Distrofias Musculares de Duchenne y de Becker

Distrofias Musculares de Duchenne y Becker

 Las distrofias musculares de Duchenne y Becker (DMD y DMB) son enfermedades neuromusculares caracterizadas por atrofia y debilidad musculares progresivas, como consecuencia de la degeneración de los músculos esqueléticos, lisos y cardíacos.

Caracteristicas:

Estas enfermedades se transmiten en forma recesiva ligada al sexo y el gen responsable está localizado en la región 21 del brazo corto del cromosoma X (simbolizado como Xp21), este gen es el más grande detectado en el hombre, ambas presentan una heterogeneidad alélica.

Las alteraciones genéticas de la DMD y DMB son causas de una mutación en el gen Xp21 que codifica a la proteína distrofina, cuyo déficit en el músculo esquelético y cardíaco, conduce a una necrosis progresiva, comprobándose que del 60 al 65% de las mutaciones que causan estas enfermedades corresponden a deleciones en el gen de la distrofina.

Incidencia:

La DMD es de 1 por cada 3.500 nacimientos de varones.
La DMB varía entre 1 por cada 18.000 y 1 por cada 31.000 nacimientos de varones.

DMD

La distrofia muscular de Duchenne es la más común y grave de las distrofias musculares, afecta a 1 de cada 3 500 varones nacidos vivos y provoca la muerte en la segunda o tercera década de vida. Con nuestro trabajo nos propusimos calcular la frecuencia con que se encuentran las delecciones en el gen (DMD) como causa más común de la enfermedad y su caracterización. Se empleó la técnica del PCR multiplex. Se estudiaron 30 individuos con diagnóstico de DMD. En el 53 % de los casos se presentó una delección en el gen DMD y el 87 % de las delecciones detectadas estuvieron localizadas en la región 3' del gen DMD, particularmente el 62,5 % de ellas involucraban los exónes 48-51 de dicho gen.
La más común de las distrofias musculares es la de Duchenne (DMD), enfermedad letal ligada al cromosoma X con una incidencia global de 1 por cada 3 500 varones nacidos vivos.
El gen responsable de esta enfermedad (gen DMD) está localizado en el brazo corto del cromosoma X (región Xp 21) y su aislamiento a finales de la década del 80 ha permitido obtener valiosa información sobre su estructura y organización funcional: es el gen más grande y complejo hasta ahora conocido, con 2 500 kb de longitud y con cerca de 77 exones que representan menos del 1 % de la longitud total del gen.
Además, se ha aislado el producto proteico codificado por este gen, denominado distrofina, con un tamaño de 427 kDa, y se ha demostrado su presencia en distintos tejidos con sus isoformas específicas.
Una importante característica del gen DMD es que la deleción es el defecto génico más frecuente, con incidencias de hasta el 70 % en algunas poblaciones estudiadas.
Estas deleciones son muy heterogéneas, tanto en su ubicación como en su longitud. Algunas involucran a todo el gen, mientras que en la mayoría de los casos es sólo una deleción parcial de tamaño variable, aunque con regiones hot spot en el gen (con mayor frecuencia de mutaciones) bien caracterizadas.
La caracterización de las deleciones en el gen DMD es de gran importancia para esclarecer la patogénesis de la enfermedad; no obstante, aunque se han realizado muchos estudios para tratar de correlacionar el tipo de deleción con el cuadro clínico de la DMD, no se ha podido establecer ninguna conclusión, con lo cual se ha demostrado la complejidad de la relación genotipo-fenotipo en esta enfermedad.
Es de gran valor conocer la frecuencia de deleciones en una población determinada para definir qué estrategia se establecerá para prevenir la enfermedad. En aquellas poblaciones con alta incidencia de deleciones es recomendable, desde el punto de vista técnico y económico, implantar una estrategia para el diagnóstico prenatal y de portadoras, basada principalmente en la detección de deleciones. La posibilidad que reporta la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de detectar reordenamientos estructurales discretos, ha hecho de ella la técnica por excelencia para detectar deleciones en el gen DMD debido a su sencillez, bajo costo y sensibilidad, entre otras ventajas. No obstante, la heterogeneidad de las deleciones antes mencionadas es una desventaja para su aplicación rutinaria, pues la detección del 100 % de las deleciones exigiría realizar un considerable número de reacciones, lo cual aumentaría extraordinariamente el costo del análisis.
Chamberlain et al., desarrollaron una estrategia que permite la expansión del PCR con estos fines. Describieron un PCR múltiple para detectar deleciones en el gen DMD, donde 9 regiones específicas de este gen, que incluyen las regiones hot spot, se analizan simultáneamente en una misma reacción. Este método permite detectar el 80 % de todos los genes delecionados.
En este trabajo describimos los resultados obtenidos al estudiar, mediante el método de Chamberlain et al, la frecuencia de deleciones en el gen DMD en la población cubana y alguna información básica sobre su caracterización molecular.

FENOTIPO

Estos pacientes presentan un aumento de los músculos de la espalda denominado cintura escapular, además de una marcha característica conocida como marcha anadeante o ``marcha de patoy le es difícil levantarse una vez estando acostados.

EFECTO PLEIOTROPICO

Los primeros síntomas se caracterizan por:

• Debilidad muscular a nivel de la pelvis que va en aumento hacia los músculos de la espalda (cintura escapular).
• Aumento de volumen de los músculos de la pantorrilla, deformidades esqueléticas, contracturas musculares.
• Desviación de la columna a nivel lumbar.
• Dificultad para subir escaleras que cada día es mayor.
• Cuando el paciente esta acostado le es difícil incorporarse (es un signo característico de la enfermedad).

En la adolescencia:

• Pierden la capacidad para caminar quedando en sillas de ruedas.
• Hay un gran por ciento de retrazo mental asociado a la enfermedad,
• Alteraciones psicológicas.
• Aparece afección cardiovascular, respiratoria.
• Alteraciones digestivas con dificultad para ingerir los alimentos.
• Vómitos.
• Dolor abdominal

La muerte sobreviene por inanición, infección respiratoria o fallo cardíaco en la segunda o tercera década de la vida.

Imagen

Pseudohipertrofia gemelar en un paciente escolar con diagnóstico de DMD.

DMB

FENOTIPO.

El problema más común con la DMB es la debilidad en los músculos que empeora lentamente. Los síntomas usualmente comienzan al final de la infancia o al principio de la adolescencia, es decir entre los 5 y 15 años de edad, afectando los miembros inferiores, especialmente los músculos de los muslos. En otros síntomas y signos se pueden incluir los siguientes:

Fase temprana:

• Torpeza, caídas frecuentes, caminado o marcha de pato y dificultad para subir escaleras.
• Músculos grandes en la pantorrilla.
• Calambres musculares al hacer ejercicios fuertes.
• Problemas para pensar, aprender, concentrarse y recordar.
• Problemas con los músculos faciales, como al cerrar los ojos o fruncir los labios.
  

Fase tardía:

• Contracturas (encogimiento de los músculos) o devastación muscular.
• Incapacidad para caminar o pararse.
• Lordosis o escoliosis .
• Dificultad para deglutir o respirar e infecciones pulmonares frecuentes.
  

EFECTOS PLEIOTROPICOS.

El déficit de la proteína distrofina cusa atrofia y debilidad musculares progresivas, como consecuencia de la degeneración de los músculos esqueléticos, lisos y cardíacos. La enfermedad cursa con:

• Dificultad para subir las escaleras o para levantarse de la silla.
• Pseudohipertrofia muscular que afecta a los músculos de las pantorrillas y que puede estar acompañada de atrofia en los músculos más proximales.
• Debilidad muscular simétrica y proximal que afecta más a los miembros inferiores.
• Pueden aparecer contracturas articulares, especialmente en el tendón de Aquiles.
• La enfermedad progresa lentamente y un 40% de los pacientes acaban necesitando una silla de ruedas, en estos pacientes al estar sentados, la debilidad de los músculos intercostales y del diafragma puede provocar una insuficiencia respiratoria restrictiva.
• Cardiomiopatía dilatada, que puede ser desproporcionada en relación a la magnitud de la afectación del músculo esquelético.

FUENTE

Aldo Ángel Amat Pérez
Luís Ángel Dávila Pérez

Revista Médica
Lic. Mayra Rodríguez Hernández