Remodelación ósea

Remodelación ósea. Concepto: Hueso sometido a un proceso continuo de renovación mediante la destrucción por los osteoclastos de pequeñas unidades microscópicas de tejido dispersas por el esqueleto denominadas unidades de remodelación ósea.

Remodelación ósea. La remodelación ósea, consiste en el hueso que está sometido a un proceso continuo de renovación. Este proceso se lleva a cabo mediante la destrucción por los osteoclastos de pequeñas unidades microscópicas de tejido, dispersas por el esqueleto, denominadas unidades de remodelación ósea (BRU, bone remodeling units), que son posteriormente sustituidas por tejido nuevo formado por los osteoblastos.

Fases de remodelación ósea

• fase de activación, comienza con el reclutamiento de los pre-osteoclastos, los cuales proliferan, se diferencian y se fusionan, para formar las grandes células multinucleadas que constituyen los osteoclastos maduros. El fenómeno de activación es consecuencia de la intervención de una serie de “señales” no bien conocidas, entre las que deben figurar cambios en las fuerzas mecánicas locales, cambios en la situación endocrinológica general del individuo, cambios en el ambiente paracrino del lugar que va a ser remodelado, y cambios en la propia estructura ósea surgidos como consecuencia del envejecimiento o del sufrimiento de un daño.
• fase de resorción, el proceso inicia cuando los osteoclastos maduros comienzan a resorber hueso, labrando una cavidad tuneliforme en el hueso cortical (cono de apertura) o lacunar en el trabecular (laguna de Howship). antes de que comience la fase de resorción, los osteoclastos deben fijarse al hueso. Para ello, los osteoblastos de revestimiento se retraen dejando huecos a través de los cuales pasan los osteoclastos. Tras establecer contacto con la matriz ósea, las células osteoclásticas se fijan al hueso gracias a la afinidad de una integrina presente en la superficie de los osteoclastos (la avb3) por determinadas proteínas de la matriz ósea (vitronectina, fibronectina). Tal unión se sigue de la activación en el osteoclasto de la quinasa p60c-src, molécula que interviene en la organización del citoesqueleto del osteoclasto, lo que permite a estas células adoptar la típica configuración que caracteriza al osteoclasto activo, con el borde rugoso o “fruncido”, y un anillo rico en filamentos de actina que rodea a la zona rugosa, y que al unirse a la matriz, sella el espacio que queda entre ambas (zona rugosa del osteoclasto y matriz), aislándolo del microambiente óseo. Tras fijarse a las superficies óseas, los osteoclastos maduros comienzan a resorber hueso. Una vez finalizado el fenómeno de resorción, la superficie ósea queda libre de células, excepto por la presencia de unos pocos fagocitos mononucleares cuya estirpe se ha venido considerando macrofágica, aunque podría ser osteoblástica, y que, además de limpiar la cavidad, tiene la función de formar la línea de cementación sobre la que se depositará el hueso nuevo.
• fase de inversión, inicia tras un periodo de aparente inactividad, van llegando al hueso los precursores de los osteoblastos que proliferan y se diferencian a osteoblastos maduros llenando con nuevo tejido óseo el hueco previamente labrado por los osteoclastos. No se conocen con exactitud los mecanismos íntimos que determinan el acoplamiento entre los osteoblastos y los osteoclastos, aunque se cree que intervienen algunos factores de crecimiento que, enterrados en la matriz ósea al formarse la misma, son liberados desde ella cuando es destruida. Se desarrolla así la cuarta fase o de formación.
• fase deformación, en ella los osteoblastos sintetizan y depositan la matriz osteoide que posteriormente se mineralizará. Se considera que aproximadamente la mitad de los osteoblastos formadores de hueso mueren por apoptosis. La otra mitad, o bien se transforma en osteoblastos de superficie (células de recubrimiento) recubriendo el hueso recién formado, o bien, a medida que forman hueso, quedan enterrados en él, transformándose en osteocitos.
• fases de la remodelación ósea, el proceso de remodelación se lleva a cabo en las superficies óseas, fundamentalmente en la endostal y, en condiciones normales, el 75% de las superficies del hueso trabecular y alrededor del 95% del cortical se encuentran en reposo. La diferencia entre la cantidad de hueso que se destruye y la que se forma en cada una de las BRU se conoce como balance óseo, siendo su valor igual a cero hasta los 30-40 años, y de aproximadamente –3% a partir de esta edad. La velocidad de renovación ósea, o lo que es lo mismo, el volumen de hueso renovado en la unidad de tiempo, se conoce con el término de recambio óseo (turnover). Cuando las BRU se encuentran en equilibrio negativo, un aumento de su número, y por lo tanto, del recambio, supone un incremento en las pérdidas óseas totales. Cuando hay una adecuada coordinación temporal y espacial entre la activación de los osteoblastos y los osteoclastos se dice que existe un acoplamiento entre ambos.

Regulación de la remodelación ósea

Los factores que regulan el proceso de remodelación ósea sólo se conocen de modo parcial. Probablemente existen factores de naturaleza física (estímulos mecánicos y piezoeléctricos), dado que la inactividad física condiciona una pérdida de masa ósea. Para algunos autores existiría un “mecanostato”, o sistema capaz de regular la cantidad de masa ósea en función, por una parte, de la sobrecarga mecánica detectada, y, por otra, de las necesidades de resistencia del momento. Sin embargo, los factores reguladores de la remodelación mejor conocidos son los de carácter humoral. Estos, a su vez, pueden ser sistémicos (factores hormonales) o locales (factores paracrinos). Dentro de los primeros se engloban las hormonas calciotropas (parathormona –PTH–, 1,25-(OH)2-D3 o calcitriol y calcitonina) y otras hormonas que no están relacionadas específicamente con el metabolismo mineral, entre las que se encuentran las hormonas sexuales (estrógenos y andrógenos), la hormona de crecimiento (GH), la hormona tiroidea y los glucocorticoides.

Factores hormonales

• La PTH favorece la activación de los osteoclastos y secundariamente la de los osteoblastos, aumentando el recambio óseo. No obstante, el equilibrio final es ligeramente negativo, por lo que el resultado global de la PTH sobre la masa ósea es perjudicial. Sin embargo, cuando la acción de la PTH es intermitente, el efecto es positivo. Se cree que los osteoclastos maduros no responden a la PTH directamente, sino a través de las señales que envían las células de estirpe osteoblástica, que poseen receptores para esta hormona. Hoy se sabe que los osteoclastos y preosteoclastos expresan receptores para la PTH, por lo que no puede excluirse la posibilidad de un efecto directo de esta hormona.
• El calcitriol ejerce también un efecto estimulador sobre la resorción ósea. Los osteoclastos no poseen receptores para el calcitriol (aunque sí sus precursores), por lo que sus efectos parecen estar mediados por células intermediarias, como los osteoblastos, que sí los poseen. Por otro lado, el calcitriol favorece la mineralización ósea al estimular la absorción intestinal de calcio y fósforo. También promueve la actividad y diferenciación de los osteoblastos, probablemente a través del sistema OPG/RANKL y además, inhibe la secreción de PTH. En cualquier caso, conviene recordar que el resultado final del calcitriol sobre la masa ósea es favorable. Finalmente, la calcitonina ejerce un efecto inhibidor directo sobre los osteoclastos, que poseen receptores para esta hormona, aunque se desconoce la trascendencia de su actuación, tanto en condiciones fisiológicas como patológicas.

Entre las hormonas inespecíficas hay que considerar a las hormonas sexuales (estrógenos y andrógenos) y a la GH, que ejercen un efecto anabólico sobre el tejido musculoesquelético. Las hormonas sexuales son imprescindibles para el normal desarrollo del esqueleto. Se piensa que los estrógenos desempeñan un papel esencial durante la fase de crecimiento, no sólo en las mujeres, sino también en los varones. En los individuos adultos los esteroides sexuales siguen ejerciendo una influencia anabólica sobre el esqueleto, al actuar favoreciendo la formación y, sobre todo, inhibiendo la resorción ósea. Buena prueba de ello es la pérdida de masa ósea que se produce tras el cese de la actividad ovárica en las mujeres postmenopáusicas, o tras el bloqueo de la producción de andrógenos en los varones. La ausencia de estrógenos da lugar a un aumento de los osteoclastos –y secundariamente de los osteoblastos– con un incremento del recambio óseo. Se discute la mayor o menor trascendencia de su actuación directa –a través de los receptores de las células óseas para los estrógenos– y de la indirecta, a través de algunos de los factores locales que comentaremos a continuación (IL-1, TNF-a, IL-6, prostaglandinas –PGs–, RANKL/OPG). Se han descrito dos tipos de receptores de los estrógenos, el receptor estrogénico alfa (ERa) y el beta (ERb); el primero se ha identificado tanto en células de estirpe osteoblástica como osteoclástica, mientras que el segundo sólo se ha descrito en osteoblastos. Es posible que en ambos tipos celulares, los estrógenos desarrollen efectos no genómicos. Por otra parte se ha sugerido que en el efecto protector de estas hormonas sobre el hueso intervenga un fenómeno de “disminución de la sensibilidad” del mismo a la PTH. El efecto negativo de los glucocorticoides sobre el esqueleto puede guardar también relación con la disminución de las hormonas sexuales y con la modulación de la síntesis y liberación de algunos factores locales. Por ejemplo, inhiben la síntesis de IGF-1 y la del receptor del IGF-2, e impiden la acción del factor transformante beta (TGF-b) con lo que se bloquea su acción estimuladora de los osteoblastos. También disminuyen la expresión del factor de transcripción Runx2/Cbfa1 que desempeña un papel esencial en la diferenciación y activación de los osteoblastos. Por último, recientemente se ha señalado que los glucocorticoides aumentan la expresión del ligando del receptor activador del factor nuclear k-B (RANKL) y disminuyen los niveles de osteoprotegerina (OPG), favoreciendo con ello la activación y diferenciación de los osteoclastos. Las hormonas tiroideas son necesarias para el reclutamiento, la maduración y la actividad de osteoblastos y osteoclastos. Actúan directamente sobre estas células óseas, modulan el proceso de remodelación e inducen cambios secundarios en las concentraciones de calcio, PTH y vitamina D. Sin embargo, el exceso de hormona tiroidea provoca un aumento del turnover óseo con predominio de la resorción.

Factores locales

La importancia de las influencias hormonales sobre el esqueleto es evidente. Pero el hecho de que en un momento dado sólo algunos puntos concretos del mismo estén siendo objeto de remodelación, indica que deben existir factores locales moduladores de este proceso. Algunos de estos factores reguladores locales o paracrinos han comenzado a conocerse en los últimos años, aunque su trascendencia real aún no está bien establecida (Mundy, 2003). Pueden encontrarse preformados en la matriz ósea, siendo liberados durante el proceso de resorción, o ser sintetizados de novo por los osteoblastos o por las células inmunes. Actúan atrayendo hacia el foco en que se inicia la remodelación a los precursores de los osteoclastos, induciendo su proliferación y diferenciación y estimulando su actuación. También actúan sobre los osteoblastos. Con frecuencia, los factores locales actúan sobre más de un aspecto, y el efecto puede ser incluso bifásico. A continuación se presenta, aun a riesgo de ser simplistas una relación de diversos factores que actúan en la remodelación ósea.

Factores estimulantes de la resorción ósea

• Prostaglandinas (PGE2).
• Leucotrienos.
• Interleuquinas (IL-1, IL-3, IL-6 ,IL-11, IL-17).
• Factores de necrosis tumoral (TNF-a, TNF-b).
• Factores estimulante de colonias:
• Granulocíticas-macrofágicas(GM-CSF).
• Macofagicas (M-CSF).
• Factor inhibidor de la leucemia (LIF).

Factores estimulantes de la formación ósea

• Interleuquina 4(IL-4).
• Factor transformante beta (TGF-b).
• Proteínas morfogenéticas del hueso (BMP).
• Factor de crecimiento fibroblástico (FGF).
• Factor de crecimiento derivado de plaquetas

Los factores locales son producidos por células óseas, células sanguíneas, monocitos y linfocitos y células de la médula ósea, incluidas las del estroma medular. La producción de estos factores puede verse regulada por hormonas sistémicas. El caso de mayor interés es el de la relación de los estrógenos con la IL-1, IL-6, y el TNF-a, a los que inhibe, y el TGF-b, al que estimula. Además, en la regulación de su síntesis intervienen elementos de la matriz ósea liberados durante la resorción, como fragmentos del colágeno.

Fuentes

• http://ocw.unican.es/ciencias-de-la-salud/biogerontologia/materiales-de-clase-1/capitulo-13.-envejecimiento-musculo-esqueletico/13.2-remodelacion-osea/skinless_view
• IMBERY TA, EDWARDS PA. Necrotizing sialometaplasia: literature review and case reports. TA Imbery. PA Edwards. J Am Dent Assoc 1996.