Heterotaxia
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Heterotaxia. Termino que fue creado por Geoffroy Saint-Hilaire. lo que causa, por ejemplo el Situs inversus, o el Situs ambiguus términos que son usados para describir las estructuras revertidas en imagen de espejo de los órganos internos. Hay casos de heterotaxia familiar, en la que varios indivuduos de una familia presentan la anormalidad, pero también hay casos aislados. Una de estas anormalidades es causada por un gen en el cromosoma X, llamado Zic3. Aun así los factores que participan en estas malformaciones son desconocidos o no se han entendido del todo.
Sumario
Dextrocardia
En los individuos con dextrocardia, que es una de las formas más "comunes" (comunes entre comillas por sigue siendo una enfermedad muy rara) de heterotaxia, el proceso de formación del corazón no ocurre adecuadamente provocando un desorden de lateralidad. Esto usualmente resulta en una enfermedad cardíaca compleja debido a que las cámaras izquierda o derecha suelen estar mal alineadas con las entradas y salidas de sangre normales (arterias y venas)).
Malformaciones cardíacas
Las malformaciones cardíacas ocurren en aproximadamente el 0,8% de todos los nacidos vivos. Muchas de estas malformaciones se presentan en grupos familiares y muestran un tremendo polimorfismo. El origen de la mayor parte de las malformaciones cardíacas se desconoce, estableciéndose lo que se ha llamado un origen multifactorial. Aunque este término implica la expresión anómala de genes y la intervención de factores epigenéticos, el desarrollo de las malformaciones cardíacas se asocia en algunos casos a anomalías cromosómicas o a defectos de un único gen.
Curiosamente, defectos de un único gen pueden explicar gran parte de las presentaciones polimórficas si este gen controla procesos embrionarios básicos que afectan, en tiempo y espacio diferentes, a distintos órganos. Algunos de estos genes parecen estar implicados en el establecimiento de la lateralidad embrionaria. El establecimiento izquierda-derecha del eje embrionario comienza en el nódulo de Hensen donde se rompe la simetría inicial y se inducen cascadas de expresión génica que confieren a cada lado del embrión propiedades específicas.
Aunque los desencadenantes de la ruptura inicial de la simetría varían entre las diferentes especies, existen patrones de expresión génica (Nodal, Pitx2) conservados a lo largo de la escala filogenética. La expresión anormal de estos genes induce la aparición del síndrome de heterotaxia, que se acompaña de malformaciones cardíacas. El desarrollo de estas malformaciones se ilustra con la mutante de ratón iv/iv, que constituye un modelo del síndrome de heterotaxia y las malformaciones cardíacas asociadas.
Anomalías cromosómicas. Defectos de un único gen
Aunque el conocimiento real sobre el origen de la mayor parte de las malformaciones cardíacas es bastante impreciso, en un número corto de casos se ha establecido de manera clara un origen genético. La relación existente entre la presencia de anomalías cromosómicas y de malformaciones cardíacas se conoce muy bien. Estas anomalías pueden ser numéricas, por falta de disyunción de los cromosomas, o estructurales, por rotura del cromosoma y pérdida del fragmento roto o su traslocación a otro cromosoma.
Dentro de las numéricas, la trisomía 21 se asocia en la mitad de los casos a malformaciones complejas, especialmente canal atrioventricular común y discordancias ventriculoarteriales. El estudio de casos con trisomía parcial de este cromosoma ha demostrado que el origen del fenotipo cardíaco anormal reside en la banda q22 del brazo largo de este cromosoma. La trisomía 18 presenta un número elevado de casos de comunicaciones auriculares y ventriculares, y displasia valvular en el 100% de los casos.
La trisomía 13 se asocia con un porcentaje elevado de dextrocardia y la tetrasomía del brazo corto del cromosoma 22 (síndrome del ojo de gato) se asocia con retorno venoso pulmonar anómalo. Lo mismo sucede en los casos en los que no se realiza la disyunción de los cromosomas sexuales, como en el síndrome de Turner (asociado a coartación aórtica y estenosis de la aorta) y en el de Klinefelter (asociado a tetralogía de Fallot y a la anomalía de Ebstein).
Un grupo importante de síndromes clínicos que incluyen malformaciones cardíacas se ha asociado con deleciones específicas en diferentes cromosomas. La deleción del brazo corto del cromosoma 5 (síndrome del maullido de gato), o del cromosoma 4 (síndrome de Wolf-Hirschhorn), se acompañan igualmente de malformaciones cardíacas. El desarrollo de nuevas técnicas como el bandeo cromosómico de alta resolución y la hibridación in situ por fluorescencia (FISH) permite establecer la presencia de deleciones mínimas de genes contiguos, y ha llevado a reconocer nuevos síndromes como la deleción del cromosoma 22q11 (CATCH 22, síndrome velo-cardio-facial) y los síndromes de Miller-Dieker (17p13.3) y Williams (17q11.23), entre otros.
El reconocimiento de nuevos síndromes no explica de manera directa el desarrollo de malformaciones cardíacas específicas ni la gravedad del síndrome. El hecho de haber reducido la búsqueda de genes anómalos a segmentos cromosómicos cada vez más cortos no ha hecho posible por el momento la identificación masiva de los genes candidatos. De hecho, los mecanismos por los cuales un gen o grupo de genes produce un síndrome específico son muy variados. Por ejemplo, se ha asumido que la pérdida de función de un alelo dominante resulta en la producción de síndromes específicos. Sin embargo, el incremento de función de un gen, con el consiguiente incremento en la cantidad del producto de ese gen (o en una producción anómala), puede interferir con los mecanismos de desarrollo normales resultando en la producción de un determinado síndrome.
Otra alternativa es que sólo el alelo paterno o materno de un determinado gen sea activo en el desarrollo (impresión genómica). Un defecto en la copia materna puede transmitirse como un defecto autosómico dominante, mientras que el mismo defecto en la copia paterna no produce alteraciones. De igual manera, un defecto de origen materno puede producir un determinado síndrome, mientras que el mismo defecto de origen paterno produce un síndrome totalmente diferente, como sucede con la deleción de la banda q12 del cromosoma 15 (15q12). De manera semejante, el fenotipo cardíaco en el síndrome de Turner (45,X) parece depender del origen parental del cromosoma X anómalo.
Acción de un único gen
El 3% de todas las malformaciones cardíacas parece deberse a la acción de un único gen. Dentro de este grupo se incluyen la comunicación auricular asociada a defectos de la conducción cardíaca y la estenosis subaórtica hipertrófica4,8. El origen genético está también claro en otras anomalías como la displasia ventricular derecha, algunas miocardiopatías dilatadas, y defectos complejos de la tabicación atrioventricular, que parecen transmitirse de forma autosómica dominante16-18. De igual manera, la presencia de malformaciones cardíacas es frecuente en coagulopatías como el síndrome de von Willebrand o la hemofilia.
La existencia de fenotipos cardíacos debido a la pérdida de función de un único gen constituye una hipótesis atractiva en el estudio del desarrollo del corazón. En estos casos, evidencias recientes indican que muchas de las presentaciones polimórficas se pueden deber a la acción de un único gen. Para explicarlo se ha recurrido al concepto de parsimonia. A lo largo del desarrollo, un único gen puede controlar un proceso morfogenético básico, como la síntesis o la degradación de una proteína.
Esa proteína puede ser fundamental para el desarrollo de órganos tan diferentes como el cerebro y el riñón, por lo que el gen ha de activarse durante la embriogenia en tiempo y lugar diferentes. Su inactivación resultará en una serie de defectos en órganos distantes, y la gravedad de la presentación dependerá de la capacidad de cada órgano para suplir o compensar el defecto genético. En humanos, varias formas de defectos con transmisión autosómica y presentación polimórfica al parecer tienen su causa en la inactivación de un único gen19.
Algunos de estos genes parecen estar implicados en el establecimiento de la lateralidad embrionaria. Su inactivación resulta en anomalías de la posición visceral espacial y en un amplio abanico de malformaciones cardíacas.
Simetría, asimetría y malformaciones cardíacas
El diseño del cuerpo humano, como el de la mayoría de los vertebrados, presenta una simetría bilateral evidente con respecto a la línea media. Sin embargo, esta simetría no se mantiene en el interior de nuestro cuerpo ya que la disposición de los órganos es claramente asimétrica. Se dice que nuestro cuerpo presenta una simetría seudobilateral. La asimetría visceral no se limita a los órganos torácicos y abdominales, sino que se extiende al cerebro y a la organización del sistema nervioso. Esto tiene gran importancia en la especialización funcional de los hemisferios cerebrales y en aspectos conductuales como el uso preferente de una mano. El establecimiento de la asimetría en el sistema nervioso parece que se produce de manera independiente a la del tronco, cuestión que no va a ser objeto de este artículo.
Entre las primeras tareas de un embrión se encuentra la de definir el plan corporal, es decir, establecer los ejes embrionarios primarios. Se define un eje anteroposterior o craneocaudal que distinguirá el extremo cefálico del caudal, y un eje dorsoventral que distinguirá el dorso del vientre del embrión. El eje izquierda-derecha queda automáticamente definido tras la formación de los ejes anteriores.
La disposición normal del corazón y de los órganos se llama situs solitus Aunque hay algo de confusión en la bibliografía, se denomina situs inversus a una inversión perfecta del situs solitus, con el corazón hacia la derecha. Cualquier disposición diferente se denomina heterotaxia o situs ambiguus. La incidencia de situs inversus se estima que es de 1 en 10.000 nacimientos. La incidencia de heterotaxia es generalmente mucho menor y se suele acompañar de malformaciones cardiovasculares complejas.
Modelos animales de heterotaxia
La existencia de una raza mutante de ratón con el síndrome de heterotaxia ha permitido abrir nuevas vías de investigación. La cepa mutante iv/iv (inversus viscerum) se conocía desde hace tiempo35, pero sólo recientemente se descubrió la existencia de malformaciones cardíacas en los productos embrionarios36,37. Los ratones adultos muestran inversión del sitio cardíaco en el 50% de los casos y un porcentaje cercano al 30% de heterotaxia visceral y/o venosa.
La heterotaxia incluye retorno venoso anómalo, vena porta localizada en situación ventral, isomerismo pulmonar y hepático, isomerismo atrial, poliesplenia y discordancia visceral toracoabdominal. Además, los embriones muestran malformaciones cardíacas en un 45% de los casos9,10,36,38,39. Una caracterización cuidadosa de estos corazones permitió reconocer la existencia de una malformación tipo, el llamado corazón bulboventricular, caracterizado por persistencia del seno venoso, canal atrioventricular común (CAVC) y doble salida arterial del ventrículo derecho (DSVD)9,10.
Éste sería el defecto básico heredado, que cursa normalmente con isomerismo auricular. Como ocurre en los síndromes humanos, la presentación es polimórfica, con simples comunicaciones atriales o ventriculares en el lado opuesto del espectro fenotípico9,10,39. La presentación es, además, independiente del sexo. De igual manera que en el humano, el gen iv parece exhibir una dominancia completa de modo que, en ausencia de función, el sitio visceral se determina al azar. La ausencia de este control genético explicaría tanto los diferentes patrones de heterotaxia como los diferentes fenotipos cardíacos.
Otra cepa mutante de ratón, la llamada legless, obtenida por inserción transgénica, muestra anomalías craneofaciales y de las extremidades, y situs inversus en el 50% de los casos. Los ratones inv/inv, otra cepa mutante obtenida por inserción transgénica, muestran situs inversus total en el 90% de los casos, heterotaxia venosa, y anomalías del tracto de salida cardíaco derecho y comunicaciones ventriculares.
El gen iv parece encontrarse a 3 centimorgans del gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina Igh-C, en el cromosoma 12 del ratón, que es el equivalente al cromosoma 14 humano. Curiosamente, la inserción transgénica en el ratón legless también se localiza en el cromosoma 12, cerca del lugar del gen iv, sugiriendo que la mutación pueda haber afectado al locus iv. Mientras que las mutaciones iv y lgl producen aleatorización del sitio visceral, el gen mutado en la cepa inv, que codifica para la inversina, se localiza en el cromosoma 4 y parece dirigir el sitio visceral. Sin embargo, podría ser también una mutación por pérdida de función. La razón por la cual han de existir controles genéticos para el establecimiento del sitio visceral situados en posiciones tan diferentes no se conoce, pero habla a favor de una regulación muy estrecha y compleja.
La identificación de los diferentes genes mut ados en estas cepas de ratón ha clarificado aspectos importantes de su función. El gen alterado en las cepas iv y lgl codifica por una dineína asociada a los microtúbulos de los cilios, que se ha venido en llamar LRD (left-right dynein). Cuando esta proteína se inactiva en ratones transgénicos, se reproducen las anomalías de lateralidad encontradas en los ratones iv y lgl. Otras cepas de ratones mutantes con alteraciones en la morfogénesis de los cilios, también presentan anomalías de lateralidad. Curiosamente, la identificación de la inversina como el producto del gen mutado en la cepa inv/inv no puede explicar ningún aspecto de su función.
Gran parte de estas cepas mutantes de ratón no muestra anomalías estructurales en los cilios. Esto hizo pensar que no presentaba ningún tipo de relación con el síndrome de Kartagener humano, donde sí existen esas anomalías estructurales. Sin embargo, los pacientes con el síndrome de Kartagener también muestran mutaciones en las proteínas de dineína, lo que sugiere que gran parte de los síndromes con alteraciones de lateralidad puede tener un origen común. Los avances más recientes de la biología molecular y las nuevas técnicas de detección han hecho posible la elaboración de un cuadro complejo, todavía incompleto, que incluye la expresión en cascada de una serie de genes, la expresión concurrente de otros genes a esa cascada y la actividad ciliar en el nodo (de Hensen) u organizador durante los estadios embrionarios de gastrulación. Todos estos factores están implicados en el establecimiento de la lateralidad normal, y su disrupción ocasiona defectos en dicha lateralidad, tanto en el humano como en los modelos animales.
Fuente
- Icardoa, José Manuel; García Rincóna, Juan Manuel y Rosa, María Ángeles. Malformaciones cardíacas, heterotaxia y lateralidad. Departamento de Anatomía y Biología Celular. Facultad de Medicina. Universidad de Cantabria. Santander. España. Rev Esp Cardiol. 2002;55:962-74. - Vol.55 Núm 09. Disponible en: "www.revespcardiol.org". Consultado: 4 de octubre del 2011.
