El riñón en la anemia de células falciformes

El riñón en la anemia de células falciformes

El riñón en la anemia de células falciformes. La anemia de células falciformes, también llamada drepanocitosis o sicklemia, es una enfermedad de la cadena de la hemoglobina, donde existe una mutación genética en el brazo corto del cromosoma 1.

Características

Esta hemoglobina anormal, se caracteriza por la sustitución del ácido glutámico por el aminoácido valina en la posición 6 de la cadena beta. La presencia de Hb S, bajo ciertas condiciones fisiológicas de la médula renal, como la disminución de la tensión de oxígeno, el aumento de la concentración de iones hidrógeno y la osmolalidad aumentada, crean el terreno propicio que da lugar a las modificaciones de la forma de los hematíes y al aumento de la viscosidad sanguínea que favorecen la lesión.

Los pacientes con anemia falciforme, tanto en su forma homocigótica (SS) como heterocigótica (AS) pueden sufrir lesiones renales, responsables de trastornos funcionales, que en los casos homocigóticos tienen riesgo de evolucionar hacia la insuficiencia renal irreversible.

La Hb S se identifica fácilmente por electroforesis, también puede diagnosticarse antes del nacimiento utilizando el ADN de los amniocitos o de las vellosidades placentarias con técnicas que identifican la sustitución del nucleótido â6 específico.

Signos clínicos de afectación renal en pacientes con anemia de células falciformes:

• Hematuria.
• Necrosis papilar.
• Anormalidades glomerulares.
• Anormalidades de la función de la nefrona distal.
• Hiperuricemia.
• Insuficiencia renal progresiva.

Fisiopatología

La nefropatía en la anemia de células falciformes engloba un amplio espectro de anormalidades renales.

La fisiopatología de dicha nefropatía puede ser predecida por el conocimiento de los mecanismos de polimerización de la hemoglobina S y la consiguiente alteración de la morfología del hematíe. El riñón es especialmente sensible a la vasooclusión inducida por la hipoxia, que puede resultar de la forma de los glóbulos rojos y/o de la adhesión de los hematíes a la célula endotelial. La médula renal está compuesta de los túbulos renales y los vasos sanguíneos medulares, los cuales están colectivamente referidos como el sistema de la vasa recta. En los riñones, la circulación arterial es terminal, además, la médula renal es menos vascularizada, por lo que circula solamente el 7 % del flujo sanguíneo renal y, por tanto, susceptible a la isquemia.

Por otra parte, el medio hipertónico, la acidosis y la hipoxia de esta zona, son condiciones particulares que favorecen la polimerización de la hemoglobina S y los cambios en la forma del hematíe, estos eventos producen vasooclusión dentro de la vasa recta, estando los vasos sanguíneos medulares muy dilatados y aparecen con un final ciego. Estos cambios son más marcados en los pacientes homocigóticos, pero también pueden ocurrir en los heterocigóticos.

Manifestaciones Clínicas

Hematuria. La hematuria es una de las anormalidades renales más común en esta hemoglobinopatía; ocurre no solo en los pacientes con anemia falciforme (homocigotos SS), sino también en individuos portadores del rasgo falciforme (heterocigotos AS). El sangramiento comienza en el riñón izquierdo en el 80 % de los casos, y es bilateral en una pequeña minoría. El mecanismo de las hematurias de los pacientes portadores de la hemoglobina S es variable. En algunos casos, la hematuria es causada por necrosis papilar, una condición que puede ser diagnosticada radiológicamente. Otra causa de hematuria en estos pacientes es el carcinoma de la médula renal, que es raro y muy agresivo. Se han descrito casos de pacientes portadores de hemoglobina SS o SA en los que ha existido otra causa de hemorragia, como por ejemplo: neoplasia de la pelvis renal, tumor maligno primitivo del uréter, etc.

En la mayor parte de los casos, las hematurias macroscópicas en pacientes con anemia falciforme cesan de modo espontáneo o en un tiempo que oscila entre algunos días y 4 semanas, aunque en la mitad de los casos es posible una recidiva.

La única actitud terapéutica lógica ante la hematuria de un paciente con hemoglobina SS o AS es expectante, con un manejo conservador: reposo, mantener alto flujo urinario, alcalinización de la orina y cuando es necesario, transfusión sanguínea. La vasopresina, el ácido epsilón aminocaproico y agentes antifibrinolíticos pueden ser usados en sucesos variables. Sin embargo, deben usarse con precaución, ya que estos predisponen a la formación de coágulo y a la obstrucción del sistema urinario. En casos de hematuria prolongada, la nefrectomía unilateral pudiera ser realizada.

Necrosis papilar. La necrosis papilar está asociada tanto a los pacientes homocigóticos (SS) como a los heterocigóticos (AS). La tendencia de estos individuos para desarrollar necrosis papilar se piensa que puede estar relacionada con la obstrucción de la microvasculatura en la vasa recta con la resultante isquemia medular e infarto.

La necrosis papilar está típicamente asociada con la hematuria. La amputación de la papila renal puede producir obstrucción al flujo urinario y falla renal.

Anormalidades glomerulares

Alteraciones en la estructura y función glomerular se encuentran en el riñón en el curso de la anemia falciforme, determinando en algunos pacientes manifestaciones tempranas de nefropatía. Mientras que la patogénesis exacta de estas anormalidades glomerulares aún permanece sin ser definida, existen un número de factores causales potenciales. Estos incluyen:

• Fagocitosis mesangial del hematíe falciforme.
• Glomerulonefritis por inmunocomplejos debido a liberación de autoantígenos desde los túbulos isquémicos, al nivel del borde en cepillo de las células de túbulo contorneado proximal
• Daño glomerular causado por hiperfiltración.
• Hipertrofia glomerular.

La manifestación clínica más común de daño glomerular en pacientes con anemia falciforme es la proteinuria, que a menudo progresa y puede aparecer un síndrome nefrótico típico, y eventualmente una enfermedad renal terminal. Las lesiones histológicas comprobadas en el curso de los síndromes nefróticos en los pacientes afectos de esta hemoglobinopatía son variables y comprenden desde lesiones glomerulares mínimas hasta glomerulopatías membrano proliferativas.

Además, existen lesiones tubulointersticiales y vasculares en el contexto de esta enfermedad.

La supervivencia en la adultez en pacientes con anemia de células falciformes está marcada por una incrementada incidencia de disfunción multiorgánica. La insuficiencia renal ocurre entre 4 y 18 % de los pacientes, dependiendo en parte del genotipo. Los pacientes con hemoglobina SS desarrollan falla renal en edad más joven que los pacientes con hemoglobina AS.

Otras manifestaciones como hipertensión, proteinuria, anemia severa progresiva y hematuria predicen la falla renal en pacientes SS. Además, una azotemia significativa comienza a aparecer y rápidamente progresa a la insuficiencia renal crónica terminal (IRCT), la supervivencia después de la IRCT es de aproximadamente 4 años.

Anormalidades de la función de la nefrona distal Hipostenuria. Los pacientes homocigóticos, afectos de anemia de células falciformes, adquieren precozmente un defecto en la concentración de la orina, que aparece en la infancia: la hipostenuria. En los pacientes portadores de hemoglobina AS el defecto de concentración comienza a manifestarse más tarde en la vida.

Lesiones renales

Estudio macroscópico

• Pequeños infartos superficiales en la cortical.
• Hemorragia en la submucosa piélica.
• Necrosis papilar.

Microscopia óptica Glomérulos:

• Dilatación y congestión de las asas capilares por los hematíes falciformes.
• Glomeruloesclerosis focal perihiliar.
• Proliferación mesangial.
• Depósitos férricos en el epitelio glomerular (hemosiderosis).
• Aspecto de nefropatía membranoproliferativa.

Túbulos e intersticio:

• Fibrosis intersticial.
• Necrosis papilar.

Vasos sanguíneos:

• Congestión de la vasa recta por los hematíes falciformes.

Inmunofluorescencia

• Depósitos granulares de IgG y de C3 en la membrana basal glomerular.
• Depósitos del antígeno epitelial tubular en la membrana basal de las células tubulares.

Microscopia electrónica

• Depósitos electrodensos en el mesangio, membrana basal glomerular y región subendotelial.
• Prolongación del citoplasma de las células mesangiales a lo largo de las paredes capilares.
• Interposición mesangial.

La transfusión de glóbulos rojos puede mejorar este defecto en pacientes homocigóticos por encima de los 15 años de edad. La anemia per se, no es la responsable de la hipostenuria, ya que pacientes con anemia de otras causas responden normalmente a la deprivación de agua. Este defecto en la concentración urinaria se ha notado que se desarrolla en el riñón normal trasplantado, ya que la habilidad para concentrar la orina normalmente depende de la integridad estructural del asa de Henle, en su curso a través del medio hipertónico de la médula renal. La hipostenuria en la anemia falciforme es debido a la pérdida de las neuronas yuxtamedulares, que son necesarias para la concentración urinaria máxima. Sin embargo, bajo condiciones de deprivación de agua y/o pérdida de volumen, aparece más rápida y severa contracción de volumen.

En individuos portadores de Hb AS, la severidad de la hipostenuria es variable y está determinada por el porcentaje de Hb S, que a su vez está relacionado con el genotipo de la -globulina.

Acidosis tubular renal (distal). En los pacientes con anemia falciforme se ha detectado una deficiencia en la acidificación urinaria, que normalmente en la neurona distal depende de:

• El mantenimiento de un alto gradiente de voltaje del túbulo hacia la luz. Este es un proceso energía dependiente, que está comprometido por la isquemia medular.
• La disminución en la excreción de ácidos titulables, amonio e ión hidrógeno han sido descrita en pacientes SS, pero la alteración primaria en el defecto de acidificación es una acidosis tubular distal incompleta.
• La incapacidad de los túbulos colectores para mantener un gradiente de ión hidrógeno.

La severidad de este defecto ha sido relacionada, en parte, con la severidad de la reducción de la capacidad de concentración. No hay acidosis sistémica, y el pH urinario puede descender por debajo de 5,5, por lo que ha sido denominada acidosis tubular distal incompleta. Los pacientes con anemia falciforme tienen defectos en la excreción de potasio, aunque la respuesta a la aldosterona es normal. La hipercaliemia comienza con la insuficiencia renal progresiva. Además, estos pacientes tienen riesgo de incrementar los niveles de potasio después de la administración de algunas drogas como: los inhibidores de la enzima convertasa (IECA), bbloqueadores y diuréticos ahorradores de potasio.

Función tubular proximal. Varias anormalidades en la función tubular proximal aparecen en los pacientes con Hb SS, pero no tienen significación patológica.

Estas incluyen incremento en la reabsorción de fosfatos y b2-microglobulina, y aumento en la secreción de ácido úrico y creatinina. Por esta razón, el aclaramiento de creatinina puede sobreestimar el rango de filtración glomerular en estos pacientes. Hiperuricemia. En estudios realizados en pacientes con anemia por hematíes falciformes se ha constatado hiperuricemia con hiperuricosuria, que se debe a la hiperproducción de ácido úrico secundario al recambio de hematíes, no ocasionando ataques de gota por la elevacióndel aclaramiento de ácido úrico al nivel renal.

Falla renal aguda. La falla renal aguda se ha descrito como una parte del síndrome de falla multiorgánica (SFMO) en pacientes con anemia falciforme. Este síndrome se manifiesta por una súbita y severa disfunción, de al menos, 2 sistemas de órganos mayores (por ejemplo: pulmón, hígado y riñón) en el contexto de un episodio agudo de dolor en los niños enfermos. La fisiopatología del SFMO no está clara, pero casi siempre es debida a la oclusión de la microvasculatura e isquemia hística, con la subsecuente disfunción del órgano. También se ha relacionado con rabdomiolisis no traumática, un fenómeno que ha sido descrito en pacientes con anemia falciforme sin SFMO.

Tratamiento

La afectación glomerular en pacientes con anemia falciforme frecuentemente evoluciona hacia la insuficiencia renal progresiva, con incremento de la proteinuria, empeoramiento de la anemia y aparición de hipertensión arterial. Mientras que hasta ahora no hay una terapia efectiva para la glomerulopatía en el curso de esta enfermedad, se ha demostrado que la cantidad de proteinuria cae por debajo del 60 % después de un breve curso de tratamiento con inhibidores de la enzima convertasa (IECA).

La administración de agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINES), produce significativa reducción del aclaramiento de creatinina, del nivel del filtrado glomerular y del flujo sanguíneo renal, pudiendo acelerar el tiempo de progresión a la IRCT, por lo que debiera evitarse su uso en pacientes con anemia falciforme y evidencia de nefropatía. Un tratamiento efectivo de la proteinuria, la hipertensión arterial, así como el control de la ingesta excesiva de proteínas, grasas y sal, y de la propia enfermedad de base, retarda la progresión hacia la IRCT.

El tratamiento con métodos dialíticos puede ser incluido, la hemodiálisis o la diálisis peritoneal, cuando el paciente desarrolla una IRCT, sin embargo, se atribuye la mala evolución a la alta frecuencia de complicaciones preexistentes, como disfunciones cardíacas y pulmonares. Además, muchos de estos pacientes dialítico-dependientes, empeoran la anemia severa, lo que está relacionado, en parte, con la aceleración de la destrucción del glóbulo rojo. Algunos de estos pacientes responden a altas dosis de eritropoyetina, y otros se mantienen dependiente de las transfusiones.

El trasplante renal (TR) en pacientes con anemia falciforme e IRCT se convierte en una alternativa válida diferente a la diálisis crónica. Muchos pacientes con nefropatía han tenido buena evolución después de un trasplante renal funcionante, disminuyendo la frecuencia de las crisis agudas vasooclusivas. No obstante, como complicación, pueden aparecer los episodios de dolor 3 meses después de la cirugía. Miner y colaboradores describen la aparición de la nefropatía en la anemia falciforme en el riñón trasplantado 3 y medio años después del injerto.

Prevención

La verdadera prevención de la nefropatía en la anemia de células falciformes, y la subsecuente IRCT, así como de todas las otras complicaciones de la enfermedad, dependen, sobre todo, del desarrollo de una rápida cura de estos trastornos genéticos. Hasta ahora la terapia génica es una esperanza, y actualmente, solo es capaz de curar la anemia falciforme, el trasplante de médula ósea de un donante normal, sin embargo, sus riesgos y complicaciones limitan su aplicación en estos enfermos.

Fuentes

• Tomo V Pediatria. Autores Cubanos.
• Catalogación. Editorial Ciencias Médicas Pediatría / Colectivo de autores; Eds científicos Ernesto

de la Torre Montejo y Eduardo José Pelayo González Posada. La Habana: Editorial Ciencias Médicas, 2009. 5 t. (2240 p.): il., tab.