Osteogénesis imperfecta

Osteogenesis Agente transmisor:

Osteogénesis imperfecta. Enfermedad congénita que se caracteriza porque los huesos de las personas que la sufren se rompen muy fácilmente, con frecuencia tras un traumatismo mínimo e incluso sin causa aparente. Se debe a la insuficiente y/o defectuosa formación del colágeno del cuerpo, como consecuencia de un fallo genético.

Concepto de Osteogénesis Imperfecta

La osteogénesis imperfecta (OI) es un trastorno genético en el cual los huesos se fracturan con facilidad. Algunas veces, los huesos se fracturan sin un motivo aparente. También puede causar músculos débiles, dientes quebradizos, una columna desviada y pérdida del sentido del oído. La osteogénesis imperfecta es causada por uno o varios genes que no funcionan bien. Esto afecta la manera en que el cuerpo produce colágeno, una proteína que ayuda a fortalecer los huesos.

La osteogénesis imperfecta es un síndrome genético que causa que los huesos de las personas afectadas se rompan fácilmente por este motivo, esta enfermedad también es conocida con el nombre “huesos de cristal” (foto, fuente: pinterest.com) usualmente después de un traumatismo, muchas veces, leve. Esta dentro del grupo de las denominadas displasias esqueléticas, que son un grupo de enfermedades de los huesos y cartílagos. Este síndrome varía en severidad dependiendo del tipo de OI persona que va desde una forma muy severa incompatible con la vida a una forma de presentación más leve donde muchas veces el diagnóstico se hace más tardíamente.

A parte de la afectación de los huesos, las personas con esta patología suelen tener compromiso en los dientes (dentinogénesis imperfecta), de la audición, especialmente en la adultez, debilidad muscular, hiperlaxitud articular y otras deformaciones esqueléticas (de los huesos). El síndrome tiene una frecuencia bastante baja, de 1 afectado en 20.000, incluyendo aquellos casos con diagnóstico postnatal. Ocurre con igual frecuencia en varones que en mujeres, grupos étnicos y razas. El pronóstico y expectativa de vida varía dependiendo del tipo de osteogénesis; desde la forma letal (OI tipo II) a una expectativa de vida similar a la población general.

Existen varias formas descritas de Osteogénesis y diferentes maneras de clasificarlas que involucran el grado de afectación de los pacientes. Una es en subtipos: tipo I, II, III y IV; dependiendo de la frecuencia de fracturas y las características clínicas más distintivas. Se distinguen 3 formas más: OI tipo V, VI y VII. Otra manera propuesta en la clasificación es de una forma leve a otras muy severa en 4 categorías, a veces, en la práctica clínica, resulta complejo “encasillar” a un paciente de acuerdo a su clínica, otras es más fácil.

El 90% de los pacientes con esta displasia esquelética tienen una mutación con herencia autosómica dominante en el uno de los genes que codifica para el colágeno: COL1A1 o COL1A2, estos dos genes tienen la información necesaria para realizar las proteínas que se utilizan para crear a una gran molécula llamada colágeno tipo I. Esta molécula es una proteína que más comúnmente se encuentra en los huesos, la piel y el tejido conectivo, entre otros, que le dan la estructura y fuerza al cuerpo. La Osteogénesis Imperfecta tipo VII es causada por mutaciones autosómicas recesivas en otro gen llamado CRTAP. Los genes COL1A1 y COL1A2 se encuentran en el brazo largo del cromosoma 7.

Características genéticas de la Osteogénesis Imperfecta. Síntomas

La osteogénesis imperfecta es un trastorno heredable de la formación de los huesos que afecta en promedio a 1/10000 personas en todo el mundo, independientemente de la etnia de origen, aunque algunas variantes son específicas de ciertas regiones. La característica básica en todos los casos es la fragilidad ósea debido a una disminución de masa y/o a una alteración de su estructura. Como los huesos tienen menos masa, son menos consistentes llevando a que la rotura sea más probable; los defectos estructurales son en general más graves, ya que el hueso tiende a disminuir en masa además de perder su formación óptima. Sin embargo, el efecto de la enfermedad es muy variable entre los individuos, incluso los clasificados dentro del mismo grupo: la variabilidad abarca desde muerte en el periodo perinatal (época cercana al nacimiento) hasta casi vida normal con un incremento mínimo de fracturas con respecto a lo normal.

Hay ciertas características clínicas que suelen ser comunes en esta enfermedad, pero es importante tener en cuenta que la presencia o ausencia de éstas depende del caso particular y no es extrapolable al conjunto. Éstas son las más comunes: Esclerótida azul: Es una región en la superficie del ojo que muestra color azul en lugar del blanco normal. La esclerótida es más fina de lo normal y la pigmentación de la uvea se vuelve visible. No tiene un efecto negativo sobre la persona que la tiene, y generalmente se va aclarando con la edad, siendo más común en infantes que en adultos. Dentinogénesis imperfecta. Defectos en la formación de los dientes. Hipermobilidad articular. Osteoporosis. Desmineralización del hueso, favorece fracturas. Escoliosis. Desviación de la columna. Pérdida auditiva. Progresiva con la edad. Baja estatura. Suele incluir deformidades debidas a las roturas.

La severidad de la osteogénesis imperfecta varía de ser una patología letal perinatal a individuos con una discapacidad severa con deformidad esquelética, dificultad para deambular, baja estatura o muy baja estatura, predisposición aumentada a fracturas hasta pacientes con estatura normal y una expectativa de vida habitual.

Es importante tener en cuenta la variabilidad intrafamiliar de esta patología, que puede ocurrir en individuos que poseen la misma mutación por lo que el pronóstico de esta condición no es tan fácil de dar a una familia afectada.

Tipos de Osteogénesis Imperfecta y sus características más comunes:

OI tipo I. Es la forma más leve de la enfermedad. Los individuos afectados pueden tener la esclerótida azul, pero la dentinogénesis imperfecta es poco común. Además, la estatura suele ser normal. Las fracturas no suelen estar presentes al nacimiento pero aparecen cuando el paciente comienza a caminar y cae al suelo, durante el periodo de crecimiento. Generalmente, la frecuencia de fracturas disminuye en la adultez. Puede producirse pérdida auditiva.

OI tipo II. Ésta es la forma más severa e implica muerte en el periodo perinatal; los pacientes apenas sobreviven más que unos pocos días tras el nacimiento. Se caracteriza por la deformidad severa del esqueleto, mineralización débil del hueso y múltiples fracturas intrauterinas, previas al nacimiento.

OI tipo III. Esta forma es la más severa de las 4 más comunes que es compatible con la vida tras el periodo perinatal. Se presenta una deformidad esquelética progresiva, a veces presente en el nacimiento. Debido a ello, en la edad adulta los afectados suelen presentar baja estatura, además de ser generalmente dependientes de sillas de ruedas durante el resto de su vida, sin un tratamiento adecuado. Los pacientes suelen presentar fracturas pronto tras el nacimiento y también en el periodo adulto. La dentinogénesis imperfecta es muy común, principalmente en la primera dentición, como la pérdida auditiva progresiva con la edad.

OI tipo IV. Es el grupo más variable clínicamente, el efecto va de leve a severo. Suele presentarse dentinogénesis imperfecta, no tanto la pérdida auditiva; la estatura es relativamente baja según el grado de deformidad esquelética. La esclerótida suele ser normal. La mayoría pueden deambular. Estos son los 4 grupos principales, caracterizados por mutaciones en genes que codifican la proteína del colágeno tipo I (COL1A1 y/o COL1A2). Aunque son resultado generalmente de mutaciones dominantes, muy raramente también se observan casos de tipo 2 o 3 con alteraciones causativas de tipo recesivo. Aunque los expertos no están de acuerdo en la veracidad de los casos supuestamente recesivos, por lo que este extremo no está todavía aclarado.

Otras formas de OI que no dependen de la proteína del colágeno tipo I directamente se clasifican en nuevos grupos, algunos de descubrimiento reciente, otros todavía no clarificados ni estandarizados:

OI tipo V. Moderadamente deformante, sin esclerótida azul ni dentinogénesis imperfecta. Se caracteriza por los callos hipertróficos en los lugares de las fracturas y la mineralización de membranas interóseas. La causa molecular es desconocida pero la herencia aparenta ser autosómica dominante. OI tipo VI. De moderada a severa deformante, sin esclerótida azul ni dentinogénesis. Este tipo es similar al tipo V, pero se distingue por el patrón de “escamas de pescado” del hueso, una estructura específica de este tipo.

OI tipo VII. Esta variante de la enfermedad se caracteriza por su severidad, incluso letal en muchos casos. Incluye también rizomelia (acortamiento del segmento proximal de los huesos). Muy infrecuente, únicamente descrita en familias de Quebec, Canadá.

OI tipo VIII. Similar a la anterior, aunque no es letal en tanta frecuencia. Es más común en regiones de África Occidental y afroamericanos.

OI tipo IX. Se conocen muy pocos casos. No presentan rizomelia, la osteogénesis imperfecta puede ser de moderada a severa.

OI tipo X. Solo hay un caso descrito, en 2010. Las mutaciones son del mismo gen que el tipo VI. Padeció una larga serie de roturas hasta la muerte por un fallo respiratorio a los 3 años de edad.

Diagnóstico

El diagnóstico de osteogénesis imperfecta se realiza con la suma de diferentes criterios clínicos y por supuesto buenas imágenes radiológicas, el diagnóstico molecular de la mutación puede aportarnos más información de los genes COL1A1/2 y los demás genes que podrían estar involucrados. Los criterios diagnósticos más importantes son los siguientes: • fracturas con trauma mínimo o en la ausencia de golpes o caídas. • estatura baja o más baja que la que tienen otros miembros de la familia. • deformidad de los huesos. • esclerótica azulada-grisácea, dependiendo del tipo. • dentinogénesis imperfecta (malformación en dientes) • pérdida de la audición progresiva, pos puberal • laxitud ligamentaria y otros signos de trastornos en el tejido conectivo • historia familiar consistente con alguno de los mecanismo de herencia descritos para la patología

Las radiografías son una herramienta muy importante en el diagnóstico de esta patología, los hallazgos más importantes son: • múltiples fracturas a diferentes edades con distintos estadios de osificación, pueden involucrar las costillas y el cráneo. • patrón característico en las vértebras por fracturas por compresión. • huesos wormianos en cráneo que se observan con patrón en mosaico son sugestivos de OI pero no patognomónicos. (en radiografías de cráneo) • osteopenia u osteoporosis que se detecta en la densitometría

Pueden tomarse algunos parámetros bioquímicos, la vitamina D, el fósforo y la fosfatasa alcalina suelen ser normales aunque pueden elevarse en respuesta a una fractura. También puede analizarse el colágeno tipo I in vitro con cultivo de fibroblastos obtenidos en una biopsia de piel. El estudio confirmatorio molecular se realiza mediante la secuenciación del exón dónde está el gen COL1A1 y COL1A2 o un análisis de deleción o duplicación. El diagnóstico final se obtiene a partir de la suma de evidencias que se obtienen de diferentes pruebas. El diagnóstico genético es vital, tanto para determinar el tipo de OI concreto ante que nos encontramos (para emplear un correcto tratamiento) como para asegurar que nos encontramos ante un caso de OI y no otra enfermedad con síntomas solapantes.

Diferenciamos el diagnóstico entre: postnatal y prenatal.

a) Postnatal

Tras el nacimiento, el individuo afectado presenta una serie de trazos, de características, que son síntoma de la enfermedad y pueden ser útiles para hacer un diagnóstico. Este apartado lo podemos resumir como evidencias clínicas. Además, tenemos el análisis bioquímico. Esta herramienta funciona, de forma similar a la anterior, para determinar ciertas evidencias de la enfermedad que no son evidentes externamente y requieren muestras específicas del individuo. Todo ello contribuye a decretar cuál es la enfermedad que estamos tratando. Sin embargo, generalmente no es suficiente para determinar el tipo concreto de osteogénesis ante que nos encontramos y menos para determinar el mejor tratamiento posible a efectuar. Por ello hay un tercer procedimiento indispensable en esta enfermedad: el análisis genético molecular. Evidencias clínicas Presentado un caso, para diagnosticar una OI, podemos encontrarnos con diferentes datos:  Sospechas clínicas. Datos que puedan ser obtenidos con una simple consulta clínica: • Historia familiar: Nos permite descartar la opción de una mutación de novo en el afectado, además de conocer posibles portadores (en un caso recesivo) y los afectados que deben ser considerados, ya que pueden transmitir la enfermedad a su descendencia y por tanto ser posibles usuarios de diagnóstico prenatal. • Historia de fracturas: La cantidad de fracturas durante la vida del individuo determina la gravedad del caso y es una herramienta para tener una mejor idea de ante qué tipo de OI nos encontramos. • Hallazgos físicos característicos: Se refiere a otros posibles síntomas de la enfermedad, como son la osteoporosis, la baja estatura, etc.  Hallazgos radiográficos: se pueden observar fracturas en diferentes estadios de desarrollo (imágenes 7 y 8) y alguna estructura específica de algún tipo de OI: ‘codfish vertebrae’. Es un patrón anómalo de la forma de las vértebras, sobre todo observado en el adulto. Se produce por roturas vertebrales.  Análisis de biopsias de hueso: Extracción de tejido óseo. Como sabemos, el colágeno tipo I compone la estructura del hueso y específicamente los tipos V y VI causan alteraciones identificativas al obtener muestras del hueso afectado. Aunque claro, las evidencias previas pueden llevarnos a tener información suficiente como para saber qué gen probablemente sea el causante y así ahorrar tiempo y dinero secuenciando el gen concreto. Mientras, hace unos pocos años, secuenciar era un proceso lento y costoso, las nuevas técnicas de secuenciación permiten realizar análisis más rápidos y baratos. Ello ha favorecido que el diagnóstico genético sea más común y accesible en mayor cantidad de casos. En el futuro probablemente será una de las herramientas básicas para el diagnóstico de muchas enfermedades de base genética como la OI.

b) Prenatal

Se realiza cuando uno de los padres es afectado (caso dominante) o cuando ya hay un hermano afectado en la familia (caso recesivo). Es decir, como la enfermedad es relativamente infrecuente no se aplican estudios para toda la población, sino en casos de susceptibilidad aumentada. Las técnicas empleadas son:  Ultrasonidos (imagen 9). Permite ver defectos en los huesos tales como roturas, una mineralización débil del hueso, etc.  Análisis genético molecular. Si se conoce la variante causante de la enfermedad (lo más normal, ya que este diagnóstico solo se realiza si se ha caracterizado antes a un individuo afectado en esa familia, sea un padre o un hermano mayor), obtenemos DNA genómico del células coriónicas o amniocitos, diferentes tipos celulares que se obtienen del feto gestante y las secuenciamos. Se debe realizar un control para comprobar que no haya contaminación por células maternas que altere los resultados.  Análisis bioquímicos. En este caso solo podemos emplear células coriónicas, ya que los amniocitos no producen suficiente colágeno tipo I. Además, solo detecta alteraciones cualitativas (tipo II a IV) y tarda de 2 a 4 semanas en producir resultados, mucho más que el análisis genético. Por ello no es muy recomendable en diagnóstico prenatal.

Causas

Abarca todos los grupos raciales y étnicos. Este trastorno óseo generalmente se presenta en el nacimiento como una enfermedad hereditaria. La Osteogénesis Imperfecta se clasifica en cuatro grandes tipos (y otros subtipos), todas ellas son ocasionadas por defectos en la cantidad o estructura del colágeno Tipo 1, el cual es una parte importante de la matriz del hueso. El problema con el colágeno usualmente resulta de un defecto genético dominante que puede ser adquirido por diversos y diferentes mecanismos:

• El defecto puede ser heredado en un patrón autosómico dominante de un padre afectado. Esto significa que un padre afectado que porta un gen único para este trastorno tiene un 50 % de posibilidades de tener hijos que lo padezcan y cualquier niño que lo herede resultará afectado.
• El defecto puede adquirirse por una mutación espontánea que se presenta en el óvulo o espermatozoide individual que formó al niño. En este caso, ninguno de los padres porta el gen para el trastorno o está afectado por el mismo. Los padres, en este caso, no tienen más riesgo que la población general para tener otro hijo con dicho problema.
• El defecto se puede adquirir a través de un patrón de herencia denominado mosaiquismo. Este fenómeno se presenta cuando un padre no está afectado, pero es portador de un porcentaje de espermatozoides u óvulos que portan el trastorno genético. Por lo tanto, aunque los padres no estén afectados, algunos de sus hijos pueden tener el trastorno y otros no. Se estima que más o menos del 2 al 7% de las familias no afectadas que han tenido un hijo con osteogénesis imperfecta tendrán otro hijo con esta enfermedad debido al fenómeno de mosaiquismo.

Una de cada 20.000 personas padece Osteogénesis Imperfecta. Una de cada 50.000 a 60.000 personas desarrolla las formas más graves de la enfermedad.

Tratamiento

Las fracturas se deben reparar rápidamente de manera convencional para evitar deformidades. No existe un tratamiento específico para la enfermedad subyacente. Sin embargo, existen diversas terapias que pueden mejorar la calidad de vida en pacientes que tienen Osteogénesis Imperfecta:

• La buena nutrición y el ejercicio supervisado son puntos claves para ayudar a optimizar la fortaleza ósea y muscular. La fisioterapia y la rehabilitación pueden ser muy beneficiosas. La natación es un excelente ejercicio para ponerse en forma en muchos pacientes con Osteogénesis Imperfecta.
• Los procedimientos quirúrgicos como el implante de varillas metálicas en los huesos pueden ayudar a su fortalecimiento y a prevenir deformidades. El uso de bragueros y de ayudas para la marcha son útiles en algunas personas.
• El uso de bifosfonatos en los niños con Osteogénesis Imperfecta se está investigando en la actualidad con algunos resultados prometedores. Otras intervenciones médicas que incluyen el trasplante de médula ósea, el uso de la hormona del crecimiento y la terapia genética también se están investigando .

Los bifosfonatos tienen una influencia directa sobre el metabolismo del hueso: inhiben la actividad de las células que "eliminan" hueso. De esa forma, el organismo produce más masa ósea de la que pierde, y lógicamente, el hueso se hace más grueso, por lo tanto se hace más estable y menos propenso a las fracturas. Otro de los efectos colaterales de este tratamiento es la desaparición de los dolores crónicos que suelen afectar a estos pacientes. Un efecto que se ha observado en niños es el aumento del apetito, el incremento de la actividad y, en general, una considerable mejora en el estado general del paciente.

Hay diferentes tipos de bifosfonatos: el pamidronato (administración principalmente por vía parenteral, aplicación periódica cada tres o cuatro meses), el alendronato (administración por vía oral; peor absorción que el pamidronato; toma de 1 comprimido diario o 1 semanal) y recientemente, el zolendronato, que aún se encuentra en fase de prueba y del que se esperan resultados muy prometedores.

Pronóstico

Se puede presentar deformidad permanente de las extremidades y puede ocurrir daño cerebral debido a las fracturas de cráneo. Dicho trastorno puede ser fatal y se clasifica según el tipo:

• Tipo I. Compatible con una expectativa normal.
• Tipo II. La mayoría de las personas afectadas, aunque no todas, mueren en etapas tempranas de la niñez.
• Tipo III. Deformidad progresiva con reducción de la expectativa de vida.
• Tipo IV. Compatible con una expectativa de vida normal.

En todos los tipos se pueden presentar también problemas cardiovasculares de diferente pronóstico.
A pesar de la deformación ósea y la frecuencia de fracturas, la longevidad de una persona afectada por Osteogénesis Imperfecta es igual a la de cualquier otra. Sus cualidades intelectuales no están mermadas de ninguna forma por la enfermedad y pueden llevar una vida normal, dentro de las limitaciones que imponga el grado de movilidad de cada uno.

Fuente

• Artículo. Osteogénesis Imperfecta. Disponible en "salud.discapnet.es". Consultado: 20 de julio del 2011.
• Artículo. Osteogénesis Imperfecta. Disponible en "www.monografias.com". Consultado: 20 de julio del 2011.