Tumor Borderline
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Tumor Borderline. Los tumores serosos borderline (TSB) representan uno de los tumores serosos potencialmente malignos.
Sumario
Tumores Borderline
Ocurren más frecuentemente durante la 4.ª y 5.ª décadas y la edad media de las pacientes es de 42 años. Aunque suelen ser asintomáticos, pueden acompañarse de aumento del perímetro abdominal y dolor debido a torsión o ruptura. En aproximadamente 70% de los casos se encuentran localizados en uno o ambos ovarios en el momento del diagnóstico; en los casos restantes, el tumor se ha diseminado a la pelvis o a la parte superior del abdomen. Sólo en muy raras ocasiones se presentan fuera del abdomen. Los tumores son bilaterales en aproximadamente 30% de los casos.
Rasgos macroscópicos
Los TSB muestran uno o varios quistes revestidos por pólipos y papilas finas y cohesivas (crecimiento intraquístico). Los quistes contienen líquido mucinoso sin que ello indique la naturaleza mucinosa del tumor. Los cistoadenofibromas borderline son de consistencia más firme y de aspecto blanquecino. En casi el 50% de los TSB se observan papilas en la superficie externa de los quistes y es frecuente la coexistencia de crecimiento exofítico e intraquístico. A diferencia de los carcinomas, los TSB no muestran zonas friables, emorrágicas o necróticas.Los TSB pueden mostrar ciertas variaciones morfológicas que dificultan su distinción de los carcinomas.
Las más importantes son
- Arquitectura micropapilar.
- Microinvasión.
- Implantes peritoneales.
- TSB en ganglios linfáticos.
- TSB primario del peritoneo.
Arquitectura micropapilar
Los TSB pueden mostrar en raras ocasiones una proliferación micropapilar (o cribiforme) exuberante que no se acompaña de invasión del estroma. Existen científicos que lo describen con el término de «carcinoma seroso micropapilar» (no-invasivo) porque creen que tiene peor pronóstico que el TSB típico. Sin embargo, la mayoría de ellos no comparte esta opinión y prefiere utilizar el término de «TSB micropapilar (o con arquitectura micropapilar). Se trata de papilas finas (5 veces más largas que anchas) que nacen directamente de los tallos fibrosos y no se ramifican, lo cual confiere al tumor un aspecto en «cabeza de medusa» característico.
Las papilas aparecen revestidas por células cúbicas no ciliadas con cociente núcleo-citoplásmico aumentado. El grado de atipia nuclear es leve y las mitosis son escasas. Aunque los TSB micropapilares no suelen ser invasivos, a veces pueden contener focos de invasión del estroma; por ello, en estos casos debe tomarse un numero de muestras suficiente que permita excluir la presencia de invasión. Cuando la invasión del estroma es mayor de 10 mm2, se establece arbitrariamente el diagnóstico de carcinoma (véase microinvasión).
Microinvasión
Aproximadamente el 10% de los TSB típicos contiene uno o más focos de microinvasión del estroma constituidos por células epiteliales aisladas o pequeños nidos de células con abundante citoplasma eosinófilo. Los nidos aparecen a menudo rodeados por un halo claro que les separa del estroma. Los focos de microinvasión (no superiores a 10 mm2 de área o a 3 mm de diámetro mayor) no se acompañan de reacción del estroma y suelen pasar desapercibidos.
La inmunorreacción para citoqueratinas ayuda a descubrirlos. Se encuentran más frecuentemente en las pacientes embarazadas. Los TSB con microinvasión son más frecuentemente bilaterales, más a menudo exofíticos y se encuentran en estadios más avanzados que los TSB sin microinvasión; sin embargo, la frecuencia de implantes peritoneales invasivos es semejante en ambos.
Implantes peritoneales
El aspecto más controvertido de los TSB es su asociación con implantes peritoneales que ocurre en el 30-40% de los casos. Los implantes se encuentran más frecuentemente en las pacientes cuyos tumores muestran crecimiento exofítico (16). Se trata sobre todo de lesiones microscópicas o macroscópicas de pequeño tamaño (≤1-2 cm). Su aspecto histológico varía considerablemente desde focos de epitelio glandular benigno semejantes a endosalpingiosis, papilas no invasivas, placas o nódulos de epitelio proliferativo y estroma, hasta implantes invasivos que recuerdan a un carcinoma seroso de bajo grado de malignidad.
La endosalpingiosis, constituida por glándulas, quistes y ocasionalmente papilas con cuerpos de psamoma, es una lesión peritoneal benigna que suele acompañar a los TSB. Aunque podría representar un substrato propicio para el desarrollo de TSB o carcinomas del peritoneo, su presencia no cambia el estadio de un TSB ovárico sincrónico.
Los implantes peritoneales de los TSB se clasifican histológicamente en no invasivos e invasivos y los no invasivos se subdividen en epiteliales y desmoplásicos. Los implantes no invasivos epiteliales muestran una proliferación papilar atípica semejante a la del tumor ovárico; se encuentran en la superficie peritoneal o en invaginaciones subperitoneales de contornos lisos y no se acompañan de reacción fibrosa del estroma. Por el contrario, los implantes no invasivos desmoplásicos contienen sobre todo estroma fibroblástico inmaduro y sólo pequeños nidos de células epiteliales o glándulas. Aparecen en forma de placas bien definidas en la superficie peritoneal o rellenando intersticios entre los lóbulos de grasa del epiplon. Los implantes precoces muestran necrosis, hemorragia y depósitos de fibrina, mientras que los implantes viejos contienen escasos elementos epiteliales y cuerpos de psamoma rodeados de tejido fibroso denso con células inflamatorias. Los implantes invasivos sólo constituyen aproximadamente el 12% del total. Muestran infiltración irregular del tejido normal subyacente; por ejemplo, el epiplon. A diferencia de los implantes desmoplásicos, cuyos límites son bien definidos, los invasivos muestran límites irregulares; contienen mayor número de células epiteliales y se parecen a los carcinomas serosos de bajo grado de malignidad. Se denominan «implantes» (y no metástasis o carcinomas) porque se asocian a tumores ováricos no invasivos.
Implantes no invasivos epiteliales
- Proliferación papilar similar a la del TSB ovárico.
- En la superficie peritoneal o en invaginaciones peritoneales.
- Márgenes bien definidos.
- Ausencia de reacción del estroma.
- Cuerpos de psamoma.
Implantes no invasivos desmoplásicos
- Proliferación fibroblástica (estromal) en forma de placas peritoneales o entre lóbulos de grasa del epiplon.
- Márgenes bien definidos.
- Exceso de estroma fibroblástico (>50%) y escaso componente epitelial.
- Hemorragia, necrosis (lesión precoz), fibrosis y calcificación (lesión tardía).
Implantes invasivos
- Glándulas desordenadas con invasión destructiva del tejido normal.
- Márgenes irregulares.
- Abundante componente epitelial.
- Estroma colágeno denso sin inflamación importante.
- Semejantes a carcinomas serosos de bajo grado.
- Aneuploidia.
Conducta biológica
El pronóstico de los TSB es muy favorable. El riesgo de recidiva o de desarrollo de un segundo tumor en las pacientes con tumores en estadio I sólo es del 5-10%. Las recidivas son raras después de 10 años. La mayoría de TSB que recidivan mantiene los rasgos microscópicos y el curso biológico indolente durante años sin progresar a carcinoma invasivo. No obstante, un estudio reciente ha indicado que la transformación a carcinoma seroso de bajo grado ocurre tardíamente en 6-7% de las pacientes y tiene mal pronóstico. Llama la atención que la mayoría (80%) de estas pacientes no había tenido implantes invasivos. Muy rara vez ocurre transformación a carcinoma de alto grado de malignidad precozmente, o después de varias recidivas.
TSB en ganglios linfáticos
Se desconoce la frecuencia exacta de afección de los ganglios linfáticos regionales en los TSB. En un estudio se encontró que los ganglios pélvicos, los para-aórticos o ambos estaban afectados en el 23% de los casos. Es muy probable que esta elevada frecuencia se deba a la inclusión de restos mullerianos (endosalpingiosis) que se encuentran ocasionalmente en las piezas de linfadenectomía realizada por otros motivos. Por tanto, es posible que algunos TSB se desarrollen en los ganglios linfáticos a partir de endosalpingiosis. Sin embargo, en las pacientes con TSB ováricos, la distinción entre tumor primario ganglionar y metástasis linfáticas puede resultar difícil. Cuando el tumor ganglionar se acompaña de endosalpingiosis posiblemente se ha originado a partir de ella. Por otra parte, cuando el tumor ocupa los senos vasculares, es muy probable que se trate de metástasis. Sin embargo, existe acuerdo en que la afección ganglionar no cambia el pronóstico favorable de las pacientes y no influye en el tratamiento.
No obstante, un estudio reciente ha sugerido que la presencia de nódulos de células epiteliales (1-8 mm) acompañados de reacción fibrosa del estroma ganglionar se asocia a una reducción de la supervivencia libre de enfermedad. En raras ocasiones puede ocurrir afección de ganglios linfáticos extra-abdominales. Por último, en casos con implantes invasivos o en los que ha ocurrido transformación a carcinoma seroso de bajo grado de malignidad, puede haber sustitución extensa de los ganglios linfáticos por carcinoma que, obviamente, tiene mal pronóstico.
TSB del peritoneo
Los TSB pueden originarse raras veces en el peritoneo sin que se detecte afección ovárica concomitante. La edad de estas pacientes varía entre 16-67 (media 32) años y la mayoría presenta síntomas de esterilidad o dolor abdominal. No obstante, el tumor se descubre casualmente en aproximadamente la tercera parte de los casos. Las lesiones pueden ser focales o difusas y se presentan como adherencias fibrosas y granulares del peritoneo pélvico que se confunden con carcinomatosis. Histológicamente son semejantes a los implantes no invasivos de los TSB ováricos. El tratamiento estándar es la histerectomía con anexectomía bilateral y omentectomía. Las pacientes jóvenes pueden tratarse de forma conservadora. Aunque rara vez puede ocurrir la transformación a carcinoma seroso de bajo grado, el pronóstico es favorable.
Tratamiento
El tratamiento de los TSB es esencialmente quirúrgico. En las pacientes peri- o posmenopáusicas y en las que no desean concebir, el tratamiento estándar es la histerectomía y anexectomía bilateral. Además se realiza la estadificación convencional y la resección de todas las lesiones macroscópicas que se encuentren. En las mujeres jóvenes, con tumores unilaterales y ovarios contralaterales de aspecto normal que deseen conservar su capacidad reproductiva, puede realizarse una ooforectomía unilateral o incluso una cistectomía. Aunque algunos autores consideran que la práctica de una estadificación reglada en estos casos es un procedimiento demasiado radical, otros recomiendan su realización en pacientes con TSB aparentemente en estadio I con objeto de excluir la presencia de implantes peritoneales.
En un estudio reciente, el 16-30% de los TSB considerados inicialmente en estadio I y el 75% de los que se creía en estadio II, se clasificaron como estadio III tras la re-estadificacion. Se recomienda el seguimiento de las pacientes con TSB. Aunque se ha aconsejado la realización de la histerectomía y salpingo-ooforectomía contralateral una vez completa la descendencia, su utilidad ha sido puesta en duda. En las pacientes que desarrollan un tumor semejante en el ovario contralateral (5-10% de los casos), el tratamiento exclusivamente quirúrgico suele resultar eficaz . En los estadios avanzados, la actitud postoperatoria varía entre el seguimiento de las pacientes sin aplicar tratamiento adicional alguno y la administración de quimioterapia. En estos casos no se ha demostrado que el tratamiento adyuvante altere el curso de la enfermedad y, desgraciadamente, muchas pacientes han fallecido a consecuencia de las complicaciones del mismo.
Se recomienda la administración postoperatoria de quimioterapia (carboplatino y paclitaxel) a las pacientes con implantes peritoneales invasivos o no invasivos pero con enfermedad macroscópica residual. En las pacientes con TSB recidivantes, la cirugía citorreductiva y la resección óptima se ha asociado a una elevada supervivencia global.
Pronóstico
La supervivencia de las pacientes con TSB es mucho mayor que la de las pacientes con carcinomas. Según el informe anual más reciente (2003) de la Federación Internacional de Obstetricia y Ginecología (FIGO) las tasas de supervivencia a los 5 años para las pacientes con TSB en estadios I a IIIb oscilan entre el 88% y más del 95%, mientras que la correspondiente a los estadios IIIC o IV se aproxima al 60%. Se estima que la supervivencia a los 20 años es aproximadamente del 80%. Con excepción de los implantes invasivos, no existe acuerdo en la literatura en lo que se refiere a factores pronósticos. La citología peritoneal positiva no tiene valor predictivo de supervivencia en las pacientes con TSB. La mayoría de autores cree que los TSB micropapilares tienen un pronóstico semejante al de los TSB típicos. Asimismo, no se ha demostrado que la afección de los ganglios linfáticos influya en la supervivencia. La mayoría de los TSB contiene ADN diploide. Los TSB aneuploides tienen peor pronóstico.
Tumores Mucinosos
Los tumores mucinosos representan el 10-15% de todos los tumores ováricos. Cerca del 80% son benignos y el resto tumores borderline y carcinomas. Aunque los tumores mucinosos borderline y los carcinomas mucinosos ocurren sobre todo en mujeres de edad avanzada (edad media 51-54 años), son más frecuentes durante las primeras dos décadas de la vida que los tumores serosos correspondiente. La clasificación de los tumores mucinosos de ovario ha cambiado notablemente durante los últimos 50 años debido a:
- la separación de los tumores mucinosos borderline de los carcinomas mucinosos.
- la introducción de una variante de tumor mucinoso borderline con carcinoma intraepitelial.
- la observación de que la mayor parte de los tumores mucinosos quísticos de ovario asociados a pseudomixoma peritoneal son en realidad metástasis de origen apendicular.
- el reconocimiento cada vez mayor de las metástasis de los adenocarcinomas intestinales y pancreáticos que, hasta hace poco tiempo, se confundían con tumores mucinosos ováricos, tanto borderline como carcinomas.
Los tumores ováricos mucinosos se clasifican en benignos, borderline y malignos dependiendo del grado de proliferación celular, la atipia nuclear y la presencia o ausencia de invasión del estroma. A diferencia de los tumores serosos, que son típicamente homogéneos, los mucinosos son frecuentemente heterogéneos. En un mismo tumor pueden coexistir componentes benignos, borderline e invasivos. Además, no es infrecuente que el componente maligno varíe desde carcinoma no invasivo a invasivo y de carcinoma bien diferenciado a mal diferenciado o incluso carcinoma anaplásico.
Tumores mucinosos borderline
Los tumores mucinosos borderline (TMB) o de bajo potencial de malignidad muestran un grado de proliferación celular mayor que el de los cistoadenomas mucinosos benignos pero no muestran invasión destructiva del estroma. En nuestro medio son menos frecuentes que los TSB y más que los carcinomas mucinosos. Los TMB se clasifican en dos tipos clinicopatológicos diferentes: intestinales (85% de los casos) y endocervicales (15%).
Tumores mucinosos borderline de tipo endocervical
Los TMB de tipo endocervical (TMBE), llamados también TMB mullerianos, constituyen el 10-15% de los TMB. Se han descrito cerca de 140 casos. Estos tumores se diferencian de los TMB de tipo intestinal en varios aspectos clínicos y patológicos tal y como se muestra en la tabla 2. La edad media de las pacientes es de 40 años y varía entre 15 y 84 años. Se asocian frecuentemente con endometriosis. La diseminación peritoneal o a los ganglios linfáticos ocurre en aproximadamente el 20% de los casos. No se asocian con pseudomixoma peritoneal.
Rasgos macroscópicos
El tamaño medio de los tumores es de 8-10 cm y varía entre 2 y 36 cm. En el 80% de los casos se trata de quistes uniloculares. La mayoría muestra papilas intraquísticas macroscópicamente visibles. Son bilaterales en 12-40% de los casos y el ovario contralateral desarrolla más tarde un tumor semejante en el 7% de los casos.
Rasgos microscópicos
Los tumores contienen papilas complejas semejantes a las de los TSB. Las papilas se encuentran revestidas por células epiteliales columnares que contienen mucina y son similares a las de las glándulas endocervicales. También se encuentran células indiferentes con citoplasma eosinófilo. Los núcleos muestran atipia leve y las mitosis son infrecuentes. No se observa invasión destructiva del estroma. La estratificación de las células epiteliales puede alcanzar 20 hileras de núcleos o más sin que ello constituya evidencia de malignidad. También pueden encontrarse otras células epiteliales de tipo mulleriano tales como células serosas ciliadas, endometrioides y escamosas. No se observan áreas de diferenciación intestinal. La infiltración de leucocitos polimorfonucleares ocurre prácticamente en todos los casos.
Tratamiento y pronóstico
Los TMBE en estadio I se tratan como los TSB. Cuando se conserva el ovario contralateral, se recomienda seguir a la paciente porque puede desarrollar un segundo tumor. El pronóstico de los TMBE es igual de favorable que el de los TSB. La presencia de focos de carcinoma intraepitelial o de microinvasión del estroma no afecta al pronóstico. No se han descrito casos de pacientes fallecidas a causa de TMBE, aunque el seguimiento de la mayoría de casos publicados es inferior a 5 años. No se ha demostrado que el tratamiento quimioterápico sea de utilidad en pacientes con TMBE en estadios avanzados.
Tumores mucinosos borderline de tipo intestinal
Los TMB de tipo intestinal (TMBI) representan el 85% de los TMB y ocurren en mujeres cuya edad oscila entre los 40 y 70 años (media 52 años. Entre el 80-90% se encuentran en estadio I y sólo el 5% de ellos son bilaterales. La bilateralidad, en el caso de un tumor mucinoso, aconseja excluir la posibilidad de metástasis de adenocarcinoma generalmente de origen gastrointestinal o pancreático. Asimismo, los tumores ováricos bilaterales que se acompañan de pseudomixoma peritoneal suelen ser de origen apendicular.
Rasgos macroscópicos
Los tumores miden por término medio 19 cm de diámetro, suelen ser multiquísticos y contienen moco líquido. Los quistes se encuentran revestidos por pólipos y papilas. El examen macroscópico no permite distinguir los tumores mucinosos benignos de los borderline o de los carcinomas.
Rasgos microscópicos
Los TMBI tienen quistes y glándulas revestidos por epitelio mucinoso atípico de tipo gastrointestinal. Los quistes contienen papilas finas que se ramifican. El epitelio de revestimiento muestra células caliciformes y puede tener células argirófilas y de Paneth. Las células epiteliales muestran estratificación de 2 ó 3 hileras, atipia nuclear leve a moderada y un número variable de mitosis. No se observa invasión del estroma. La mayoría de los TMBI también contiene focos de epitelio mucinoso benigno. Puede haber necrosis focal e inflamación aguda.
Tratamiento y pronóstico
Los TMBI en estadio I se tratan igual que los TSB. En las mujeres jóvenes que deseen conservar su capacidad reproductiva puede realizarse una ooforectomía unilateral. Se recomienda el seguimiento prolongado con objeto de excluir el desarrollo de un tumor similar en el ovario contralateral. En el estudio intraoperatorio el patólogo debe tener en cuenta la posibilidad de encontrar carcinoma más tarde tras haber examinado un mayor número de muestras. En las pacientes con tumores ováricos bilaterales o con pseudomixoma peritoneal, debe resecarse el apéndice y debe explorarse la cavidad abdominal con el fin de identificar el origen del tumor. Según el informe anual de la FIGO, los TMBI se encuentran localizados en uno o ambos ovarios (estadio I) en el 82% de los casos, 6% en estadio II, 10% en estadio III y 2% en estadio IV.
Casi todos los TMBI en estadio II-III se asocian con pseudomixoma peritoneal. Por tanto, cabe preguntarse si tras excluir este grupo de pacientes, en quienes los tumores ováricos son casi siempre secundarios a un tumor apendicular, se justifica el término «borderline», más aún cuando la supervivencia a los 5 años en estas pacientes se acerca al 100%. Sin embargo, como se ha dicho antes, el término «borderline» indica que estos tumores representan estadios intermedios de la carcinogénesis y pueden acompañarse de carcinomas, tanto intraepiteliales como invasivos. También es posible que algunos TMBI sean responsables de aquellos raros casos de pseudomixoma peritoneal en los que el apéndice no contiene un tumor mucinoso. En los TMBI en estadios avanzados (sin pseudomixoma peritoneal) las metástasis se presentan como implantes peritoneales invasivos y el pronóstico es similar al de los carcinomas mucinosos. Es probable que en algunos de estos casos no se detectasen focos invasivos en el tumor ovárico debido a un muestreo insuficiente.
Fuentes
- Prat J. Pathology of the Ovary. Philadelphia: Saunders, 2004: 83-109.
- clinicamillet.es Cáncer en ginecología
- Tumores de ovario
- Cáncer
- Bell DA, Weinstock MA, Scully RE. Peritoneal implants of ovarian serous borderline tumors. Histologic features and prognosis. Cancer 1988; 62: 2212-22.
- Kennedy AW, Hart WR. Ovarian papillary serous tumors of low malignant potential (serous borderline tumors). A long term follow-up study, including patients with microinvasion, lymph node metastasis, and transformation to invasive serous carcinoma. Cancer 1996; 78: 278-86.
