Síndrome de QT corto
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El síndrome de QT corto es una canalopatía hereditaria caracterizada por una acelerada repolarización, que se manifiesta como un intervalo QT acortado en el ECG, y que se ha asociado con episodios de muerte súbita en personas sin cardiopatía estructural.
Sin embargo, la definición de intervalo QT corto es ampliamente variable dependiendo de la guía utilizada. El objetivo de este estudio consistió en determinar la prevalencia y significado a medio plazo de un intervalo QT corto en una población sana joven, incluyendo atletas.
Manifestaciones clínicas
La enfermedad parece ser altamente letal en todos los grupos de edad, incluidos los niños en sus primeros meses de vida, y la probabilidad de un primer paro cardiaco a la edad de 40 años es > 40% .
Un tercio de los casos presentaron muerte súbita cardiaca como su primera manifestación clínica, y el 80% de los sujetos tenían antecedentes personales o familiares de SCD.
La clínica es muy variable, desde pacientes que están asintomáticos y que se diagnostican por la historia familiar, hasta los pacientes que presentan palpitaciones, FA paroxística o permanente, síncope, arritmias ventriculares y muerte súbita. Sin embargo, el síncope es menos frecuente que en otros síndromes arritmogénicos.
El inicio de los síntomas es muy variable, y se ha descrito que el ejercicio, el reposo y el estrés desencadenan el episodio arrítmico, lo que sugiere que el disparador del episodio arrítmico puede estar determinado por el tipo de mutación.
La MSC también se ha descrito en el primer año de vida, por lo que el SQTC podría ser la causa de algunos casos de MSC en el lactante. Interesante, en la historia familiar se constata un porcentaje elevado de una historia familiar de MSC y/o FA.
Diagnóstico
El diagnóstico es relativamente sencillo y puede hacerse sólo con el electrocardiograma y la historia clínica del paciente. Sin embargo, es posible que en un examen rutinario del ECG no se observa ninguna anomalía y que ésta puede observarse en un estudio posterior o en un estudio de Holter. Se debe sospechar un SQTC en individuos jóvenes con un intervalo QT corto en ECG de 12 derivaciones con síntomas arrítmicos, síncope inexplicado o FA a una edad temprana, VF resucitado y una fuerte historia familiar de eventos arrítmicos incluyendo SCD.
El intervalo QT debe medirse preferiblemente cuando la frecuencia cardíaca es < 80 bpm, porque todas las fórmulas QTc sobrecorrectarán los intervalos QTc verdaderos a frecuencias cardíacas más altas, lo que conducirá a un diagnóstico falso negativo.
La realización de un Holter de 24-48 horas y un estudio electrofisiológico que permita conocer el valor del periodo refractario ventricular y evaluar la inducibilidad de FV y/o de la FA ayudan a confirmar el diagnóstico. Sin embargo, la presencia de un intervalo QT corto en ausencia de síntomas o historia familiar no puede considerarse un SQTC.
Bases genéticas del SQTC
El SQTC es una enfermedad genética heterogénea, con un patrón de herencia autosómica dominante, pero sólo un 20% de los pacientes genotipados conocemos el gen responsable. Por tanto, el valor de las pruebas genéticas es limitado y no tiene implicaciones pronósticas, siendo necesarios nuevos estudios para identificar nuevos genes y establecer una correlación genotipo-fenotipo en el SQTC.
Hasta la fecha, mutaciones en 6 genes que codifican los canales de K+ y Ca2+ se han relacionado con el SQTC. El síndrome se asocia con mutaciones de ganancia de función en genes que codifican los canales de K+ (KCNH2, KCNQ1 y KCNJ2) y de pérdida de función en los genes (CACNA1C, CACNB2B y CACNA2D1) que codifican diferentes subunidades del canal tipo L de Ca2+.
Una reducción de las corrientes repolarizantes y/o un aumento de las corrientes repolarizantes favorecen la rápida repolarización, un acortamiento del APD auricular y ventricular (intervalo QT) y la dispersión transmural de la repolarización, factores que representan un sustrato ideal para el desarrollo de mecanismos reentrantes, que en las aurículas pueden conducir a la FA y en los ventrículos a la TV/FV.
Los estudios electrofisiológicos invasivos revelaron que los periodos refractarios auricculares (PREA) son extremadamente cortos en SQTC (120-180 ms) y la vulnerabilidad auricular también se incrementa, siendo frecuente la inducción de FA tras estimulación auricular programada. Utilizando un modelo experimental de SQTC1 que cursa con una ganancia de función de la IKs, demostraron el desarrollo de una dispersión prominente de repolarización y refractariedad entre la cresta terminal y el músculo pectinato en la aurícula derecha.
Un solo extrasístole introducido durante la ventana vulnerable inducía fácilmente FA. El sustrato reentrante era generado por el acortamiento del PREA y amplificado por la dispersión espacial de la repolarización dentro de las aurículas. La quinidina, pero no la lidocaína, prevenía la FA en este contexto.
Una mutación con cambio de sentido (V141M) en KCNQ1 se identificó en un neonato que presentaba bradicardia in útero y intervalos QT cortos posparto y FA. El modelado por ordenador demostró que la mutación reducía la duración potencial de acción de los miocitos ventriculares humanos y abolía la actividad del marcapasos del nódulo sinoauricular.
Las mutaciones en los canales de K+ conducen a un aumento de la corriente de salida durante la fase de meseta de la PA lo que acelera la repolarización ventricular y acorta el intervalo QT . La mutación con ganancia de función KCNH2 N588K localizada en la región de bucle S5-P en la boca externa del canal producía a una pérdida de rectificación de la IKs en el rango fisiológico de voltajes de la meseta del PA y desplazaba la curva de inactivación en +90 mV, lo que se traducía en un marcado aumento de la IKs durante la fase de meseta del PA y un marcado acortamiento de la duración del PA y del intervalo QT.
Curiosamente, esta mutación reducía la afinidad de los bloqueadores IKs, lo que tiene implicación directa en el tratamiento de SQT1. La mutación KCNQ1 V307L causa un desplazamiento de -20 mV en la dependencia del voltaje de la activación de IKs y acelera la cinética de activación dando como resultado una ganancia de función.
Curiosamente, esta mutación también se ha descrito en un paciente con FA. Otra mutación con ganancia de función (D172N) en el gen KCNJ2 que codifica el canal Kir2.1 que presenta rectificadora interna Kir2.1 aumenta la IK1 a potenciales entre -75 y -45 mV y la corriente de pico se desplaza desde -75 mV hasta - 65 mV. Como resultado, la repolarización ventricular se acelera marcadamente y el APD se acorta.
Una reducción de las corrientes despolarizantes también puede acortar el intervalo QT. Las mutaciones de pérdida de función en el gen CACNA2D1 (Ser755Thr), que codifica para la subunidad auxiliar de Cavα2δ-1 implicada en el tráfico directo, el turnover de la membrana y la modulación de las propiedades biofísicas de la subunidad a1 se ha descrito en pacientes con SQT6 y conduce a una disminución de la corriente de calcio. Las mutaciones en CACNB2B (S481L) y CACNA1C (A39V y G490R) también causan una pérdida importante de función en la actividad del canal de calcio.
Tratamiento
La estrategia óptima para la prevención primaria de la parada cardiaca en pacientes con SQTC es incierta. No disponemos de datos clínicos para cuantificar el riesgo de eventos arrítmicos durante la actividad física competitiva en pacientes SQTC.
En la actualidad, no existe una terapia farmacológica para prevenir las arritmias potencialmente mortales, y como la tasa de recidivas de parada cardiaca se ha estimado en un 10% al año, se recomienda implantar un DAI en pacientes con diagnóstico de SQTS que (a) sean supervivientes de un paro cardiaco abortado, y/o (b) presentan TV sostenidas espontáneas, con o sin síncope.
La decisión de implantar un DAI debe basarse en criterios clínicos (intervalo corto de QT en el ECG unido a síntomas arrítmicos y antecedentes familiares de MSC) más que en criterios genéticos o electrofisiológicos hasta que no dispongamos de más directrices para la estratificación del riesgo. El principal problema es que las ondas T altas y picudas que siguen de cerca a la onda R pueden interpretarse a veces como un intervalo R-R corto, provocando un choque inapropiado del DAI.
La terapia farmacológica puede ser útil como complemento del DAI o puede utilizarse para la prevención primaria cuando el paciente rechaza un DAI o en niños pequeños en los que la implantación de un DAI puede ser problemática. Algunos pacientes responden al tratamiento con quinidina (o hidroxiquinidina) que inhibe el Ito, normaliza el intervalo QT y disminuye la amplitud de la onda T del ECG. Datos preliminares sugieren un beneficio de la disopiramida en pacientes con SQTC1, consistente con los datos experimentales en canales KCNH2 N588K. Sin embargo, flecainida, ibutilida y sotalol no modifican el intervalo QT.
La flecainida prolonga el período refractario, pero no la inducción de VF en la estimulación programada. La mayoría de los fármacos que prolongan el QT tienen la mayor afinidad con el estado inactivado de la IKs, pero las mutaciones en KCNH2 responsables de SQTC1 alteran la inactivación de IKs, lo que explica la resistencia relativa a estos fármacos.
La quinidina tiene una afinidad similar con los estados abierto e inactivado de la IKs y en pequeñas cohortes de pacientes puede prolongar el intervalo QTc y reducir los eventos arrítmicos. Los pacientes con quinidina deben ser cuidadosamente monitorizados para evitar una prolongación del intervalo QT y posibles eventos pro-arrítmicos.
La quinidina o el sotalol pueden considerarse en pacientes con diagnóstico de SQTC que califiquen para un DAI pero que presenten una contraindicación para su implantación o cuando el paciente lo rechaza . Igualmente, quinidina o sotalol pueden utilizarse en pacientes asintomáticos con diagnóstico de SQTC y antecedentes familiares de MSC.
La FA es un problema clínico común en pacientes con SQTC. La propafenona ha demostrado ser eficaz en la prevención de paroxismos frecuentes de FA sin reaparición de arritmia durante más de dos años sin ningún efecto sobre el intervalo QT.
La implantación de un DAI debe ser considerada caso a caso en pacientes con SQTC con una fuerte historia familiar de MSC y evidencia de QTc abreviado en al menos algunos de los pacientes, pero no hay suficientes datos para hacer recomendaciones generalizadas.
