Zalcitabina
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La zalcitabina es un análogo sintético del nucleósido natural 2'-desoxicitidina en el que el grupo 3'-hidroxilo ha sido sustituido por hidrógeno. Actúa, al igual que el resto de los inhibidores análogos de los nucleósidos, como un finalizador de la cadena proviral y un inhibidor competitivo de la transcriptasa inversa. Requiere la activación intracelular a la forma trifosfatada (ddCTP).
En cultivos celulares, la zalcitabina ha demostrado actuar sinérgicamente con diversos agentes anti-VIH, en particular con la zidovudina y el interferón alta, en su capacidad inhibitoria de la replicación del VIH.
Se presenta como comprimidos recubiertos para administración oral que contienen 0,750 mg de zalcitabina.
'Hivid' está indicado, como monoterapia, en pacientes adultos con infección VIH avanzada, que siendo tratados con AZT presenten toxicidad grave (intolerancia a AZT) o progresión de la enfermedad (fracaso con AZT). La intolerancia relacionada con zidovudina se define:
- hematológicamente, como una disminución del nivel de hemoglobina a 2 g/100 ml o una concentración de hemoglobina total inferior a 8,5 g/100 ml, o bien como una disminución de [[neutrófilos a 200 células/mm3 o una concentración total inferior a 750 células/mm3.
- Clínicamente, por un deterioro del tejido muscular, reflejado por una elevación de las enzimas musculares que disminuyen después de cesar el tratamiento con zidovudina, o bien por síntomas gastrointestinales o por cualquier otro síntoma conocido, claramente relacionado con zidovudina.
Su dosis recomendada es de 0,750 mg cada 8 horas (2,25 mg/día) para pacientes adultos. La dosis para niños es de 0,03 mg/kg./día en tres dosis. La eficacia es inferior si la dosis se toma de una sola vez. Por falta de experiencia no es posible recomendar ajustes de dosis específicos en pacientes con trastornos de la función renal o hepática. En casos de filtración glomecular entre 10-40 se puede recomendar dosis de 0,750 mg cada 12 horas; con FG menor de 10, dosis de 0,750 mg al día.
Sumario
Mecanismo de acción
La zalcitabina inhibe la transcriptasa inversa del VIH. Al igual que la zidovudina y la didanosina (ddI), zalcitabina debe ser fosforilada para activarse. A diferencia de los otros fármacos, la zalcitabina se transporta de forma activa dentro de la célula (AZT y ddI entran a través de difusión pasiva). Además, zalcitabina se fosforila más fácilmente. Una vez activada, la zalcitabina compite con el sustrato natural de ADN dirigido por la ARN polimeriaza (transcriptasa inversa). Esto termina la síntesis de la cadena. Aunque zalcitabina está indicada sólo para la infección por el VIH, que, al igual que otros antirretrovirales, demuestra cierta actividad contra el virus de la hepatitis B.
Farmacocinética
La zalcitabina se administra por vía oral. Se absorbe bien en el tracto GI, pero existe una considerable variación individual. En los adultos con infecciones por el VIH, alcanza concentraciones plasmáticas máximas 0,5-2 horas después de la administración oral. La zalcitabina es estable en el plasma y es resistente a metabolismo de primer paso en el hígado. Su biodisponibilidad media es de 70-88%. Cuando se administra con alimentos, las concentraciones plasmáticas máximas son aproximadamente 40% más bajas y no se alcanzan hasta 1,6 horas después de la dosis oral. En el líquido cefalorraquídeo, las concentraciones son 9-37% de de la concentración plasmática existente. La semi-vida plasmática en adultos infectados por el VIH es 1,2 a 2 horas. Cerca del 60-70% de una dosis oral o el 75% de la dosis IV se elimina en la orina dentro de las 24 horas. Menos de 10% de una dosis oral aparece en las heces En los pacientes con insuficiencia renal, las concentraciones plasmáticas pueden incrementarse y la eliminación se prolonga. La semi-vida de eliminación puede llegar a ser de hasta 8,5 horas en estos pacientes.
Contraindicaciones y Precauciones
La zalcitabina está contraindicada en pacientes con neuropatía periférica moderada a severa y debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar este tipo de neuropatía, incluyendo pacientes con recuentos bajos de CD4 (por ejemplo, recuentos de CD4 < 50 células/mm3), diabetes mellitus, lpérdida de peso y/o pacientes que reciban zalcitabina concomitantemente con otros agentes que tienen un potencial para causar neuropatía periférica. Se recomienda monitorizar cuidadosamente a estos pacientes. Si un paciente desarrolla neuropatía mientras recibe zalcitabina, el fármaco debe ser retirado
La zalcitabina se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis o elevación de la amilasa sérica, en pacientes con hipertrigliceridemia, en pacientes con antecedentes de alcoholismo, o en pacientes que reciben nutrición parenteral. Debido a que la zalcitabina es potencialmente hepatotóxica, que debe ser usado con precaución en pacientes con historial de enfermedad hepática o antecedentes de abuso de alcohol. Se han descrito acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, con el uso de análogos de nucleósidos antirretrovirales solos o en combinación, incluyendo la zalcitabina. La mayoría de estos casos han sido en mujeres. Se deben tomar precauciones cuando se administre zalcitabina a cualquier paciente, particularmente aquellos con factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática. Además, se han notificado casos raros de insuficiencia hepática posiblemente relacionada con una hepatitis B subyacente en pacientes tratados con zalcitabina. El tratamiento con zalcitabina debe suspenderse en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad, que puede incluir esteatosis, aún en la ausencia de enzimas hepáticas elevadas. Se recomienda la interrupción del fármaco si las pruebas de función hepática superan > 5 veces el límite superior de la normalidad. Debido zalcitabina se elimina por vía renal, se deben utilizar dosis más bajas en pacientes con insuficiencia renal. La zalcitabina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo, aunque, se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH que reciben terapia de combinación deben continuar con su régimen. No hay datos suficientes para apoyar o refutar el riesgo teratogénico de los fármacos antirretrovirales cuando se administran en las primeras 10 a 12 semanas de gestación. Si la mujer decide interrumpir el tratamiento, todos los medicamentos deben ser detenidos y reintroducidos al mismo tiempo para evitar el desarrollo de resistencia. Para las mujeres que no reciben la terapia antirretroviral en el momento de la detección del embarazo, la conveniencia de la terapia antirretroviral debe basarse en los mismos criterios que los utilizados para las personas no embarazadas. Las mujeres que están en el primer trimestre del embarazo pueden considerar retrasar el inicio del tratamiento hasta después de 10-12 semanas de gestación. El régimen de quimioprofilaxis con zidovudina se debe recomendar a todas las mujeres embarazadas infectadas por el VIH para reducir el riesgo de transmisión perinatal. Para las mujeres infectadas por el VIH que reciben terapia antirretroviral en las que el embarazo se reconoce después del primer trimestre, se debe continuar la terapia antirretroviral. En cualquier mujer embarazada infectada con el VIH, si el tratamiento antirretroviral actual no contiene zidovudina, se recomienda la adición de zidovudina o sustitución de zidovudina por otro NRTI después de 14 semanas de gestación. Los inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa inducen una disfunción mitocondrial. Se ha sugerido una asociación de la disfunción mitocondrial en bebés expuestos en el útero a antirretrovirales ha sugerido, pero no se ha establecido con certeza. El desarrollo de la enfermedad mitocondrial grave o mortale en estos lactantes parece ser extremadamente rara, y son limitados loa datos sobre toxicidades potenciales en los bebés cuyas madres han recibido terapia antirretroviral combinada. Se recomienda un control más intensivo de los parámetros hematológicos y electrolitos durante las primeras semanas de vida en estos niños. Las madres infectadas por el VIH deben recibir instrucciones de no amamantar, incluso si están recibiendo zalcitabina. Aunque la seguridad y eficacia no se han determinado completamente para su uso en niños menores de 14 años, los datos preliminares indican que la zalcitabina es bien tolerado en los niños de 6 meses a 13 años de edad. La seguridad y eficacia no han sido establecidas en los recién nacidos. Al igual que con todos los otros agentes antirretrovirales, se puede desarrollar resistencia a los antimicrobianos cuando zalcitabina se utiliza ya sea sola o en combinación con otros agentes. No se recomienda la monoterapia con zalcitabina. La resistencia cruzada entre los inhibidores de la transcriptasa inversa e los inhibidores de la proteasa es poco probable debido a que están involucrados diferentes objetivos enzimáticos.
Interacciones
Los amino glucósidos parenterales, la anfotericina B, y el foscarnet pueden aumentar la toxicidad de zalcitabina mediante la reducción de su aclaramiento renal. Debido a la monoterapia con zalcitabina se ha demostrado que ser inferior a la zidovudina, zalcitabina se debe utilizar en combinación con zidovudina.
Reacciones Adversas
La neuropatía periférica es la toxicidad más frecuente y limitante de la dosis que se produce durante los tratamientps con zalcitabina. La incidencia de este tipo de neuropatía periférica ha sido hasta del 50%, si bien las nuevas estrategias de dosificación alterna de zalcitabina con zidovudina cada mes permiten reducir la tasa de incidencia al 14 a 21%. Los síntomas comienzan como un hormigueo o ardor en las manos o en los pies y, si el medicamento no se interrumpe, progresan a dolores y síntomas continuos. Los síntomas se pueden resolver si zalcitabina se interrumpe. Se ha producido en un número significativo de pacientes tratados con zalcitabina ulceración oral y esofágica. Estas reacciones parecen ser diferentes de la irritación local que tiene lugar con la zidovudina si las cápsulas no se tragan con suficiente líquido. Se han reportado miocardiopatías durante los tratamientoa con inhibidores de la transcriptasa inversa. Debido a que la sustitución de una agente por otro no puede aliviar el problema, se deben controlar los pacientes para prevenir empeoramiento del gasto cardíaco durante la terapia con zalcitabina, especialmente si tienen un historial de esta reacción adversa. La hepatotoxicidad, que se manifiesta través de una elevación de las enzimas hepática, se ha producido en el 10% de los pacientes que recibieron zalcitabina. Se han reportado casos raros de fallo hepático y muerte posiblemente relacionados con una hepatitis B subyacente. También se han reportado acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, con el uso de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, incluyendo la zalcitabina. Si un paciente desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad mientras recibe zalcitabina, el fármaco debe ser descontinuado. Se han producido diversas reacciones musculoesqueléticos durante el tratamiento con zalcitabina incluyendo artralgia, mialgia y la miositis. Se han presentado erupciones cutáneas (incluyendo erupción maculopapular, foliculitis, y eritema) y prurito han sido en más o menos el 8% de los pacientes tratados con zalcitabina. Además, ha habido otros informes de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilactoides o urticaria. Se ha producido pancreatitis durante la terapia con zalcitabina, si bien la incidencia es menor que con didanosina (ddI), Aunque la depresión de la médula ósea con zalcitabina es mucho menos grave que con zidovudina, se han reportado leucopenia, neutropenia, y/o anemia en 3-12% de los pacientes. Debido a zalcitabina y zidovudina son utilizadas en combinación, se puede producir una toxicidad aditiva. La zalcitabina se ha asociado con clastogenesis en estudios con animales. Sin embargo la zalcitabina no mostró evidencia de mutogenesis en pruebas de Ames y otros ensayos Los linfomas pueden ser una consecuencia de la infección por VIH, probablemente por la inmunosupresión prolongada. Sin embargo, una asociación entre la aparición de linfoma y la terapia anti-retroviral no puede ser excluida
Otros efectos indeseables
- Gastrointestinales: Úlceras orales (7,8%), náuseas, disfagia, anorexia, diarrea, dolor abdominal, vómitos.
- Cutáneos: Exantemas, prurito, sudoración.
- Nerviosos: Cefalea, vértigo.
- Mialgias, artralgias, adelgazamiento, fatiga, fiebre, rigidez, dolor torácico, faringitis.
- Neutropenia (10 %), anemia, trombocitopenia, eosinofilia, hiperglucemia.
Interacciones
- En la medida de lo posible debe evitarse su uso con medicamentos que puedan provocar neuropatía periférica: cisplatino, cloranfenicol, dapsona, disulfiran, etionamida, fenitoína, hidralacina, isoniacida, metronidazol, nitrofurantoína, oro, ribavirina, vincristina.
- No se recomienda su administración concomitante con didanosina (ddI).
- Anfotericina, foscarnet y aminoglucósidos pueden alterar el aclaramiento renal de la zalcitabina potenciando sus efectos tóxicos.
- Debe interrumpirse la administración de zalcitabina si es necesario el tratamiento con otro fármaco causante de pancreatitis (por ejemplo, pentamidina intravenosa).
Resistencia
- La resistencia a la ddC parece que se desarrolla más lenta que la observada en tratamientos con AZT o ddI.
- La resistencia se debe a la aparición de mutaciones en los codones 65, 69, 74 y 184 de la región del gen pol del VIH-1 que codifica la transcriptasa inversa; salvo la mutación del cordón 69 el resto puede producir resistencia cruzada con ddI y 3TC.
Fuente
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