Sindrome deOpsoclonus-mioclonus
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Sumario
El síndrome opsoclonus-mioclonus (SOM)
Es una rara enfermedad caracterizada por un movimiento ocular anormal–opsoclonus–, mioclonías, ataxia e irritabilidad. El SOM puede ser la manifestación de un síndrome paraneoplásico (en los niños el neuroblastoma es el tumor frecuentemente detectado) pero se presenta también en asociación con diversas entidades clínicas (postinfecciosas,tóxicas, metabólicas) y otras veces sin una clara etiología. También denominado síndrome de los ojos danzantes “dancyng eye syndrome” por los movimientos oculares caóticos y rápidos. En más de la mitad de los casos se asocia, en niños, con neuroblastoma y los síntomas aparecen antes que el cáncer se haga clínicamente evidente. Por otra parte, alrededor del 1 al 3% de los niños con neuroblastoma tienen SOM y con esta asociación específica tienen un mejor pronóstico y una alta tasa de sobrevida 2,3 especialmente en los primeros años Actualmente se acepta unmecanismo inmunomediado y aunque aún no totalmente elucidado, el tratamiento con esteroides y drogas inmunosupresoras pueden mejorar los síntomas agudos .
Características clínicas - Sintomatología
El SOM se presenta entre el primer año de vida y los tres años con una media entre 18 y 22 meses La presentación clínica no varía si está asociado o no con neuroblastoma. El inicio es agudo o subagudo con ataxia limitando o impidiendo la habilidad para caminar o sentarse en un período generalmente de días. Los disturbios del sueño se presentan en el período inicial mientras que la irritabilidad es otro síntoma precoz y persistente. El opsoclonus puede estar presente desde el inicio de los síntomas motores o aparecer hasta semanas más tarde
Opsoclonus es un movimiento anormal ocular sacádico (movimiento ocular rápido que redirige la fovor de un objeto a otro) involuntario, que se caracteriza por ser arrítmico, caótico, con componente horizontal, vertical y torsional. Si las oscilaciones son pequeñas son asintomáticas pero puede también producir visión borrosa y/o oscilopsia (sensación de que los objetos tienen una ligera oscilación) y quizás ser una de las causas de irritabilidad que tan frecuentemente presentan estos pacientes Se presenta durante la fijación, el seguimiento ocular, convergencia, y persiste durante el sueño y el cierre palpebral .Suelen presentarse en estallido y si son mínimos puede ser provocado por cambios en la posición de la mirada usualmente de lejos a cerca. Si es poco prominente puede requerir un período de cuidadosa vigilancia. Cuando las oscilaciones están limitadas sólo al plano horizontal se denomina aleteo (flutter) ocular.
Los niños con SOM presentan frecuentemente movimientos mioclónicos de los miembros y del tronco (de ahí el nombre síndrome opsoclonus-mioclonus, síndrome de los ojos y pies danzantes) y que varían entre una leve polimioclonía a amplias y bruscas mioclonías que se exacerban con el movimiento intencional y el estrés.
El mioclono generalmente desaparece durante el sueño.En algunos niños el mioclono es estímulo sensible y frecuentemente se incrementa con la acción. Con frecuencia se observa también un aleteo o flutterpalpebral. Los síntomas encefalopáticos se manifiestan con irritabilidad,trastornos del sueño y en la evolución cambios en la personalidad, regresión en las pautas del desarrollo llevando a la pérdida del habla, del lenguaje y al déficit motor.El SOM puede tener un curso oscilante con remisiones y recaídas de todos los síntomas o de algunos de ellos, en ocasiones desencadenados por situaciones de stress, cuadros infecciosos o reducción de la dosis de esteroides
Nuestra experiencia se basa en un estudio retrospectivo de 18 pacientes con síndrome ospoclonus-mioclonus evaluados durante el período 1987- 2007. El inicio de los síntomas fue a una edad promedio de 2 años. El síntoma de presentación fue mioclonías y ataxia en 12pacientes, en 5 trastornos de conducta y solo en uno opsoclonus. La mayoría de los pacientes (83%) presenta-ron recaídas mientras que solo tres niños tuvieron una evolución monofásica. La disminución de la dosis de esteroides fue probablemente la causa más frecuente de recaída, aunque otras causas no tan fáciles de evaluar como estrés no pudieron ser descartadas
Etiología Las distintas etiologías relacionadas con opsoclonus, flutterocular y SOM. La etiología paraneoplásica, especialmente en niños, debe ser siempre considerada inclusive en casos con una infección asociada En nuestra serie, 7 casos (38%) se asoció con tumores de la cresta neural y seis tuvieron una ubicación abdominosacro . En raros casos el SOM se manifiesta en pacientes con neuroblastoma previamente diagnosticado . En los adultos se asocia: en las mujeres con tumor de mama , y en varones con tumor de células pequeñas de pulmón . También se describen casos aislados asociados con otros tumores (útero, vejiga, tiroides etc.).
Investigaciones Teniendo en cuenta la extensa lista de etiologías relacionadas se deberá considerar el plan de estudios priorizando la situación clínica epidemiológica, por lo tanto estará basado en los antecedentes del paciente (uso de drogas- enfermedades preexistentes, contacto accidental o no accidental con tóxicos) y se deberá considerar aquellas patologías que puedan requerir un tratamiento inmediato, por lo que una RMN y punción lumbar son prioritarios. En la mayoría de los casos la RMN es normal. Hattori el al24 describieron lesiones pontinas en dos pacientes con SOM postinfeccioso y en la evolución de este síndrome puede detectarse atrofia cerebelosa
Inmunopatogénesis
Numerosas evidencias apoyan que un mecanismo autoinmune estaría involucrado en la patogénesis de esta entidad. Niños con SOM y más frecuentemente adultos presentan un aumento de diversos autoanticuerpos contra estructuras del sistema nervioso
Otro hallazgo a favor de un mecanismo autoinmune es el hallazgo en el LCR de pleocitosis, proteínas totales elevadas y bandas oligoclonales en algunos pacientes.Finalmente, estos pacientes responden generalmente a ACTH, esteroides, inmunoglobulina G endovenosa o agentes quimioterapéuticos. Actualmente se considera que los linfocitos T que res-ponden a antígenos asociados con el tumor, llevan a la activación de linfocitos B. Esto se basa en la presencia de linfocitos T en el neuroblastoma, aumento de la po-blación de células CD5 B en el líquido cefalorraquídeo y anticuerpos en suero con propiedades citotóxicas en niños con SOM Un aumento de neopterina en el LCR ha sido reportado recientemente también en estos pacientes apoyando el rol de la activación inmune celular en las etapas iniciales de la enfermedad
Otro aspecto a ser también considerado es que niños con SOM tienen una mayor frecuencia de HLA clase II DRB1*01 indicando que un factor genético predispone a que ciertos niños desarrollen SOM y explicaría por qué solo, un pequeño porcentaje de los pacientes con neuroblastoma
Llamativamente, el pronóstico de los pacientes con neuroblastoma asociado con SOM es mejor que el de aquellos que no lo tienen. En nuestra experiencia los pacientes con tumores de la cresta neural tuvieron a los cinco años una sobrevida de 80.5%, mientras que en aquellos que tenían SOM asociado la sobrevida fue 100%Por lo que se ha discutido si tener SOM protegería contra el crecimiento y diseminación del tumor. Se demostró que IgG de pacientes con SOM pero no IgG de pacientes con neuroblastoma sin SOM se unen a antígenos de superficie de células del neuroblastoma y que estos anticuerpos tienen efectos apoptóticos y antiproliferativos sobre distintas lineas celulares del neuroblastoma.
Tratamiento
El tratamiento de la causa que produce el SOM es prioritario. Sin embargo, en un grupo importante de casos en el que no hay un tratamiento específico para la causa subyacente o no se detectó etiología, el tratamiento es inespecífico y controversial dado que no hay ensayos terapéuticos prospectivos controlados. En los pacientes con neuroblastoma los síntomas neurológicos no necesariamente mejoran con la resección del tumor y por lo tanto es necesario un tratamiento sintomático. Las drogas más frecuentemente utilizadas son inmunosupresores e inmunomoduladores. Los esteroides y el ACTH son las drogas más frecuentemente utilizadas. Prednisona: El tratamiento se inicia con prednisona a 2 mg/kg/día. Si lo síntomas mejoran se mantiene esta dosis durante 2-3 meses y luego se desciende gradual-mente en un período de 9-12 meses. Si los síntomas reaparecen se retorna a la dosis inicial. Dexametasona: Pulsos de dexametasona de 20 mg/m2 disueltos en dextrosa al 5% durante tres días consecutivos como mínimo 6 pulsos separados cada 28 días o por vía oral con el mismo régimen o en combinación con ciclofosfamida , han demostrado ser útiles en pacientes resistentes a otros tratamientos. Llamativamente algunos de estos pacientes requirieron hasta 60 pulsos. ACTH: Un protocolo sugerido es: ACTH gel 75 UI/m2 víaintramuscular dos veces por día durante una semana, una vez por día durante la segunda semana, cada dos días en las dos semanas siguientes y luego descender lentamente a 40 UI/m durante dos meses y posteriormente descender 5 UI/m por mes hasta una dosis final de 5UI/m Los pacientes deben recibir además ranetidina, calcio, vitamina D y dieta baja en sodio. Si hay una recaída en los síntomas el descenso se interrumpe y se vuelve a la dosis previa que había logrado mantener al paciente asintomático. A favor del uso de ACTH se detectó una mayor concentración de cortisol en el LCR de pacientes tratados con ACTH que en aquellos tratados con esteroides por via oral Inmunoglobulina G IV. En algunos centros se utiliza IgG IV a 2 g/kg/ como dosis de inducción y seguido de dosis mensuales de 1 g/kg. Si a pesar de estos esquemas terapéuticos el paciente no responde se pueden utilizar algunas de las opciones siguientes: plasmaferesis, ciclofosfamida (1-5 mg/kg) , azatioprimas y recientemente varias publicaciones mostraron la utilidad y seguridad del rituximab, un anticuerpo monoclonal anti CD-20 administrada a una dosis de 375 mg/m endovenoso una vez por semana durante4 semanas consecutivas. Las recaídas con el descenso de las dosis son frecuentes, o incluso se pueden observar cuando el niño presenta intercurrencias infecciosas, siendo necesario entonces retomar el tratamiento a dosis previas más elevadas. Un protocolo que utiliza en forma escalonada pulsos de dexametasona, agregando luego IgG endovenosa yen segundo lugar ciclofosfamida en pacientes con res-puesta insuficiente, se está desarrollando en países europeos OPSOCLONUS-MIOCLONUS El tratamiento sintomático del nistagmus y oscilopsia es raramente utilizado en niños pequeños pero si el síntoma resultare muy molesto se podría intentar nitrazepan, clonazepan, propanolol, baclofen . Un bloqueante de NMDA o un bloqueante de los canales T de calcio podría reducir las oscilaciones sacádicas Agentes psicotrópicos Pueden ser utilizados en pacientes que persisten con severos trastornos de conducta o del sueño
Pronóstico
El pronóstico a largo plazo de pacientes con SOM ha sido estudiado por distintos autores
Dos evoluciones han sido reportadas en niños con SOM. Una forma más benigna pero poco frecuente, sin recaídas y con buena evolución neurocognitiva y conductual y una forma más severa con recaídas y secuelas importantes tanto a nivel de las habilidades motoras, del lenguaje, de los movimientos oculares como neurocognitivas y psiquiátricas. Esta evolución es independiente de la asociación con neuroblastoma o del retraso en la iniciación del tratamiento. En 13 de los 18 pacientes pudimos realizar un seguimiento mayor de 4 años. Ocho presentaron compromiso cognitivo y cuatro de ellos retardo mental En conclusión,el SOM es una entidad poco frecuente en la infancia pero que por su posible asociación con un neuroblastoma oculto y un pronóstico neurocognitivo reservado requiere una adecuada evaluación y tratamiento. La asociación con neuroblastoma es hoy bien reconocida pero debemos tener en cuenta que una primera evaluación negativa no descarta su presencia y que debemos considerar la necesidad de repetir las investigaciones específicas. Por otra parte, el elevado porcentaje de pacientes con secuela neurocognitiva como ha sido recientemente reconocido es un desafío para ensayar nuevas y más agresivas estrategias terapéuticas.
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