Heparina

Heparina
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Concepto:Anticoagulante utilizado en numerosas funciones dentro del campo de la medicina.

Heparina. Anticoagulante utilizado en numerosas funciones dentro del campo de la medicina. Es conformado por una cadena de polisacáridos con peso molecular entre 4 y 40 kDa. Se obtiene a partir del pulmón bovino y de mucosa intestinal de cerdo.

Desarrollo y composición

Biológicamente actúa como cofactor de la antitrombina III, que es el inhibidor natural de la trombina. Es un glucosaminoglucano formado por la unión de ácido-D-glucorónico o ácido L-idurónico más N-acetil-D-glucosamina, con una repetición de 12 a 50 veces del disacárido, y se encuentra naturalmente en pulmones, hígado, piel y células cebadas (mastocitos).

La primera generación de heparinas está representada por la heparina no fraccionada (porcina, ovina, bovina), la segunda generación incluye las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y la tercera generación incluye las heparinas modificadas químicamente, derivados de la heparina, formulaciones orales de la droga y heparinomiméticos derivados de síntesis y de biotecnología.

Uno de los mayores avances es la síntesis de un pentasacárido de heparina y sus derivados, que representan la porción de unión mínima de la heparina. A pesar del gran impacto de la tecnología de recombinación y de los métodos químicos avanzados, aún no se dispone de un sustituto completo de la heparina. Esta continúa siendo el anticoagulante de elección para múltiples indicaciones terapéuticas y quirúrgicas.

Estructura química

Las heparinas son glicosaminoglicanos sulfatados con fuerte carga negativa, sintetizados en cierto tipo de células cebadas. Las heparinas son polímeros compuestos de cadenas de radicales alternantes de D-glucosamina y un ácido hexurónico: ácido glucorónico o L-irudónico. Las preparaciones comerciales de heparina no fraccionada, aisladas usualmente de mucosa intestinal porcina o pulmonar bovina, son una mezcla polidispersa de cadenas de polisacáridos que varían en forma, tamaño y densidad de carga, y de peso molecular variable entre 5.000 y 30.000 daltons, con un valor promedio de 12.000 a 15.000 daltons (aproximadamente 45 cadenas de monosacáridos).

Las heparinas comerciales contienen dos fracciones principales que se diferencian por su afinidad por la antitrombina (AT). La fracción de alta afinidad constituye aproximadamente un tercio del polisacárido, contiene la parte activa constituida por un pentasacárido, y es responsable del 90% de la acción anticoagulante. Los dos tercios restantes tienen baja afinidad y prácticamente carecen de acción anticoagulante.

Mecanismo de acción

El mecanismo de la coagulación consiste en una cascada de reacciones, cada una de las cuales genera una enzima proteolítica. Los factores XII, XI, X, IX y VII, así como la protrombina,son componentes de la coagulación que en última instancia se activan a serinoproteasas. El resultado final es la formación de trombina, la que actuando sobre el fibrinógeno origina la fibrina, base de la estructura del coágulo. Los inhibidores plasmáticos actúan inactivando a la trombina y previniendo de este modo la formación del trombo.

Se ha demostrado que una molécula plasmática específica, la antitrombina, del grupogenérico de las serpinas, neutraliza la acción de la trombina, y que la heparina actúa acelerando considerablemente su acción. La actividad anticoagulante de la heparina está relacionadaprimariamente con su capacidad de acelerar la formación de un complejo molecular entre la AT y las serinoproteasas del sistema de coagulación, bloqueando la actividad enzimática de los factoresde coagulación. La AT no sólo inhibe a la trombina, sino también a las formas activadas de numerosos factores de coagulación (XII, XI, IX y X) así como a la plasmina y a la calicreina. Sin embargo, la inhibición de la trombina y del factor Xa es particularmente importante y clínicamente relevante.

La trombina y la AT forman un complejo muy sólido, pero a una velocidad relativamente lenta. Un aspecto característico de esta interacción es la enorme aceleración que produce la heparina. Esta aceleración es debida a una alteración alostérica en la posición del residuo arginina de la AT, lo que la hace altamente disponible para la interacción con la trombina. No existe certeza respecto al sitio de la AT que se une a la heparina.

La heparina interactúa con los componentes fibrinolíticos en los sistemas libres de plasmina e inhibe a la plasmina, aumenta la conversión del plasminógeno en plasmina, y retarda la activación del plasminógeno por el tPA. No modifica la trombolisis inducida por tPA in vivo, pero previene la retrombosis clínica luego de la fibrinólisis. La heparina se une a las plaquetas in vitro, y dependiendo de las condiciones experimentales, puede inducir o inhibir la agregación plaquetaria. La interacción con las plaquetas y con las células endoteliales puede contribuir a la hemorragia inducida por heparina por un mecanismo que es independiente de sus efectos anticoagulantes.

Farmacocinética

La heparina es mal absorbida en el aparato digestivo, debiendo ser utilizada por vía intravenosa o subcutánea. Luego de la inyección, la droga circula unida a varias proteínas del plasma. La heparina es eliminada mediante una combinación de un mecanismo rápido saturable y un mecanismo mucho más lento de primer orden. La fase saturable del clearance de heparina es debida a la unión a receptores de las células endoteliales y de los macrófagos, donde es despolimerizada. El mecanismo lento no saturable de clearance es fundamentalmente renal. A dosis terapéuticas, una considerable proporción de la heparina es eliminada a través del primer mecanismo.

En el rango de concentración de heparina utilizado en clínica, la implicancia de la cinética descrita es que la relación dosis-respuesta no es lineal; en efecto, la respuesta anticoagulante aumenta desproporcionadamente en intensidad y duración en la medida en que aumenta la dosis. Bjornsson y col. confirmaron el aumento dosis dependiente en la T 1/2 biológica aparente de la droga, y reportaron una T 1/2 de aproximadamente 30 minutos luego de una dosis endovenosa en bolo de 25 U/kg, de aproximadamente 60 minutos luego de una dosis de 100 U/kg, y de 150 minutos con un bolo de 400 U/kg. El volumen de distribución aparente fue entre 40 y 60 ml/kg.

La heparina se difunde parcialmente en los espacios extravasculares, pero a causa de su peso molecular no atraviesa las serosas (pleura, peritoneo, meninges) ni la placenta, lo cual explica que se la pueda administrar a embarazadas sin riesgo de modificar la coagulabilidad del feto. Tampoco pasa a la leche materna, de modo que es posible su empleo durante la lactancia.

Técnica de administración

La vía intravenosa es la más fisiológica y permite obtener de la heparina su mayor eficacia.La presentación disponible es el heparinato de sodio en solución de 50 mg=5.000 U por mililitro. La perfusión continua realizada a través de una bomba de infusión es el único método que asegura una heparinoterapia efectiva sin picos de hipocoagulabilidad o hipercoagulabilidad. Los estudios actuales demuestran la superioridad de la técnica de perfusión continua sobre las inyecciones discontinuas.

En caso de utilizar la técnica discontinua, las inyecciones deben ser realizadas teniendo presente la vida media de la heparina, que en pacientes sin insuficiencia renal es de 60 a 90 minutos. Se recomienda administrar una dosis cada cuatro horas. La heparina se puede utilizar por vía subcutánea, en forma de heparinato de calcio concentrado al 25% (1 ml=250 mg). La información disponible permite reconocer la difusión regular de la droga, que determina una impregnación precoz, constante y duradera, lo cual hace posible realizar una terapéutica eficaz con dosis espaciadas cada 8 a 12 horas.

La dosis de mantenimiento diaria en 11 estudios que utilizaron la infusión intravenosa continua de heparina fue de 30.516 U/24 horas; en cinco estudios que utilizaron heparina subcutánea fue de 33.459 U/24 horas; y en seis estudios que utilizaron inyecciones endovenosas intermitentes fue de 36.062 U/24 horas. Con los tres métodos de administración la dosis inicial de heparina es crítica para repleccionar los receptores vasculares, pero lo es especialmente si la droga es administrada por vía subcutánea, puesto que no se logra un buen nivel de anticoagulación en las primeras 24 horas si no se utiliza una dosis inicial de carga, que habitualmente es de 5.000 U por vía endovenosa.

Control de la heparinoterapia

Los efectos anticoagulantes de la heparina habitualmente son monitorizados siguiendo los resultados del aPTT, un test sensible a los efectos inhibitorios de la heparina sobre la trombina, factor Xa, y factor IXa. La respuesta anticoagulante a la heparina varía ampliamente entre pacientes con enfermedad tromboembólica, posiblemente debido a variaciones en las concentraciones plasmáticas de proteínas de unión a heparina.

Existe la evidencia, en estudios de análisis de subgrupos, de la presencia de una relación entre los efectos de la heparina sobre el aPTT y su efectividad clínica en la prevención de la trombosis recurrente en pacientes con trombosis de venas proximales; de trombosis mural en pacientes con infarto agudo de miocardio; de isquemia recurrente en pacientes luego de terapéutica con fibrinolíticos por infarto agudo de miocardio; y de la reoclusión de arterias coronarias luego de la fibrinólisis con TPA.

En todos los estudios, el riesgo relativo de eventos aumenta cuando el aPTT se encuentra por debajo del rango terapéutico. Por esta razón, la dosis administrada de heparina debe ser monitorizada y ajustada a fin de obtener niveles terapéuticos; este efecto anticoagulante se define como rango terapéutico, habiéndose establecido en un valor de aPTT entre 1,5 y 2,5 del valor basal. Por el contrario, no se ha demostrado la existencia de una relación entre las complicaciones hemorrágicas y la presencia de niveles supraterapéuticos de la droga.

El tiempo parcial de tromboplastina-caolín (KPTT) es una prueba simple, reproducible y exacta para controlar la heparinoterapia. Se debe tener en cuenta, sin embargo, que existen diferencias considerables entre las cefalinas comerciales, lo cual es la mayor causa de la falta de uniformidad de la prueba. Utilizando el valor de aumento en 1,5 a 2,5 del valor basal, es probable que en muchos casos se utilicen niveles subterapéuticos de la droga.

Hasta que se puedan desarrollar métodos alternativos, se aconseja establecer el rango terapéutico para cada laboratorio, mediante la titulación de la heparina con protamina, a los fines de que dicho rango corresponda a una concentración de heparina terapéutica, equivalente a 0,3 a 0,7 UI/ml para la inhibición del factor Xa para el tratamiento del tromboembolismo venoso. El rango terapéutico para las indicaciones coronarias no es conocido, pero es posible que tenga un límite superior de 0,6 UI/ml.

El aPTT es sensible en un rango de heparina entre 0,1 y 1,0 U/ml y por tanto, es un test útil para monitorizar la terapéutica con heparina en pacientes con tromboembolismo venoso, angina inestable e infarto de miocardio. Sin embargo, el aPTT generalmente se prolonga más allá de los niveles mensurables si la concentración de heparina es mayor de 1 U/ml. Por lo tanto, el aPTT no es útil para establecer la dosis de heparina en pacientes con angioplastía de alto riesgo que requieren niveles de heparina mayores de 1 U/ml.

En adición, el aPTT no puede ser utilizado para monitorizar la heparina en pacientes con cirugía cardíaca con circulación extracorporea, la que requiere niveles de heparina mayores de 5 U/ml para prevenir la coagulación de la sangre en el circuito. En estos procedimientos, el monitoraje de la heparina se realizará con el tiempo de coagulación activado, puesto que este test muestra una respuesta gradual a concentraciones de heparina en el rango de 1 a 5 U/ml.

Resistencia a la heparina

El término resistencia a la heparina se utiliza para definir a los pacientes que requieren dosis inusualmente elevadas de heparina a fin de prolongar el aPTT en rangos terapéuticos. Se han identificado varios mecanismos para la resistencia heparínica, incluyendo el déficit de AT, aumento del clearance de heparina, elevaciones en las proteínas de unión a heparina, y elevaciones en los niveles de factor VIII y fibrinógeno. Se ha informado que la aprotinina y la nitroglicerina pueden inducir una resistencia a la heparina. Todo ello se asocia con una disociación de los efectos anticoagulantes de la heparina, en cuanto a la medida de los niveles de heparina a través del aPTT en comparación con la medición de la actividad antifactor Xa.

Estudios realizados en pacientes con tromboembolismo venoso han mostrado que los pacientes con resistencia a la heparina presentan una evolución clínica similar con dosis menores de heparina cuando la actividad de la misma se ajusta para obtener una concentración de heparina anti-factor Xa de 0,35 a 0,7 UI/ml. Este es un método adecuado para utilizar en pacientes con tromboembolismo venoso que requieren dosis muy elevadas (40.000 U por 24 horas) para lograr un nivel terapéutico de aPTT.

Empleo clínico

La heparina es efectiva en la prevención y tratamiento de la trombosis venosa y del embolismo pulmonar, en la prevención de la trombosis mural luego del infarto agudo de miocardio, en el tratamiento de pacientes con angina inestable e infarto agudo de miocardio, y en la prevención de la retrombosis de las arterias coronarias luego de la trombolisis. La heparina también se utiliza para prevenir la trombosis en los circuitos extracorporeos durante la cirugía cardiovascular y la hemodiálisis, para tratar casos seleccionados de coagulación intravascular diseminada y para tratar el retardo de crecimiento intrauterino.

La heparina es el anticoagulante de elección durante el embarazo debido a que no atraviesa la placenta y no produce efectos indeseables en el feto ni en el recién nacido cuando se administra a la gestante. La droga se debe administrar en dosis terapéutica de aproximadamente 15.000 U SC cada 12 horas para tratar mujeres embarazadas con válvulas protésicas o trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar. En los capítulos respectivos se analizan en detalle las características del empleo clínico de la heparina en las indicaciones precitadas.

Contraindicaciones

Las contraindicaciones del tratamiento anticoagulante no son habitualmente absolutas, y siempre debe evaluarse el riesgo del tratamiento en función del riesgo de la enfermedad que lo impone. La existencia de lesiones digestivas susceptibles de sangrar: hernia hiatal, diverticulosis colónica y sobre todo úlcera duodenal, es un problema frecuente. La úlcera activa es una contraindicación formal del tratamiento, pero el antecedente de úlcera no representa una contraindicación.

La hipertensión arterial es una contraindicación clásica, pero se debe distinguir la hipertensión arterial grave, con valores de presión diastólica mayores de 130 mm Hg, donde el riesgo de hemorragia intracerebral es elevado, de la hipertensión sistólica trivial del anciano. La insuficiencia hepática y la renal son contraindicaciones relativas, y deben ser consideradas para realizar el ajuste posológico.

Fuente

  • Dr. Lovesio, Carlos. Libro Medicina Intensiva, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001).