Genoma humano
Genoma humano. El genoma humano es el genoma (del griego ge-o: generar, que genera, y -ma: acción) del Homo sapiens, es decir, la secuencia de ADN contenida en 23 pares de cromosomas en el núcleo de cada célula humana diploide.
Sumario
Características
De los 23 pares, 22 son cromosomas autosómicos y un par es determinante del sexo (dos cromosomas X en mujeres y uno X y uno Y en hombres). El genoma haploide (es decir, con una sola representación de cada par) tiene una longitud total aproximada de 3200 millones de pares de bases de ADN (3200 Mb) que contienen unos 20.000-25.000 genes (las estimaciones más recientes apuntan a unos 20.500).
De las 3200 Mb unas 2950 Mb corresponden a eucromatina y unas 250 Mb a heterocromatina. El Proyecto Genoma Humano produjo una secuencia de referencia del genoma humano eucromático, usado en todo el mundo en las ciencias biomédicas.
La secuencia de ADN que conforma el genoma humano contiene codificada la información necesaria para la expresión, altamente coordinada y adaptable al ambiente, del proteoma humano, es decir, del conjunto de las proteínas del ser humano.
Las proteínas, y no el ADN, son las principales biomoléculas efectoras; poseen funciones estructurales, enzimáticas, metabólicas, reguladoras, señalizadoras..., organizándose en enormes redes funcionales de interacciones. En definitiva, el proteoma fundamenta la particular morfología y funcionalidad de cada célula.
Asimismo, la organización estructural y funcional de las distintas células conforma cada tejido y cada órgano, y, finalmente, el organismo vivo en su conjunto. Así, el genoma humano contiene la información básica necesaria para el desarrollo físico de un ser humano completo.
El genoma humano presenta una densidad de genes muy inferior a la que inicialmente se había predicho, con sólo en torno al 1,5%[2] de su longitud compuesta por exones codificantes de proteínas. Un 70% está compuesto por ADN extragénico y un 30 % por secuencias relacionadas con genes.
Del total de ADN extragénico, aproximadamente un 70% corresponde a repeticiones dispersas, de manera que, más o menos, la mitad del genoma humano corresponde a secuencias repetitivas de ADN. Por su parte, del total de ADN relacionado con genes se estima que el 95% corresponde a ADN no codificante: pseudogenes, fragmentos de genes, intrones, secuencias UTR...
Cromosomas
El genoma humano (como el de cualquier organismo eucariota) está formado por cromosomas, que son largas secuencias continuas de ADN altamente organizadas espacialmente (con ayuda de proteínas histónicas y no histónicas) para adoptar una forma ultracondensada en metafase. Son observables con microscopía óptica convencional o de fluorescencia mediante técnicas de citogenética y se ordenan formando un cariotipo.
El cariotipo humano contiene un total de 24 cromosomas distintos: 22 pares de autosomas más 2 cromosomas sexuales que determinan el sexo del individuo. Los cromosomas 1-22 fueron numerados en orden decreciente de tamaño en base al cariotipo. Sin embargo, posteriormente pudo comprobarse que el cromosoma 22 es en realidad mayor que el 21.
Las células somáticas de un organismo poseen en su núcleo un total de 46 cromosomas (23 pares): una dotación de 22 autosomas procedentes de cada progenitor y un par de cromosomas sexuales, un cromosoma X de la madre y un X o un Y del padre. (Ver imagen 1). Los gametos -óvulos y espermatozoides- poseen una dotación haploide de 23 cromosomas.<
Si bien dos seres humanos del mismo sexo comparten un porcentaje elevadísimo (en torno al 99,9%)[9] de su secuencia de ADN, lo que nos permite trabajar con una única secuencia de referencia, pequeñas variaciones genómicas fundamentan buena parte de la variabilidad fenotípica interindividual. Una variación en el genoma, por sustitución, deleción o inserción, se denomina polimorfismo o alelo genético.
No todo polimorfismo genético provoca una alteración en la secuencia de una proteína o de su nivel de expresión, es decir, muchos son silenciosos y carecen de expresión fenotípica.
Variación estructural
Este tipo de variaciones se refiere a duplicaciones, inversiones, inserciones o variantes en el número de copias de segmentos grandes del genoma (por lo general de 1000 nucléotidos o más). Estas variantes implican a una gran proporción del genoma, por lo que se piensa que son, al menos, tan importantes como los SNPs.
A pesar de que este campo de estudio es relativamente nuevo (los primeros estudios a gran escala se publicaron en los años 2004 y 2005), ha tenido un gran auge, hasta el punto de que se ha creado un nuevo proyecto para estudiar este tipo de variantes en los mismos individuos en los que se basó el Proyecto HapMap.
Aunque aún quedan dudas acerca de las causas de este tipo de variantes, cada vez existe más evidencia a favor de que es un fenómeno recurrente que todavía continua moldeando y creando nuevas variantes del genoma.
Este tipo de variaciones han potenciado la idea de que el genoma humano no es una entidad estática, sino que se encuentra en constante cambio y evolución.
Enfermedades genéticas
La alteración de la secuencia de ADN que constituye el genoma humano puede causar la expresión anormal de uno o más genes, originando un fenotipo patológico.
Las enfermedades genéticas pueden estar causadas por mutación de la secuencia de ADN, con afectación de la secuencia codificante (produciendo proteínas incorrectas) o de secuencias reguladoras (alterando el nivel de expresión de un gen), o por alteraciones cromosómicas, numéricas o estructurales.
La alteración del genoma de las células germinales de un individuo se transmite frecuentemente a su descendencia. Actualmente el número de enfermedades genéticas conocidas es aproximadamente de 4.000, siendo la más común la fibrosis quística.
El estudio de las enfermedades genéticas frecuentemente se ha englobado dentro de la genética de poblaciones. Los resultados del Proyecto Genoma Humano son de gran importancia para la identificación de nuevas enfermedades genéticas y para el desarrollo de nuevos y mejores sistemas de diagnóstico genético, así como para la investigación en nuevos tratamientos, incluida la terapia génica.
Mutaciones
Las mutaciones génicas pueden ser:
Sustituciones (cambios de un nucleótido por otro): Las sustituciones se denominan transiciones si suponen un cambio entre bases del mismo tipo químico, o transversiones si son un cambio purina (A, G)→pirimidina (C, T) o pirimidina→purina.
Deleciones o inserciones: son respectivamente la eliminación o adición de una determinada secuencia de nucleótidos, de longitud variable. Las grandes deleciones pueden afectar incluso a varios genes, hasta el punto de ser apreciables a nivel cromosómico con técnicas de citogenética. Inserciones o deleciones de unas pocas pares de bases en una secuencia codificante pueden provocar desplazamiento del marco de lectura (frameshift), de modo que la secuencia de nucleótidos del ARNm se lee de manera incorrecta.
Las mutaciones génica pueden afectar a:
ADN codificante: Si el cambio en un nucleótido provoca en cambio de un aminoácido de la proteína la mutación se denomina no sinónima. En caso contrario se denominan sinónimas o silenciosas (posible porque el código genético es degenerado). Las mutaciones no sinónimas asimismo se clasifican en mutaciones con cambio de sentido (missense) si provocan el cambio de un aminoácido por otro, mutaciones sin sentido (non-sense) si cambian un codón codificante por un codón de parada (TAA, TAG, TGA) o con ganacia de sentido si sucede a la inversa.
ADN no codificante: Pueden afectar a secuencias reguladoras, promotoras o implicadas en el ayuste (splicing). Estas últimas pueden causar un erróneo procesamiento del ARNm, con consecuencias diversas en la expresión de la proteína codificada por ese gen.
Trastornos de un sólo gen
Son enfermedades genéticas causadas por mutación en un sólo gen, que presentan una herencia de tipo mendeliano, fácilmente predecible. En la tabla se resumen los principales patrones de herencia que pueden mostrar, sus características y algunos ejemplos.
Trastornos poligénicos y multifactoriales
Otras alteraciones genéticas pueden ser mucho más complejas en su asociación con un fenotipo patológico. Son las enfermedades multifactoriales o poligénicas, es decir, aquellas que están causadas por la combinación de múltiples alelos genotípicos y de factores exógenos, tales como el ambiente o el estilo de vida.
En consecuencia no presentan un patrón hereditario claro, y la diversidad de factores etiológicos y de riesgo dificulta la estimación del riesgo, el diagnóstico y el tratamiento.
Algunos ejemplos de enfermedades multifactoriales con etiología parcialmente genética son:
autismo
enfermedad cardiovascular
hipertensión
diabetes
obesidad
cáncer
Alteraciones cromosómicas
Las alteraciones genéticas pueden producirse también a escala cromosómica (cromosomopatías), causando severos trastornos que afectan a múltiples genes y que en muchas ocasiones son letales provocando abortos prematuros.
Frecuentemente están provocadas por un error durante la división celular, que sin embargo no impide su conclusión. Las alteraciones cromosómicas reflejan una anormalidad en el número o en la estructura de los cromosomas, por lo que se clasifican en numéricas y estructurales. Provocan fenotipos muy diversos, pero frecuentemente presentan unos rasgos comunes:
Retraso mental y retraso del desarrollo.
Alteraciones faciales y anomalías en cabeza y cuello.
Malformaciones congénitas, con afectación preferente de extremidades, corazón,
