa bien definida, homogénea, hipoecoica. Aunque dada su disponibilidad sigue siendo la primera exploración que se realiza en estos pacientes, su papel en el diagnóstico del adenocarcinoma de páncreas ha ido disminuyendo ante los avances de otras técnicas. La ecografía aumenta su rendimiento utilizada intraoperatoriamente para valorar pequeños tumores o afectación vascular.

• Tomografía computarizada (CT)

Permite el diagnóstico de tumores>2 cm, y aporta información del estado de la vía biliar y pan-creática, retroperitoneo, grasa peripancreática, adenopatías, metástasis hepáticas, peritoneales y ascitis. El tumor se observa como una masa que se realza poco con contraste. Tiene dificultades para el diagnóstico de tumores que no deforman el contorno pancreático. Además, muestra adenopatías con una elevada especificidad, pero con baja sensibilidad. Las nuevas TC helicoidales con doble fase tienen un rendimiento muy alto para el diagnóstico de invasión vascular, obte-niendo una eficacia diagnóstica para el tumor resecable de un 90 % y para el tumor irresecable de casi un 100 %. Por ello, esta técnica es la de elección para la evaluación inicial del cáncer de páncreas.

• Resonancia magnética nuclear

Detecta tumores<3 cm, incluso aunque no deformen el contorno pancreático. Por lo demás, no supera el rendimiento diagnóstico de la TC, excepto en la detección de pequeñas metástasis. Puede ser de utilidad, por lo tanto, en casos de sospecha de tumor pancreático no confirmado por TC, en el diagnóstico diferencial con la pancreatitis crónica y en la investigación de recidiva posquirúrgica. Colangiopancreatoresonancia magnética nuclear (CPRM) Es la técnica de elección actualmente para la evaluación de la ictericia obstructiva, Además, la utilización de secretina permite la obtención de una pancreatografía de calidad similar a la obtenida mediante la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) con una sensibilidad y especificidad de alrededor del 95 % para el diagnóstico de adenocarcinoma de páncreas. Al igual que la CPRE, no es útil para la estadificación tumoral, pero, por el contrario, no permite la obtención de material cito-lógico ni una actitud terapéutica.

• Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica

Su indicación ha disminuido considerablemente con la mejoría en las imágenes obtenidas por CPRM. No obstante, tiene una gran utilidad para localizar pequeños tumores que alteren la vía biliar y/o pancreática con una sensibilidad y especificidad de alrededor del 95 %, pudiendo tomar muestras citológicas de ellos. Pueden observarse distintos patrones: 1.Estenosis de longitud variable con dilatación preestenótica y ausencia de ramas colaterales. 2.Obstrucción brusca de contornos irregulares del conducto pancreático. 3.Estrechamiento progresivo del conducto pancreático. 4.Estenosis irregular del colédoco intrapancreático.

• Ecoendoscopia (ultrasonografía endoscópica [USE])

El tumor se aprecia como una masa heterogénea hipoecoica. Se pueden observar lesiones inferiores a 2 cm. Tiene una sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de este tumor cercanas al 95%, que disminuyen sensi-blemente si el tumor asienta sobre una pancreatitis crónica. Además, permite una correcta estimación de resecabilidad en el 80% de los casos, con una eficacia diagnóstica de invasión ganglionar del 75% y vascular del 90%, por lo que, desde un punto de vista teórico, es la mejor técnica para el correcto diagnóstico y estadificación del adenocarcinoma de páncreas. Su mayor problema actualmente es la baja disponibilidad. Con la USE se pueden obtener muestras para estudio citológico, con una sensibilidad, especificidad y eficacia diagnóstica del 90, 100 y 95%, respectivamente. Se ha comprobado que la estrategia más eficaz y eficiente en pacientes con tumores potencialmente resecables es la realización de una TC inicialmente seguida de una USE como confirmación.

• Angiografía digital

Utilizada para la valoración de invasión vascular, ha perdido utilidad en la práctica clínica actualmente debido a los avances en la TC y la aparición de la USE.

• Tomografía por emisión de positrones (PET)

Aunque su papel está por definir en el diagnóstico de este tumor, un reciente metaanálisis demuestra que la utilización de esta técnica tras la TC mejora la precisión diagnóstica, sobre todo en pacientes con TC dudosa.

• Laparoscopia

La presencia de pequeñas metástasis en la superficie hepática o en peritoneo pueden pasar desapercibidas en todas las técnicas descritas previamente. Dado que estas lesiones suponen la irresecabi-lidad del tumor, es conveniente la realización de una laparoscopia exploradora previa a la laparotomía.

Punción-aspiración percutánea con aguja fina

Guiada con ecografía o TC, es posible la obtención de citología para el diagnóstico del tumor. Es una técnica invasiva, pero que ofrece un buen rendimiento en la actualidad. Existe la posibilidad, aunque remota, de siembra de células malignas en el trayecto de la punción. La utilización de la USE ha permi-tido la obtención de muestras de una forma segura sin los riesgos de diseminación del tumor en el tra-yecto de la punción. La obtención de un diagnóstico anatomopatológico es prácticamente imprescindi-ble en aquellos tumores irresecables en los que se plantee un tratamiento quimioterápico.

Valoración del estado evolutivo

La clasificación TNM (tabla 45-2) es la más utilizada para establecer la extensión tumoral y los cri-terios de resecabilidad del tumor. Desde un punto de vista terapéutico, sin embargo, es más utilizada la siguiente clasificación: 1.Tumor resecable: tumor limitado a páncreas, sin evidencia de afectación vascular, extensión lin-fática ni metástasis a distancia. 2.Tumor localmente avanzado: extensión tumoral a duodeno, conducto biliar, tejido retroperitoneal o a ganglios linfáticos (pilóricos, pancreatoduodenales, adyacentes a arteria hepática común, adyacentes a cuerpo pancreático o del hilio esplénico), pero sin otra extensión linfática ni metástasis a distancia. 3.Tumor metastásico: extensión del tumor a estómago, colon, bazo, epiplon, mesocolon, grandes vasos arteriales o venosos, otros territorios ganglionares o metástasis a distancia. Por otra parte, es necesario valorar el grado de actividad física del paciente, ya que influirá en la acti-tud a tomar en determinadas situaciones clínicas.

Tratamiento

La única posibilidad de curación que tiene un paciente con adenocarcinoma ductal de páncreas es la resección quirúrgica completa, eventualmente acompañada de radioterapia y quimioterapia. Por ese motivo debe insistirse, una vez más, en la necesidad de un diagnóstico temprano que permita aplicar el tratamiento en una fase en que el tumor esté todavía localizado.

Preparación prequirúrgica

En el período prequirúrgico es necesario evaluar las funciones cardíaca, pulmonar y renal apli-cando el tratamiento adecuado cuando sea preciso. Si el estado nutricional es deficitario, especial-mente si la tasa de albúmina es inferior a 3 g/dl, o la cirugía se difiere varias semanas, debe indicarse nutrición enteral suplementaria. En el caso de que el tumor provoque insuficiencia exocrina por obstruir el conducto pancreático, hay que administrar tratamiento enzimático sustitutivo. La ictericia obstructiva puede causar alteraciones en la función del hígado, riñón y sistema inmune. Sin embargo, los estudios sobre el beneficio de las prótesis biliares preoperatorias no muestran una reducción de la mortalidad y morbilidad posquirúrgica. No obstante, cuando la cirugía vaya a retrasarse varias semanas, parece razonable colocar una prótesis de plástico para reducir la ictericia y minimizar el riesgo de colangitis. Las prótesis metálicas deben reservarse para los casos de tumores no resecables.

Tratamiento quirúrgico

Determinantes de la resecabilidad en el momento de la cirugía Se considera que sólo los pacientes sin metástasis y con tumores localizados (estadios I y II) son candidatos a realizar una intervención quirúrgica con fines curativos. Por este motivo, la operación debe iniciarse con una revisión sistemática de la cavidad peritoneal y biopsia de las zonas sospechosas, con independencia de la información prequirúrgica disponible. En ausencia de metástasis a distancia, la rese-cabilidad depende de la invasión de las estructuras vasculares. La afectación de la arteria mesentérica superior, tronco celíaco o arteria hepática impide la resección. En la actualidad, se recomienda proceder a la pancreatectomía aun sin disponer de una biopsia pre o peroperatoria del tumor primitivo, dado que este dato no altera la decisión de resecar el tumor. Si la informa- ción obtenida en el estudio preoperatorio y los hallazgos operatorios sugiere en el diagnóstico de tumor pan-creático, la probabilidad de error es inferior al 10%. Si el tumor no es la causa de los síntomas, el diagnóstico más probable es el de pancreatitis crónica, situación en que la pancreatectomía es también el tratamiento adecuado.

Resección quirúrgica

Únicamente el 10-25 % de tumores localizados en la cabeza, y raramente los de cuerpo y cola, per-miten una resección con pretensión radical. La duodenopancreatectomía cefálica (técnica de Whipple) con o sin preservación pilórica es el procedimiento de elección en los tumores de cabeza. Aunque no existe evidencia de superioridad de una técnica sobre otra, la mayoría de cirujanos reservan el Whipple estándar para los tumores de mayor tamaño. No parece que una resección más radical, extendida a teji-dos peripancreáticos, ganglios linfáticos y segmentos de venas mesentéricas superior o porta, mejore el pronóstico. En los tumores de otras localizaciones pueden practicarse diferentes grados de pancreatectomía.

Pronóstico posquirúrgico

Tanto la mortalidad operatoria como la supervivencia a largo plazo guardan una estrecha relación con el número de intervenciones realizadas al año en la institución hospitalaria. Los mejores resultados se obtienen en los centros que realizan más de 20 duodenopancreatectomías/año. La mediana de supervivencia tras resección es de 18-20 meses, y la supervivencia global a los 5 años apenas llega al 10 %, pero hasta el 50 % de individuos de este grupo pueden morir todavía de recidiva neoplásica. Los factores de mayor peso asociados con una mejor supervivencia a largo plazo son:a)tamaño del tumor<3 cm;b)no existe invasión de ganglios linfáticos;c)bordes de resección libres de tumor y d)invasión neural.

Tratamiento paliativo

• Obstrucción biliar

Los pacientes que precisan una desobstrucción del colédoco y no son candidatos a resección cura-tiva deben tratarse con la colocación de una prótesis por vía endoscópica.

• Obstrucción duodenal

Para tratar la obstrucción duodenal, se recomienda una derivación gástrica clásica o laparoscópica. El uso de prótesis metálicas expandibles requiere una evaluación adecuada en el futuro.

• Tratamiento del dolor

El dolor debe ser controlado mediante esplanicectomía química intraoperatoria (alcohol al 50 %), bloqueo celíaco percutáneo o la administración de opiáceos de acción prolongada. Un ensayo clínico ha demostrado recientemente que la realización de un bloqueo neurolítico de plexo celíaco produce un ali-vio superior a placebo. La esplanicectomía toracoscópica y la alcoholización del ganglio celíaco mediante ultrasonografía son técnicas prometedoras, pero no han sido evaluadas en ensayos controlados.

• Tratamiento de la depresión

La identificación de un estado depresivo y su adecuado tratamiento puede mejorar subjetivamente y elevar el nivel de actividad del paciente

• Tratamiento de la insuficiencia exocrina

En caso de insuficiencia exocrina debe administrase tratamiento enzimático sustitutivo, con micro-esferas encapsuladas, al menos 30.000 UI de actividad lipásica en cada comida.

Radioterapia y quimioterapia

• Tratamiento adyuvante

Un ensayo clínico multicéntrico europeo que incluye 289 pacientes sometidos a resección pan-creática por adenocarcinoma de páncreas ha concluido que la quimioterapia adyuvante tiene un bene-ficio significativo en la supervivencia de los pacientes mientras que la quimio-radioterapia resulta incluso perjudicial. Aunque criticado por su diseño terapéutico, este estudio demuestra los beneficios de un tratamiento adyuvante en este grupo de pacientes. Sin embargo, aún no existe evidencia sobre el beneficio del tratamiento neoadyuvante (previo a la cirugía). Las recomendaciones en el tratamiento adyuvante son: 1. Quimioterapia: el agente más usado es el 5-FU a dosis de 425 mg/m 2/día i.v., durante 5 días, cada 28 días, hasta completar 6 ciclos (24 semanas en total). Se añade ácido folínico 20 mg/m 2/día i.v. como inmunomodulador. 2. Radioterapia: se recomienda aplicar al terminar el segundo o tercer ciclo de quimioterapia. La dosis que se utiliza es un ciclo de 40-50 Gy en 20-25 fracciones (200 Gy/día).

• Pacientes con tumor localmente avanzado o metastásico

Este grupo de enfermos debe ser considerado para su inclusión en ensayos clínicos de investigación, ya que ninguna de las pautas probadas hasta ahora ha demostrado un bene-ficio en términos objetivos. Sin embargo, la mejoría de calidad de vida condiciona que habitualmente se recomiende tratamiento qumioterápico/radioterápico con una pauta de administración semejante a la indicada en el párrafo anterior. Una alternativa de trata-miento es la gemcitabina, a dosis de 1 g/m2 /semana i.v. durante 7 semanas, seguida de una semana de descanso. Posteriormente, se realizan 2 tandas más de 3 semanas cada una, con una semana de descanso intercalada. Esta opción puede brindarse especialmente a los pacientes con peor estado general o enfermedad diseminada. No obstante, la res-puesta al tratamiento en pacientes con mayor afectación general (performance status>2e índice de Karnofsky <50) es desalentadora. En estos casos, el énfasis debe ponerse en las medidas paliativas más que en intentar tratamientos agresivos con radioterapia y/o qui-mioterapia.

Seguimiento

• Tras cirugía presuntamente curativa

Se recomienda determinar las concentraciones séricas de Ca 19.9 al mes de la operación, y luego cada 3 meses. En caso de aumento de este marcador, aparición de sintomatología sospechosa o com-probación de recidiva local mediante TC, el paciente debe ser reevaluado en cuanto a la extensión para aplicar el tratamiento más adecuado.

• Tras cirugía presuntamente curativa

Se recomienda determinar las concentraciones séricas de Ca 19.9 al mes de la operación, y luego cada 3 meses. En caso de aumento de este marcador, aparición de sintomatología sospechosa o com-probación de recidiva local mediante TC, el paciente debe ser reevaluado en cuanto a la extensión para aplicar el tratamiento más adecuado.

Prevención y diagnostico precóz

• Prevención

Los factores de riesgo de cáncer de páncreas no están bien delimitados todavía, por lo que las posi-bilidades de prevención primaria de este tumor son escasas. De entre los factores ambientales asocia-dos, el consumo de tabaco (fumar cigarrillos) es el único claramente establecido.

• Diagnóstico precoz

Puede plantearse en los grupos asociados a mayor riesgo de cáncer de páncreas (tabla 45-5). De ellos, la asociación más elevada es con la pancreatitis crónica, sobre todo la de origen hereditario. Un grupo especial lo constituyen los individuos con antecedentes familiares de cáncer de páncreas. No está delimitada cuál es la pauta de detección más recomendable, pero la determinación anual de Ca 19.9 junto a una técnica de imagen (TC, CPRE o ecografía endoscópica) es una actitud razonable. En el caso de cán-cer de páncreas familiar, parece prudente iniciar el cribado 10 años antes de la edad a que fue diagnosti-cado el tumor por primera vez en la familia, y a los 35 años en pancreatitis hereditaria. Todavía se desco-noce qué papel pueden ejercer los marcadores moleculares como técnica de diagnóstico precoz. Cuando se diagnostica un tumor mucinoso intraductal (lesión premaligna) o se sospecha por las técnicas de cribado utilizadas que se ha desarrollado displasia o carcinoma, debe procederse a una pan-createctomía.

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